阅读说明：本技术 一种治疗炎性痤疮的凝胶组合物及其制备方法 (Gel composition for treating inflammatory acne and preparation method thereof ) 是由 潘存才 苏江伟 吴万福 张燕 刘建建 郭学平 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本申请公开一种治疗炎性痤疮的凝胶组合物,其特征在于,所述凝胶组合物包括：克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯,分子量为100kDa-1200kDa的透明质酸或其盐,和麦角硫因。本申请还公开一种治疗炎性痤疮的凝胶组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤：将克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯、透明质酸或其盐、以及麦角硫因溶于水中；加入保湿剂和防腐剂,搅拌使其溶解；再加入增稠剂,搅拌使其均匀分散；再加入pH调节剂,调节pH至6-7.5；余量用水补齐,搅拌均匀,即得所述凝胶组合物。所述凝胶组合物可以抑菌消炎、抗氧化,减轻紫外线对患处脆弱皮肤的损伤,促进创口愈合,预防或减少瘢痕的形成。(Disclosed herein is a gel composition for treating inflammatory acne, the gel composition comprising: clindamycin or clindamycin hydrochloride or clindamycin phosphate, hyaluronic acid or salt thereof with molecular weight of 100kDa-1200kDa, and ergothioneine. The application also discloses a preparation method of the gel composition for treating inflammatory acne, which is characterized by comprising the following steps: dissolving clindamycin or clindamycin hydrochloride or clindamycin phosphate, hyaluronic acid or salt thereof and ergothioneine in water; adding humectant and antiseptic, and stirring to dissolve; adding the thickening agent, and stirring to uniformly disperse the thickening agent; adding a pH regulator, and regulating the pH to 6-7.5; and (4) supplementing the balance with water, and uniformly stirring to obtain the gel composition. The gel composition has antibacterial, anti-inflammatory, antioxidant, ultraviolet injury relieving, wound healing promoting, and scar formation preventing or reducing effects.)

具体实施方式

以下通过具体实施例来详细阐述和说明本申请的实施方式，但以下内容不应理解为对本申请作任何限制。

本申请提供一种治疗炎性痤疮的凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物包括：

克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯，

分子量为100kDa-1200kDa的透明质酸或其盐，和

麦角硫因。

克林霉素又叫氯林可霉素，属于林可霉素类药物，是一种人工半合成的抗生素，主要通过抑制细菌蛋白质的合成发挥作用。克林霉素比林可霉素作用强，副作用比林可霉素少。临床上多以盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯的形式应用。

所述透明质酸盐可为现有技术中公开的透明质酸的任意盐，例如透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸银、透明质酸钙、透明质酸金或透明质酸钾，优选为透明质酸钠。

所述透明质酸或其盐的分子量具体可为100kDa、150kDa、200kDa、250kDa、300kDa、350kDa、400kDa、450kDa、500kDa、550kDa、600kDa、650kDa、700kDa、750kDa、800kDa、850kDa、900kDa、950kDa、1000kDa、1050kDa、1100kDa、1150kDa、1200kDa等。在一个优选的实施方式中，所述透明质酸或其盐的分子量为600kDa-700kDa。

在一个优选的实施方式中，所述凝胶组合物包括克林霉素磷酸酯，其较克林霉素易于透皮吸收，且较盐酸克林霉素产生的不良反应程度轻。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物包括：

0.2-2重量％，优选为0.8-1.2重量％的克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯，具体可为0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.3重量％、1.4重量％、1.5重量％、1.6重量％、1.7重量％、1.8重量％、1.9重量％、2重量％等的克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯；

1-10重量％，优选为1.5-5重量％，更优选为1.7-2.5重量％的透明质酸或透明质酸盐，具体可为1重量％、1.5重量％、1.6重量％、1.7重量％、1.8重量％、1.9重量％、2重量％、2.1重量％、2.2重量％、2.3重量％、2.4重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％等的透明质酸或透明质酸盐；以及

0.01-5重量％，优选为0.04-1.5重量％，更优选为0.04-0.07重量％的麦角硫因，具体可为0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.5重量％、0.7重量％、1重量％、1.3重量％、1.5重量％、1.7重量％、2重量％、2.3重量％、2.5重量％、2.7重量％、3重量％、3.2重量％、3.5重量％、3.7重量％、4重量％、4.2重量％、4.5重量％、4.7重量％、5重量％等。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物包括：0.2-2重量％的克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯，1.7-2.5重量％的透明质酸或其盐，0.01-5重量％的麦角硫因。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物包括：0.2-2重量％的克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯，1.7-2.5重量％的透明质酸或其盐，0.04-1.5重量％的麦角硫因。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物包括：0.8-1.2重量％的克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯，1.5-5重量％的透明质酸或其盐，0.04-0.07重量％的麦角硫因。

