阅读说明：本技术 一种多取代二氢吡咯类化合物的制备方法 (Preparation method of polysubstituted pyrroline compound ) 是由 夏晓峰 王大伟 于 2020-06-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种多取代二氢吡咯类化合物的制备方法,属于精细化工技术领域。本发明方法以N-2-甲基烯丙基-N-3-芳基炔丙基对甲苯磺酰胺为原料,特定的三价铁盐为催化剂,叔丁基亚硝酸酯为氧化剂,聚甲基硅氧烷(PMHS)为氢源,在惰性气氛下进行反应；然后在I<Sub>2</Sub>/H<Sub>2</Sub>O<Sub>2</Sub>体系下进行反应,即可合成得到目标产物-多取代二氢吡咯类化合物。本发明方法具有催化剂廉价,反应条件温和等优点,具有良好的应用前景。(The invention discloses a preparation method of a polysubstituted pyrroline compound, belonging to the technical field of fine chemical engineering. The method takes N-2-methylallyl-N-3-arylpropargyl p-toluenesulfonamide as a raw material, a specific trivalent iron salt as a catalyst, tert-butyl nitrite as an oxidant and Polymethylsiloxane (PMHS) as a hydrogen source to react in an inert atmosphere; then in I 2 /H 2 O 2 Reacting under the system to synthesize the target product-polysubstituted pyrroline compound. The method has the advantages of low catalyst cost, mild reaction conditions and the like, and has good application prospect.)

一种多取代二氢吡咯类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种多取代二氢吡咯类化合物的制备方法，属于精细化工技术领域。

背景技术

二氢吡咯作为一类非常重要的五元含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和生物活性药物分子骨架中；另外含有吡咯环骨架的生物碱和蛋白质在动植物的生命活动(如：新陈代谢，能量保存和转换，信息传输和机体自身免疫等过程)中起到至关重要的作用。同时，吡咯化合物还广泛应用于医药、农药、材料、日化等研究领域，因此关于吡咯衍生物的合成越来越受到有机合成化学家的重视。

虽然文献中关于二氢吡咯衍生物的合成报道已经很多，但大多取代的二氢吡咯衍生物的合成仍需要在贵金属催化(如Rh、Ni、Ag等过渡金属催化剂)或高温反应条件下进行，这些因素大大限制了其在药物合成领域的广泛应用(Xueji Ma,Li Liu,Jiaying Wang,Xianglin Xi,Xuemei Xie,and Hangxiang Wang,J.Org.Chem.,2018,83,14518-14526；Tomoya Miura,Takamasa Tanaka,Kentaro Hiraga,Scott G.Stewart,and MasahiroMurakami,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,13652-13655；Paul A.Wender,Daniel Strand,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,7528-7529；M.Cynthia Martin,Dadasaheb V.Patil,andStefan France,J.Org.Chem.,2014,79,3030-3039)。因此，开发反应条件温和的廉价金属催化的、无酸碱参与的绿色合成新技术用来合成多取代的二氢吡咯衍生物显得尤其重要。目前有较少关于利用铁催化、无酸碱参与的二氢吡咯合成方法的报道。比如：2018年，国外的Rueping小组利用复杂的铁络合物实现了一种2-取代二氢吡咯衍生物的合成(Osama El-Sepelgy,Aleksandra Brzozowska,Jan Sklyaruk,Yoon Kyung Jang,Viktoriia Zubar,and Magnus Rueping,Org.Lett.,2018,20,696-699)。2019年，国外的Himo小组利用类似复杂铁络合物实现了一种2-芳基二氢吡咯化合物的合成(ArnarKarlP.J.Gustafson,Binh Khanh Mai,Viola Hobiger,Fahmi Himo,and Jan-E.Backvall,ACSCatal.,2019,9,1733-1737)。

由此可见，虽然多取代二氢吡咯衍生物的合成方法很多，但廉价金属铁催化的、无酸碱参与的合成方法报道的却很少，而且已有的方法大都需要复杂的铁催化剂。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色技术要求的多取代二氢吡咯衍生物合成方法非常重要。

