具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明。

实施例1-4

表1制备丹酚酸A滴眼液原料组分和用量

按本发明技术方案，配制丹酚酸A滴眼液可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：

如使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5～7.5；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

当添加抑菌剂时，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常规剂量。如，①0.002％～0.005％硫柳汞；②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、冼必泰等，有效浓度为0.002％～0.01％；③醇类，常用0.3～0.6％三氯叔丁醇；④尼泊金类，常用0.03～0.06％羟苯乙酯；⑤酸类，如0.01～0.08％三梨酸。以上各物质浓度均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。

当添加增稠剂时，可以采用药剂学上常用的增稠剂，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮等的任何一种或所述品种的任意组合，可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到合适黏度。

制备方法为，用适量注射用水溶胀处方量玻璃酸钠2-4小时，用50％的处方注射用水溶剂助溶剂后加入丹酚酸A全量，搅拌溶解，再加入泊洛沙姆407或泰泊沙姆搅拌溶解，后加入pH调节剂、渗透压调节剂，按处方选择性添加增稠剂搅匀过滤，再加入已溶解好的玻璃酸钠，搅拌均匀。添加抑菌剂，加注射用水至全量(如不需添加抑菌剂则直接加注射用水至全量)，过滤，分装，即得。使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5～7.0。

实施例5-8

表2制备丹酚酸A眼用凝胶原料组分和用量

按本发明技术方案，配制丹酚酸A眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：

其中，如需添加抑菌剂，抑菌剂的品种选择和用量同实施例1～4。

增稠剂选自卡波姆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、硫酸软骨素的一种或所述品种的任意组合；所述增稠剂与丹酚酸A的用量比为0.1～1克:0.02～0.1克。

使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.5～7.0；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

制备方法为，用适量注射用水溶胀处方量玻璃酸钠2-4小时，用50％的处方注射用水溶剂助溶剂后加入丹酚酸A全量，搅拌溶解，再加入泊洛沙姆407或泰泊沙姆搅拌溶解，后加入pH调节剂、渗透压调节剂，按处方选择性添加增稠剂搅匀过滤，再加入已溶解好的玻璃酸钠，搅拌均匀。添加抑菌剂，加注射用水至全量(如不需添加抑菌剂则直接加注射用水至全量)，过滤，无菌分装，即得。

实施例9-11

表3制备丹酚酸A眼药膏原料组分和用量

制备方法:采用药剂学上常用的眼膏剂的生产方法制成眼膏剂。其生产方法为取适量注射用水溶胀处方量玻璃酸钠2-4小时，用50％的处方注射用水溶剂助溶剂后加入丹酚酸A全量，搅拌溶解，再加入泊洛沙姆407或泰泊沙姆搅拌溶解，加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。

下述试验测定的是丹酚酸A含量和有关物质(玻璃酸钠稳定性高)

实验例1丹酚酸A滴眼液的稳定性试验

1.光照试验：采用按本发明实施例2方法制备的无抑菌剂添加的0.05％丹酚酸A滴眼液在诺维丽(NOVELIA)眼药瓶外包装条件下，将样品置4500lx±500lx强光照射条件下，与第0,、5、10天取样测定有关指标。结果表明，第10天提示本品光照条件下稳定。

表4光照试验结果

2高温试验：采用按本发明实施例2方法制备的无抑菌剂添加的0.05％丹酚酸A滴眼液在诺维丽(NOVELIA)眼药瓶外包装条件下置于60℃环境下，于0、5和10d取样考察pH值、含量等指标，结果表明高温60℃样品与0d比较:各项指标无明显变化,指示样品在60℃条件下质量稳定。

表5高温试验结果

3.加速试验：采用按本发明实施例2方法制备的无抑菌剂添加的0.05％丹酚酸A滴眼液在诺维丽(NOVELIA)眼药瓶外包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，照质量标准草案进行测定。结果见表6。

表6加速试验结果

4.长期试验：采用按本发明实施例2方法制备的无抑菌剂添加的0.05％丹酚酸A滴眼液在诺维丽(NOVELIA)眼药瓶外包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置，分别于第3、6、9、12个月按时取样，照质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见表7。

表7长期试验结果

结果表明：性状无变化，可见异物符合规定；有关物质检查中，有关物质含量无明显增长的趋势，未出现其他杂质，含量测定、pH值检查结果均无明显变化，无菌进行考察，均无菌生长，说明本发明提供的丹酚酸A滴眼液稳定性好。本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同趋势的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。

