阅读说明：本技术 一种高效合成多取代吡咯化合物的方法 (Method for efficiently synthesizing polysubstituted pyrrole compound ) 是由 徐引 刘槟 罗治斌 谢吉民 于 2020-05-15 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种高效合成多取代吡咯化合物的方法。主要解决现有多取代吡咯合成过程中反应条件苛刻,依赖昂贵的过渡金属催化剂等技术问题。本发明以简单易得的共轭炔烃为起始原料,以氯胺T为氮源及氧化剂,在碘单质为助氧化剂的条件下,一步构建高度官能化的吡咯化合物。该方法具有条件温和、原子经济性高等优势,有很好的理论价值及应用前景。本发明获得的目标产物还可进一步衍生化。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and particularly relates to a method for efficiently synthesizing a polysubstituted pyrrole compound. Mainly solves the technical problems that the reaction conditions are harsh, the expensive transition metal catalyst is relied on and the like in the existing multi-substituted pyrrole synthesis process. The invention uses simple and easily obtained conjugated alkyne as an initial raw material, uses chloramine T as a nitrogen source and an oxidant, and constructs a highly functionalized pyrrole compound in one step under the condition that an iodine simple substance is used as an auxiliary oxidant. The method has the advantages of mild conditions, high atom economy and the like, and has good theoretical value and application prospect. The target product obtained by the invention can be further derivatized.)

一种高效合成多取代吡咯化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成，具体涉及一种高效合成多取代吡咯化合物的方法。

背景技术

吡咯是一类重要的五元含氮杂环化合物，是天然产物的常见结构单元，是数量众多的天然产物中非常重要的一类化合物，含吡咯环的化合物表现出各种生理活性，在医药及材料科学方面有极其广泛的应用价值，常作为原料用于有机合成、医药、农药、香料、橡胶硫化促进剂、环氧树脂固化剂等方面。多取代吡咯及其衍生物是一类重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、日用化工、涂料、纺织、印染等诸多领域。研究表明，化学合成法得到的许多多取代吡咯及其衍生物常具有较好的生物和药物活性，而且在农药、医药、食品、日化、染料、高分子材料等领域有着广泛的应用。同时，多取代吡咯衍生物也是具有重要研究应用价值的卟啉类化合物的合成前体。多取代吡咯的合成方法很多，但大多依赖过渡金属的催化且反应条件苛刻。

目前文献中通过共轭炔烃环化合成多取代吡啶化合物的方法包括：

使用金络合物作为催化剂催化共轭炔烃与氨气环化制备多取代吡咯。(LavalloV.,Frey G.D.,Donnadieu B.,Soleilhavoup M.,Bertrand G.Angewandte Chemie,International Edition,2008,47(28),5224-5228.)

使用氯化铜作为催化剂催化共轭炔烃与胺类化合物环化制备多取代吡咯。(ZhengQ.,Hua R.Tetrahedron Letters,2010,51(34),4512-4514.)

通过上述例子可见，此类反应的发生多依赖金、铜等过渡金属催化剂的使用，在实际生产，特别是药物中间体合成过程中难免会造成重金属残留的问题。此外，文献方法制备的吡咯化合物其3,4位缺少进一步衍生化的官能团位点，而3,4位的卤化则需要进一步的反应来实现，反应步骤繁琐。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于回避过渡金属的使用，降低污染节约成本，同时以高效快捷的方法构建多取代吡咯化合物。一方面回避了过渡金属的使用，另一方面一步反应实现了高度官能化吡咯的合成，合成方法更加高效。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案具体如下：

一种高效合成多取代吡咯化合物的方法，步骤为：在卤代烷烃溶剂中，共轭炔烃与氯胺T及碘单质在氮气保护下进行加热反应，反应完全后，蒸出溶剂得粗产品，提纯，得到多取代吡咯化合物；反应式为：

其中，R为苯基，对乙基苯基，对甲氧基苯基，邻氯苯基，邻溴苯基，对氟苯基，或间氟苯基。

氯胺T的结构式为

所述卤代烷烃溶剂为二氯乙烷，三氯甲烷，或四氯化碳。

进一步地，所述卤代烷烃溶剂为1,2-二氯乙烷。

所述加热反应的温度为50-100度，时间为12-36小时。

进一步地，所述加热反应的温度60-80度，时间为20-30小时。

所述共轭炔烃，氯胺T及碘单质的摩尔比为1：2～4：3～5。

进一步地，所述共轭炔烃，氯胺T及碘单质的摩尔比为1：3：4。

其中，共轭炔烃由Glaser偶联反应一步制得。

本发明通过碘单质诱发氯胺T对炔烃的两次亲核进攻实现环化，同时在吡咯的3,4位引入碘原子，作为进一步衍生化的位点。该方法一步反应简单高效地实现了多取代吡咯的合成。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明回避了过渡金属的使用，降低成本的同时，反应过程不会造成重金属残留。