发明内容

技术问题：避免使用贵金属和复合过渡金属络合物催化剂，避免高温反应体系，实现温和、绿色、高效、适用性高的制备得到多取代二氢吡咯类化合物。

技术方案：

为解决上述问题，本发明提供了一种制备多取代二氢吡咯类化合物的方法，所述多取代二氢吡咯类化合物的结构如式(II)所示，所述方法的合成路线为：

其中，R选自氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、羧酸甲酯；R’选自R⁴为叔丁基或者异戊基。

所述方法包括如下过程：

(1)将式(I)化合物，Fe(acac)₃，亚硝酸酯化合物和氢源加入到有机溶剂中，在30℃-60℃下进行反应；反应结束后，加水淬灭、萃取、浓缩除去有机溶剂，得到粗产品；

(2)将步骤(1)所得粗产品、碘单质和过氧化氢加入到溶液中，20-30℃下进行反应，反应完成后，得到式(II)所示的多取代二氢吡咯类化合物；

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中Fe(acac)₃相对式(I)化合物的添加量为10-20mol％。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中亚硝酸酯化合物与式(I)化合物的摩尔比为2：1。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中氢源选自聚甲基硅氧烷(PMHS)或PhSiH₃或(EtO)₃SiH；氢源与式(I)化合物的摩尔比为3：1。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中有机溶剂选自四氢呋喃和/或甲苯；优选四氢呋喃。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应是在惰性气氛下反应20-30h。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中碘单质相对式(I)化合物的添加量为10mol％。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中过氧化氢与式(I)化合物的摩尔比为2：1。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中溶剂为乙腈和水的混合体系；其中，乙腈和水的体积比为(5-10)：1。优选9：1。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的反应是在空气或者氧气环境反应2-3h。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)还包括：在反应结束后，利用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到目标产物。

在本发明的一种实施方式中，所述方法具体包括如下过程：

其中R选自氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、羧酸甲酯；R’选自R⁴为叔丁基或者异戊基。

以上一种多取代二氢吡咯类化合物制备方案如下：

(1)以式(I)所示的N-2-甲基烯丙基-N-3-芳基炔丙基对甲苯磺酰胺(ethyl4-methyl-N-(2-methylallyl)-N-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)benzenesulfonamide)为反应原料，铁盐为催化剂，叔丁基亚硝酸酯为氧化剂，聚甲基硅氧烷(PMHS)为氢源，四氢呋喃为反应溶剂，一定温度下惰性气氛反应24小时，反应结束后加水淬灭，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压浓缩除去溶剂，得到粗产品；

(2)接着将粗产品溶于乙腈水溶液中，加入催化量的碘单质，双氧水作为氧化剂，室温反应2小时；反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物。

有益效果：

本发明合成方法只需廉价的Fe(acac)₃作催化剂，无需酸碱参与；同时反应条件更温和，只需在较低温度下反应，即可有效得到目标产物多取代二氢吡咯类化合物，产率可达51％。

附图说明

图1为实施例1所得多取代二氢吡咯化合物的核磁氢谱图；

图2为实施例1所得多取代二氢吡咯化合物的核磁碳谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

R为氢的1-对甲苯磺酰基-3-苯甲酰基-4,4-二甲基-二氢吡咯的制备方法：

(1)在10mL干燥的反应管中，在氮气气氛下依次加入原料N-2-甲基烯丙基-N-3-苯基炔丙基对甲苯磺酰胺(0.170g，0.5mmol)、Fe(acac)₃(0.1mmol)、叔丁基亚硝酸酯(0.103g，1mmol)，聚甲基硅氧烷(0.333g,1.5mmol)10mL四氢呋喃，混合体系在60℃反应24小时。TLC检测，原料消失，反应结束，加水淬灭。乙酸乙酯萃取水相两次(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂得到粗产品。

