阅读说明：本技术 罗沙司他的多晶型物和共晶 (Polymorphs and co-crystals of rosuvastatin ) 是由 D·J·卡莱姆 R·提帕拉博伊纳 D·帕蒂瓦达 V·佩蒂 S·P·戈皮 于 2018-08-10 设计创作，主要内容包括：本发明提供罗沙司他的结晶形式-γ,罗沙司他的结晶形式-δ,制备罗沙司他的结晶形式-γ、罗沙司他的结晶形式-δ的方法,及其药物组合物。本发明还提供罗沙司他形式RLP、罗沙司他形式RNM和罗沙司他形式RU的共晶,它们的制备方法及其组合物。(The present invention provides crystalline form-gamma of rosxastat, a process for preparing crystalline form-gamma of rosxastat, crystalline form-of rosxastat, and pharmaceutical compositions thereof the present invention also provides co-crystals of rosxastat form R L P, rosxastat form RNM, and rosxastat form RU, processes for their preparation, and compositions thereof.)

罗沙司他的多晶型物和共晶

技术领域

本发明提供罗沙司他的结晶形式、溶剂化物和共晶，其制备方法和其药物组合物。

背景技术

罗沙司他(I)或FG-4592在化学上称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。它是HIF脯氨酰羟化酶或HIF-PH的口服小分子抑制剂，在3期临床开发中用于治疗和预防与HIF相关的病症，包括慢性肾病或CKD中的贫血、局部缺血和缺氧。

美国专利号7323475 B2，实施例D-81(e)，通过参考实施例D-78(d)，公开了一种在真空下通过浓缩有机相(EtOAc/甲醇)来分离罗沙司他的方法。

美国专利号8883823 B2公开了罗沙司他的结晶形式及其制备方法。结晶形式被指定为形式A、形式B(半水合物)、形式C(六氟丙烷-2-醇溶剂化物)和形式D(DMSO：水溶剂化物)。它进一步公开了罗沙司他和无定形罗沙司他的各种盐。

美国专利号9206134B2公开了罗沙司他的各种结晶形式及其制备方法。结晶形式被指定为形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI和形式VII。

一些化合物可能出现不同的多晶型物。单一化合物可能产生具有不同物理性质的各种固体形式。这种固体形式的变化可能是显著的，并且可能导致药物产品关于溶解度、生物利用度、稳定性和其它性质的差异。由于多晶型形式可在其物理性质方面发生变化，因此监管机构要求应努力鉴定新的药物物质的所有多晶型形式，例如结晶、溶剂化形式等。

不能预测给定化合物的多晶型形式的存在和可能数目，并且没有可用于制备物质的多晶型形式的“标准”操作。然而，药学上有用的化合物的新形式可提供改善药物产品的性能特性的机会。例如，在一些情况下，同一药物的不同形式可表现出非常不同的溶解度和溶解速率。新的多晶型形式的发现扩大了材料的选择，而制剂科学家利用这样的选择可以设计具有目标释放曲线或其它期望特性的药物的药学上可接受的剂型。因此，仍然需要制备罗沙司他的新的且稳定的多晶型形式。

发明内容

在本发明的第一实施方案中，提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于包括在约6.56、7.87、9.22、13.15、18.22、19.80、20.94、25.20和29.54±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于具有在约13.95和22.85±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。

在本发明的第二实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：

a)将罗沙司他溶解在甲酸中；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他结晶形式-γ；

d)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在本发明的第三实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：

a)将罗沙司他溶解在甲酸中；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)将反溶剂添加到罗沙司他的溶液中；或将罗沙司他的溶液添加到反溶剂中；

d)分离罗沙司他结晶形式-γ；

e)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在本发明的第四实施方案中，提供晶体罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于包括在约6.57、9.21、18.10、19.67、20.86、25.10和29.47±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于具有在约13.02、13.84和22.78±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。

在本发明的第五实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-δ的方法，包括：

a)使罗沙司他结晶形式-γ在水中成浆；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他结晶形式-δ；

d)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在第六实施方案中，本发明提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和脯氨酸。

在本发明的第七实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸。

在本发明的第八实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸，被指定为罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约3.57、7.15、10.17、10.74、17.94和21.29±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。在另一个方面，本发明提供罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约9.54、14.31、19.17和25.22±0.2 2θ°处的峰的PXRD。

在本发明的第九实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：

a)在溶液中利用L-脯氨酸来研磨罗沙司他或者使罗沙司他与L-脯氨酸接触；

b)任选地，加热步骤a)的混合物；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。

在本发明的第十实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：

a)提供/溶解L-脯氨酸与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的混合物；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。