在一个具体实施方式中，所述凝胶组合物还包括：增稠剂、保湿剂和防腐剂。作为增稠剂，可使用例如卡波姆、羧甲基纤维素，泊洛沙姆等。作为保湿剂，可使用例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等。作为防腐剂，可使用例如对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸、氯甲酚等。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物还包括：0.3-3重量％的增稠剂，具体可为0.3重量％、0.5重量％、0.8重量％、1重量％、1.3重量％、1.6重量％、1.9重量％、2.1重量％、2.5重量％、2.8重量％、3.0重量％的增稠剂；5-30重量％等的保湿剂，具体可为5重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、12重量％、14重量％、16重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量％、26重量％、28重量％、30重量％等的保湿剂；以及0.1-2重量％的防腐剂，具体可为0.1重量％、0.3重量％、0.5重量％、0.7重量％、0.8重量％、1重量％、1.2重量％、1.4重量％、1.6重量％、1.8重量％、2重量％等的防腐剂。

在一个具体实施方式中，以所述凝胶组合物的总重量计，所述凝胶组合物还包括：0.3-1.2重量％的卡波姆，8-15重量％的丙三醇，以及0.1-0.5重量％的对羟基苯甲酸甲酯。

在一个具体实施方式中，所述凝胶组合物还包括pH调节剂，pH调节剂可为三乙醇胺、2％NaOH溶液等。

在一个具体实施方式中，所述凝胶组合物由克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯、透明质酸或其盐、麦角硫因、增稠剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂和水组成。

本申请还提供一种治疗炎性痤疮的凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，将克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯、透明质酸或其盐、以及麦角硫因溶于水中；

步骤二，向步骤一所得溶液中加入保湿剂和防腐剂，搅拌使保湿剂和防腐剂溶解；

步骤三，向步骤二所得溶液中加入增稠剂，搅拌使增稠剂均匀分散；

步骤四，向步骤三所得产物中加入pH调节剂，调节pH至6-7.5；

步骤五，余量用水补齐，搅拌均匀，即得所述凝胶组合物。

在一个具体实施方式中，所述步骤四中，具体可将pH调节为6、6.2、6.4、6.6、6.8、7、7.2、7.4、7.5等，优选调节pH至7。

在一个具体实施方式中，所述步骤五中，只需加入少量水补齐，用水补齐之后，相对于步骤四中得到产物的pH值，所述凝胶组合物的pH值变化很小，介于5.9-7.6之间，优选介于6-7.5之间。

在一个具体实施方式中，所述步骤三中，向步骤二所得溶液中加入增稠剂，搅拌30-60min使所述增稠剂均匀分散，优选为40min。

本申请通过在克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯中同时添加透明质酸或其盐以及麦角硫因，并限定透明质酸或其盐的分子量为100kDa-1200kDa，所得的凝胶组合物可以更好的预防并减少瘢痕的形成，达到更好的治愈效果。以本申请中限定的含量添加克林霉素或盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯、透明质酸或其盐以及麦角硫因，并进一步控制凝胶组合物的pH，能够更好的治疗炎性痤疮，预防瘢痕增生。

实施例

以下通过实施例进一步说明本申请的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器。

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实效果，实施例仅用于说明例证，并不用来限制本发明的内容。本发明的保护范围以权利要求书的请求保护范围为准。

按照表1中的配方，分别进行实施例1-8和对比例1-3的凝胶组合物的制备：

表1

实施例1

制备方法：

(1)将1.0g克林霉素磷酸酯、2.0g分子量为600-700kDa的透明质酸钠、0.05g麦角硫因溶于水中；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入10g丙三醇、0.15g对羟基苯甲酸甲酯，搅拌使其溶解；