(2)接着将粗产品溶于10mL乙腈水(体积比9:1)溶液中，加入催化量的碘单质(12mg)，双氧水(1mmol)，室温反应2小时。反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物(黄色油状，91mg，产率51％)。

数据表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.46–7.34(m,5H),6.34(s,1H),3.54(d,J＝9.7Hz,1H),3.01(d,J＝9.7Hz,1H),2.47(s,3H),1.37(s,3H),0.85(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):156.8,143.9,136.1,130.4,129.7,128.6,128.5,128.0,127.5,101.3,85.4,59.1,46.7,21.8,21.5.IR(cm^-1):3416,2974,2878,1597,1494,1465,1443,1396,1351,1289,1256,1230,1164,1092,1062,1043,1016,977,926,885,815,787,763,734,696,682,664.

实施例2：

其中R为4-甲氧基的1-对甲苯磺酰基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,4-二甲基-二氢吡咯的制备方法：

(1)在10mL干燥的反应管中，在氮气气氛下依次加入原料N-2-甲基烯丙基-N-3-(4-甲氧基苯基)炔丙基对甲苯磺酰胺(0.185g，0.5mmol)、Fe(acac)₃(0.1mmol)、叔丁基亚硝酸酯(0.103g，1mmol)，聚甲基硅氧烷(0.333g,1.5mmol)10mL四氢呋喃，混合体系在60℃反应24小时。TLC检测，原料消失，反应结束，加水淬灭。乙酸乙酯萃取水相两次(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂得到粗产品。

(2)接着将粗产品溶于10mL乙腈水(体积比9:1)溶液中，加入催化量的碘单质(12mg)，双氧水(1mmol)，室温反应2小时。反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物(黄色固体，熔点154-156℃，92mg，产率48％)。

数据表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.69–7.62(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.92–6.85(m,2H),6.32(s,1H),3.84(s,3H),3.53(d,J＝9.7Hz,1H),3.01(d,J＝9.7Hz,1H),2.47(s,3H),1.38(s,3H),0.88(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):161.2,156.3,143.9,136.0,129.7,129.5,127.6,120.6,113.9,101.4,85.5,59.2,55.3,46.7,26.0,21.9,21.6.

IR(cm^-1):3423,2971,1607,1512,1465,1396,1351,1306,1256,1179,1162,1092,1063,1041,978,939,918,884,833,815,784,728,705,667,625.

实施例3：

R为4-氟的1-对甲苯磺酰基-3-(4-氟苯甲酰基)-4,4-二甲基-二氢吡咯的制备方法：

(1)在10mL干燥的反应管中，在氮气气氛下依次加入原料N-2-甲基烯丙基-N-3-(4-氟苯基)-炔丙基对甲苯磺酰胺(0.179g，0.5mmol)、Fe(acac)₃(0.1mmol)、叔丁基亚硝酸酯(0.103g，1mmol)，聚甲基硅氧烷(0.333g,1.5mmol)10mL四氢呋喃，混合体系在60℃反应24小时。TLC检测，原料消失，反应结束，加水淬灭。乙酸乙酯萃取水相两次(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂得到粗产品。

(2)接着将粗产品溶于10mL乙腈水(体积比9:1)溶液中，加入催化量的碘单质(12mg)，双氧水(1mmol)，室温反应2小时。反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物(黄色固体，熔点141-143℃，93mg，产率50％)。

产物表征数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.76–7.68(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.35(s,1H),3.55(d,J＝9.8Hz,1H),3.01(s,1H),2.47(s,3H),1.37(s,3H),0.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):155.8,144.0,136.0,130.1,130.0,129.7,127.5,115.9,115.7,101.5,85.3,59.1,46.8,26.0,21.9,21.6.¹⁹F NMR(376MHz,CDCL₃):-109.18.IR(cm^-1):3431,2982,1598,1509,1466,1396,1351,1304,1235,1160,1043,1016,979,919,889,842,815,86,732,705,669,623.