在本发明的第十一实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括以下步骤：使罗沙司他和L-脯氨酸由溶剂或包含水、甲醇和丙酮的溶剂混合物中结晶。

在本发明的第十二实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和烟酰胺。

在本发明的第十三实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和烟酰胺，被指定为罗沙司他的结晶形式RNM，其特征在于具有在约6.24、10.84、18.86、22.20、23.37、26.41和29.24±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。

在本发明的第十四实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)的方法，包括：

a)提供/溶解烟酰胺与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的混合物；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)。

在本发明的第十五实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和尿素。

在本发明的第十六实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和尿素，被指定为罗沙司他的结晶形式RU，其特征在于具有在约7.74、14.79、17.84、18.39、19.41、20.89、22.29、23.22、24.64和29.34±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。

在本发明的第十七实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RU)的方法，包括：

a)提供/溶解尿素与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RU)。

在本发明的第十八实施方案中，提供一种药物组合物，该药物组合物包含选自下组的罗沙司他的结晶形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂：形式-γ、形式-δ、形式RLP、形式RNM和形式RU或其混合物。

附图说明

图1示出获自实施例1的罗沙司他结晶形式-γ的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。

图2示出获自实施例1的罗沙司他结晶形式-γ的热重量分析(TGA)。

图3示出获自实施例5的罗沙司他结晶形式-δ的的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。

图4示出获自实施例5的罗沙司他结晶形式-δ的热重量分析(TGA)。

图5示出由实施例9的方法制备的罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。

图6示出罗沙司他·L-脯氨酸(1∶1)共晶(形式RLP)的ORTEP，位移椭球在50％概率水平处画出且H原子示出为任意半径的小球。虚线表示氢键。

图7示出由实施例14的方法制备的罗沙司他与烟酰胺的共晶的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。

图8示出由实施例15的方法制备的罗沙司他与尿素的共晶的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。

具体实施方式

基于化学结构，不能以任何确定性程度预测化合物是否将结晶，在其将结晶的条件下，可能存在多少化合物的结晶固体形式，或任何这些形式的固态结构。

本发明由罗沙司他的固体形式的发现而产生。本发明还提供罗沙司他的新型共晶。

定义

除非上下文另外指明，否则结合本发明使用下列定义。

“水合物”是指通过将罗沙司他和水结合而形成的复合物。该术语包括化学计量以及非化学计量的水合物。

“溶剂化物”是指通过将罗沙司他和溶剂结合而形成的复合物。

如本文所使用的，“共晶”定义为包含两种或多种化合物的结晶材料，其中至少两种化合物保持在一起，其中所述化合物中的至少一种是共晶形成剂。如本文所使用的，“共晶形成剂”被定义为罗沙司他能够利用其来形成共晶的组分。共晶形成剂是晶格的一部分。

术语“约”、“大致”、“大致地”等应被解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。这些术语将由情况和它们所修饰的术语来定义，因为这些术语是本领域技术人员所理解的。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。

术语“结晶形式”表示罗沙司他以基本上结晶形式存在。“基本上”结晶表示至少80％，优选至少90％或95％的结晶形式，更优选所有的罗沙司他是结晶形式。换句话说，罗沙司他的“结晶形式”表示罗沙司他不含显著量的罗沙司他的任何其它结晶部分，优选不含显而易见量的罗沙司他的任何其它结晶部分，例如在X射线粉末衍射分析时可测量的部分。

术语“任选的”或“任选地”被理解为意指在说明书中描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。

在本发明的第一实施方案中，提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于包括在约6.56、7.87、9.22、13.15、18.22、19.80、20.94、25.20和29.54±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于具有在约13.95和22.85±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-γ，其特在于基本上如图1所示的PXRD。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-γ，其特在于基本上如图2所示的TGA。

在本发明的第二实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：

a)将罗沙司他溶解在甲酸中；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他结晶形式-γ；

d)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在涉及步骤a)的实施方案中，所述溶液可以任选地用碳、助熔煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理，以除去颜色和/或使溶解澄清。在步骤a)中，将罗沙司他溶解在包含甲酸的溶剂中。

溶解温度可以为约0℃至约甲酸的回流温度，或者低于约120℃，低于约110℃，低于约100℃，低于约70℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约0℃，或者任何其它合适的温度，只要获得罗沙司他的澄清溶液而不影响其质量。

任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者任何其它合适的技术来适当地除去不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料，或者澄清剂(诸如celite或hyflow)床对其进行过滤。根据所使用的设备和溶液的浓度及温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。