实验例2本发明的丹酚酸A滴眼液的眼刺激性试验

采用按本发明实施例4方法制备的0.1％丹酚酸A滴眼液进行兔眼刺激性试验

试验选用6例健康新西兰兔，雌雄各半。采用同体左右侧眼自身对比法，左侧给予丹酚酸A滴眼液(给药浓度为0.1mg/ml)，每次给药体积为100μl，50μl/滴，共2滴；右侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液做对照，每天给药5次，连续给药28天。每天每1次给药前，第8、15、22天末次给药后约1小时，第28天末次给药后1、2、4和24、48、72小时观察全部动物眼睛的局部反应情况并详细记录异常情况和眼部反应的分值，评分结果为6/6例动物左右眼角膜、虹膜未见明显的刺激性，刺激性反应评分值均为0分；部分动物左右眼分别出现虹膜血管微充血现象，但评分值较小，均为1分。经计算，各观察时间点的兔右眼刺激反应的分值范围均为0～0.067；左右眼的分值均在0～3分的无刺激性范围内；每天每1次给药前，第8、15、22天末次给药后约1小时，第28天末次给药后1、2、4和24、48、72小时对动物双眼进行荧光素染色检查，检查结果为兔双眼均未见明显异常变化，首次给药前、给药第8、15、22天及第28天末次给药后72小时均对兔双眼进行裂隙灯检查及拍照，检查结果为兔双眼均未见明显异常变化。

以上结果表明，按本发明所研制丹酚酸A滴眼液连续28天的多次滴眼(给药浓度为原液0.1mg/ml)，对兔眼未见引起刺激性反应。本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。

实验例3本发明的丹酚酸A滴眼液治疗局部滴用阿托品的兔干眼疗效评价

采用对局部滴用1％硫酸阿托品的方法诱导出兔干眼模型以生理盐水为对照，观察按本发明实施例2方法制备的0.05％丹酚酸A滴眼液对兔干眼模型眼的治疗和改善作用。普通级新西兰兔20只(40眼)，雌雄各半，双眼滴用1％硫酸阿托品滴眼液，1％硫酸阿托品滴眼液每日分别于8、12、16、20时滴眼，每次1～2滴，诱导兔干眼模型眼。随机选10只兔使用0.05％丹酚酸A滴眼液进行治疗，每天3次，每次2滴，连续使用14d，为实验组；另外10只兔则使用生理盐水，每天2次，每次2滴，为对照组。实验组与对照组动物双眼每天给予2.5g·L^-1氯霉素眼药水抗感染治疗，每天1次，每次2滴，连续使用14d。研究结果如下：

1、眼部观察治疗组动物给予丹酚酸A滴眼液后，实验组眼充血、水肿症状较对照组中的模型眼减轻，实验组兔眼出现结膜分泌物的动物数量较少，且程度减轻。

2、角膜荧光素染色评分与滴用阿托品造模前比较，对照组滴药后各观察时间点较滴药前角膜荧光素染色评分显著性增加(P＜0.01)；实验组滴药后各时间点较滴药前无统计学差异(P＞0.05)。实验组与对照组比较，除滴药前及滴药后第14d外，其余观察时间点实验组明显低于对照组(P＜0.01)。见表8。

表8实验组与对照组造模前后以及滴药后角膜荧光素染色评分(n＝10)

注：与本组造模前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同时点比较，△△P＜0.01。

3.Schirmer试验与滴用阿托品建模前比较，对照组滴药后各时间点较滴药前SchirmerⅠ试验值显著性减少(P＜0.01)。实验组滴药后各时间点较滴药前无统计学差异(P＞0.05)。实验组与对照组比较，除滴药前及滴药后第1、14d外，其余观察时间点实验组明显高于对照组(P＜0.01)。

表9丹酚酸A滴眼液给药前后Schirmer I试验滤纸湿长值的变化(n＝10)

注：与本组造模前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同时点比较，△△P＜0.01。

实验结果显示，本发明丹酚酸A滴眼液治疗局部滴用阿托品的兔干眼有一定疗效，能抑制阿托品眼液诱导的兔干眼表现，促进兔泪液的分泌，分泌量显著增加，有望成为一种新型眼用制剂应用于临床。

本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。