实施例4：

R为4-三氟甲基的1-对甲苯磺酰基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4,4-二甲基-二氢吡咯的制备方法：

(1)在10mL干燥的反应管中，在氮气气氛下依次加入原料N-2-甲基烯丙基-N-3-(4-三氟甲基苯基)-炔丙基对甲苯磺酰胺(0.204g，0.5mmol)、Fe(acac)₃(0.1mmol)、叔丁基亚硝酸酯(0.103g，1mmol)，聚甲基硅氧烷(0.333g,1.5mmol)10mL四氢呋喃，混合体系在60℃反应24小时。TLC检测，原料消失，反应结束，加水淬灭。乙酸乙酯萃取水相两次(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂得到粗产品。

(2)接着将粗产品溶于10mL乙腈水(体积比9:1)溶液中，加入催化量的碘单质(12mg)，双氧水(1mmol)，室温反应2小时。反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物(黄色固体，熔点128-130℃，87mg，产率41％)。

产物表征数据：：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.87(dd,J＝8.2,6.4Hz,4H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.57(d,J＝9.8Hz,1H),3.01(d,J＝9.9Hz,1H),2.48(s,3H),1.39(s,3H),0.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):155.7,144.2,135.9,129.8,128.3,127.6,125.5,125.5,125.5,85.2,59.1,47.0,26.0,22.2,21.6.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):-63.04.IR(cm^-1):2982,1618,1597,1467,1408,1353,1323,1231,1164,1130,1099,1061,1043,1016,979,921,893,848,773,734,705,693,664.

实施例5：

R为4-羧酸甲酯的1-对甲苯磺酰基-3-(4-羧酸甲酯苯甲酰基)-4,4-二甲基-二氢吡咯的制备方法：

(1)在10mL干燥的反应管中，在氮气气氛下依次加入原料N-2-甲基烯丙基-N-3-(4-羧酸甲酯苯基)-炔丙基对甲苯磺酰胺(0.199g，0.5mmol)、Fe(acac)₃(0.1mmol)、叔丁基亚硝酸酯(0.103g，1mmol)，聚甲基硅氧烷(0.333g,1.5mmol)10mL四氢呋喃，混合体系在60℃反应24小时。TLC检测，原料消失，反应结束，加水淬灭。乙酸乙酯萃取水相两次(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗一次，减压旋干除去溶剂得到粗产品。

(2)接着将粗产品溶于10mL乙腈水(体积比9:1)溶液中，加入催化量的碘单质(12mg)，双氧水(1mmol)，室温反应2小时。反应结束，体系用乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，浓缩，重结晶得到二氢吡咯产物(黄色固体，熔点>200℃，101mg，产率49％)。

产物表征数据：：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.06–8.02(m,2H),7.88–7.78(m,4H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),6.38(s,1H),3.94(s,3H),3.56(d,J＝9.8Hz,1H),2.99(d,J＝9.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.38(s,3H),0.84(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):166.2,156.1,144.1,136.0,132.9,131.7,129.7,129.6,127.6,101.8,85.3,59.1,52.3,46.9,26.0,22.1,21.6.IR(cm^-1):3427,2951,1724,1597,1466,1436,1405,1353,1279,1185,1163,1113,1092,1062,1043,1017,978,919,892,861,820,787,772,732,702,664.

实施例6反应条件探索

参照实施例1的制备方法，分别改变步骤(1)中催化剂、氢源、溶剂和温度，其他反应参数不变，对产率的影响见表1。

表1催化剂、溶剂、温度对产率的影响

参照实施例1的制备方法，分别改变步骤(2)中碘单质和过氧化氢的使用条件，其他反应参数不变，对产率的影响见表2。

表2催化剂、溶剂、温度对产率的影响

序号	碘单质	过氧化氢	产率(％)
				1	I<sub>2</sub>(20mol％)	H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>(2.0eq)	＜10％
2	I<sub>2</sub>(5mol％)	H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>(2.0eq)	＜10％
				3	I<sub>2</sub>(10mol％)	H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>(3.0eq)	＜10％