(2)通过串联反应一步合成了高度官能化的吡咯化合物，反应高效快捷。3、反应条件温和，操作简单，具有良好应用前景；故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。

具体实施方式

：

实施例1

3,4-二碘-2,5-二苯基-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2a)：

1,4-二苯基-1,3-丁二炔1a(0.1mmol)、碘单质(0.3mmol)、氯胺T(0.4mmol)三个原料的比例跟上述1:3:4对不上溶于1,2-二氯乙烷(1mL)中，形成反应体系。该体系在氮气下反应，70℃下搅拌24h后，TLC监测，反应完全后，蒸出溶剂，得粗产品，随后用柱层析方法提纯得目标产物(产率85％)。产物波谱分析：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.49–7.42(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.17–7.11(m,1H),7.12–7.05(m,1H),2.42(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝145.21,139.23,135.22,132.87,131.64,129.40,129.06,127.50,87.62,21.68.MS(ESI)m/z:(MH)+Calc.for:C₂₃H₁₈I₂NO₂S⁺,625.9,Found 626.1.

实施例2

3,4-二碘-2,5-二(4-乙基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2b)：

除用结构式1b所示的1,4-二(对乙基苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：75％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.44–7.22(m,8H),7.18–7.03(m,3H),2.77(q,J＝7.6Hz,4H),2.41(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝145.05,139.37,131.48,130.15,129.29,127.44,127.03,124.46,123.98,87.46,31.44,28.75,21.67,15.20.

实施例3

3,4-二碘-2,5-二(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2c)：

除用结构式1c所示的1,4-二(对甲氧基苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：55％。产物波谱分析：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.49–8.22(m,2H),8.07(ddd,J＝6.7,4.9,2.3Hz,4H),7.47–7.17(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,2H),7.03–6.94(m,2H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝2.0Hz,3H),2.47(d,J＝12.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝160.06,145.11,142.61,132.83,132.47,129.41,127.26,113.85,113.07,55.27,21.68.

实施例4

3,4-二碘-2,5-二(2-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2d)：

除用结构式1d所示的1,4-二(邻氯苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：81％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.49–7.41(m,4H),7.41–7.33(m,4H),7.31–7.23(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),2.42(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝145.58,136.21,135.25–134.66,133.93,133.70,132.07,130.81,129.39,128.22,126.19,86.56,21.73.

实施例5

3,4-二碘-2,5-二(2-溴苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2e)：

除用结构式1e所示的1,4-二(邻溴苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：52％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.65(dt,J＝8.0,3.8Hz,2H),7.58–7.40(m,2H),7.39–7.32(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),2.42(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝145.63,136.35,136.11,134.41,133.75,132.45,130.88,129.48,128.67,128.42,126.78,86.35,21.72.

实施例6

3,4-二碘-2,5-二(4-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2f)：

除用结构式1f所示的1,4-二(对氟苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：58％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.44–7.36(m,1H),7.36–7.30(m,3H),7.20–7.10(m,6H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝161.91,145.54,138.22,135.15,133.51,129.54,128.69,127.21,114.84,87.83,21.70.

实施例7

3,4-二碘-2,5-二(3-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2g)：

除用结构式1g所示的1,4-二(间氟苯基)-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：70％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.48–7.38(m,2H),7.26–7.14(m,6H),7.09(dd,J＝10.7,5.1Hz,3H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),2.43(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝163.14,129.57,129.17,127.37,118.74,118.52,116.06,87.90,21.68.

实施例8

3,4-二碘-2-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1氢-吡咯(2h)：

除用结构式1h所示的1-对甲氧基苯基-4苯基-1,3-丁二炔代替实施例1中结构式1a所示的1,4-二苯基-1,3-丁二炔外，其余操作步骤同实施例1，产率：60％。产物波谱分析：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.50–7.44(m,4H),7.41–7.31(m,2H),7.15(t,J＝5.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.02–6.95(m,2H),3.92(d,J＝2.9Hz,3H),2.42(s,3H).¹³C NMR(101MHz,¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝160.11,145.20,133.00,132.62,131.47,131.07,129.35,128.99,127.61,127.34,122.24,113.05,55.29,21.68.

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。