(3)向步骤(2)所得溶液中加入0.3g卡波姆-940，搅拌40min使其均匀；

(4)将步骤(3)所得产物搅拌均匀后，加入三乙醇胺并搅拌调节pH至7.0，将配方余量用水补齐，搅拌均匀，罐装、灭菌，即得凝胶。

实施例2

实施例2与实施例1相比区别在于，克林霉素磷酸酯含量为0.4g、透明质酸钠含量为1.5g、麦角硫因含量为0.02g。制备方法参照实施例1。

实施例3

实施例3与实施例1相比区别在于，克林霉素磷酸酯含量为1.8g、透明质酸钠含量为9g、麦角硫因含量为4.5g。制备方法参照实施例1。

实施例4

实施例4与实施例1相比区别在于，克林霉素磷酸酯含量为0.8g、透明质酸钠含量为3.5g、麦角硫因含量为1.2g。制备方法参照实施例1。

实施例5

实施例5与实施例2相比区别在于，透明质酸钠分子量为200-400kDa。制备方法参照实施例2。

实施例6

实施例6与实施例2相比区别在于，透明质酸钠分子量为1000-1200kDa。制备方法参照实施例2。

实施例7

实施例7与实施例2相比区别在于，麦角硫因含量为5.5g。制备方法参照实施例2。

实施例8

实施例8与实施例2相比区别在于，调节pH至5.5。制备方法参照实施例2。

实施例9

实施例9与实施例2相比区别在于，卡波姆-940含量为2g，丙三醇含量为7g。制备方法参照实施例2。

对比例1

对比例1与实施例2相比区别在于，不含透明质酸钠。制备方法参照实施例2。

对比例2

对比例2与实施例2相比区别在于，透明质酸钠分子量为50-70kDa。制备方法参照实施例2。

对比例3

对比例3与实施例2相比区别在于，不含麦角硫因。制备方法参照实施例2。

试验例

试验例1

选用健康白色家兔65只，体重2.0kg-2.3kg，雌雄各半。每只家兔兔耳内侧面耳管开口处每日涂煤焦油1次，每次0.5mL，连续两周，以此建立痤疮模型进行试验。两周后，涂煤焦油兔耳出现痂皮、粉刺，兔耳厚度增加，较之前硬度增大，毛囊口凸起呈丘疹状，则痤疮模型形成。

将65只家兔随机分13个试验组，即第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组、第12组、第13组，每组5只，然后同等饲养条件持续3周，第1、2、3、4、5、6、7、8、9组分别使用由实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9得到的凝胶组合物，第10、11、12、13组分别使用对比例1、2、3的凝胶组合物，以及市售普通克林霉素磷酸酯凝胶(以总重量100g计，其含有1.0g克林霉素磷酸酯，辅料为卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、异丙醇)，治疗期间每天给药一次并记录皮肤变化。

给药一周后，各组兔耳皮肤痤疮症状开始减轻，兔耳毛囊角化凸起稍减轻，开始软化。两周后，痤疮模型处恢复明显，其中第1-4组恢复情况较为良好，角化凸起明显扁平，皮损面积减少；第5-9组有轻微程度角质化或凸起，其中第10-13组痤疮模型处见效缓慢且伴有脱屑现象。

给药三周后，第1-9组痤疮模型总体恢复，其中第1组效果最佳，4只家兔原皮损处恢复良好，毛囊角化凸起基本消失，皮肤较平滑，没有红斑及瘢痕，一只有少量表皮角化现象；第2、3组效果相近，两个组各有一只家兔恢复良好，原皮损处愈合后无瘢痕及红色斑点，两只家兔模型处毛囊角化较明显、毛孔较大；两只家兔痤疮模型处恢复较好，仅留有较少量角化表皮，另毛囊口轻微增大；第4组次于第1组，有三只家兔皮损处恢复良好，毛囊角化消失，没有留下瘢痕和红斑，一只家兔仍有轻微的皮肤角化现象，另有一只原皮损处愈合后毛囊口增大且角化较明显；第5组经治疗后，三只家兔治疗效果较好，愈合后有较少量的皮肤角化，两只家兔愈合后毛囊角化较明显；第6组治疗后，两只家兔恢复较好，皮损愈合后皮肤角化较轻、毛囊口轻微增大，三只家兔愈合后毛囊角化较明显并增大；第7组一只家兔恢复正常，一只家兔有叫少量角化，三只家兔毛囊角化较明显；第8组，三只家兔有较少量角化，毛囊口轻微增大；第9组治疗后，两只家兔愈合较好毛囊角化较少，两只家兔毛囊角化较明显，一只毛囊口角化明显致形成凸起瘢痕，皮肤变厚。第10-13组兔耳皮损处仍有轻微皮屑脱落，与第1-9组相比，用药后有不同程度毛囊角化瘢痕凸起并伴有明显红斑，其中第13组痤疮模型处皮损愈合后，试验家兔毛囊角化严重，表皮凸起、变厚形成红色瘢痕，为13个组中最明显一组。

按照兔耳表皮增厚及毛囊角化、毛囊口扩张程度，将痤疮模型分为4级：“-”为正常；“±”为较少量角化，毛囊口轻微增大；“+”为毛囊角化较明显，毛囊口增大；“++”为毛囊口角化明显致轻微凸起瘢痕，皮肤变厚；“+++”毛囊角化严重，表皮凸起、皮肤变厚、红色瘢痕明显。各试验组结果如下表1所示。

表1

试验例2

选择年龄在18岁-35岁的痤疮患者130人，分为13组，每组10人。第一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三组分别使用实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9的凝胶组合物、对比例1、2、3的凝胶组合物、市售普通克林霉素磷酸酯凝胶进行治疗；13个组的受试者每天使用所指定的凝胶组合物进行治疗，每天早、晚使用两次，共使用三周。

治疗结果如表2。

表2

从表2的治疗评价结果可以得出，本发明的实施例所得凝胶对痤疮有良好的治疗效果，且第一组使用的实施例1为效果最佳实施例。对比现有技术的克林霉素磷酸酯凝胶，本发明具有促进伤口愈合，预防瘢痕增生的优点。