步骤c)涉及罗沙司他结晶形式-γ的分离，如果需要，可以通过包括冷却、快速冷却、浓缩物质、加入反溶剂、加入晶种以诱导结晶等的任何合适的方法实现。搅拌或其它替代方法诸如震荡、搅动等也可以用于分离。

合适的分离温度可以为低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约5℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-20℃，或者任何其它合适的温度。

分离的罗沙司他结晶形式-γ可以通过包括倾析、离心、重力过滤、抽滤的方法或者用于在压力下或在减压下回收固体的任何其他技术进行回收。回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中进行。所述干燥可以在大气压或在减压下在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下进行。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历尺寸减小程序，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨、以及喷射研磨。

在本发明的第三实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：

a)将罗沙司他溶解在甲酸中；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)将反溶剂添加到罗沙司他的溶液中；或将罗沙司他的溶液添加到反溶剂中；

d)分离罗沙司他结晶形式-γ；

e)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在步骤a)的实施方案中，涉及所述溶液可以任选地用碳、助熔煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理，以除去颜色和/或使溶解澄清。在步骤a)中，将罗沙司他溶解在包含甲酸的溶剂中。

任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者任何其它合适的技术来适当地除去不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料，或者澄清剂(诸如celite或hyflow)床对其进行过滤。根据所使用的设备和溶液的浓度及温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。

溶解温度可以为约0℃至约甲酸的回流温度，或者低于约120℃，低于约110℃，低于约100℃，低于约70℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约0℃，或者任何其它合适的温度，只要获得罗沙司他的澄清溶液而不影响其质量。

在步骤c)的实施方案中，涉及将反溶剂添加到在步骤b)获得的溶液中，或将在步骤b)获得的溶液添加到反溶剂中，其中在步骤b)中仅使用甲酸制备溶液。加入反溶剂后，可将反应物质保持15分钟至24小时。

在步骤c)中使用的合适的反溶剂包括但不限于：烷烃(例如正戊烷、正庚烷、正己烷、正庚烷等)、醚(例如二乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、石油醚)或类似的环己烷或其混合物。

如果需要，可通过任何合适的分离方法来实现步骤d)的分离，例如沉淀、过滤、离心、萃取、酸碱处理，通过刮擦或通过震荡容器，常规分离和精炼手段诸如浓缩、在减压下浓缩或通过这些程序的组合。

合适的分离温度可以为低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约5℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-20℃，或者任何其它合适的温度。

在本发明的第四实施方案中，提供晶体罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于包括在约6.57、9.21、18.10、19.67、20.86、25.10和29.47±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于具有在约13.02、13.84和22.78±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-δ，其特在于基本上如图3所示的PXRD。一种罗沙司他结晶形式-δ，其为水合物。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式-δ，其特在于基本上如图4所示的TGA。

在本发明的第五实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-δ的方法，包括：

a)使罗沙司他结晶形式-γ在水中成浆；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他结晶形式-δ；

d)任选地，在合适的温度下干燥产物。

在步骤a)的实施方案中，涉及所述溶液可以任选地用碳、助熔煅烧硅藻土(Hyflow)或任何其它合适的材料处理，以除去颜色和/或使溶解澄清。在步骤a)中，使罗沙司他结晶形式-γ在水中成浆。

使罗沙司他结晶形式-γ在水中成浆可以小于24小时、小于20小时、小于16小时、小于12小时、小于8小时、小于4小时。

步骤c)涉及罗沙司他结晶形式-δ的分离，如果需要，可以通过任何合适的方法实现，包括冷却、快速冷却、浓缩物质、加入反溶剂、加入晶种以诱导结晶等。搅拌或其它替代方法诸如震荡、搅动等也可以用于分离。

合适的分离温度可以为低于约100℃，低于约80℃，低于约60℃，低于约40℃，低于约20℃，低于约10℃，低于约5℃，低于约0℃，低于约-10℃，低于约-20℃，或者任何其它合适的温度。

分离的罗沙司他结晶形式-δ可以通过包括倾析、离心、重力过滤、抽滤的方法或者用于在压力下或在减压下回收固体的任何其他技术进行回收。回收的固体可以任选地进行干燥。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中进行。所述干燥可以在大气压或在减压下在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下进行。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历尺寸减小程序，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨、以及喷射研磨。

由甲酸溶剂中冷却结晶罗沙司他导致罗沙司他的形式-γ。形式γ是甲酸和水混合的溶剂化物，其中甲酸含量由2％至3％变化，而水含量在4％至5％之间。当在水中成浆时，形式γ形成为形式δ，该形式δ为罗沙司他的水合物。形式δ的水含量在4.5％至5.5％之间，即相当于一水合物且甲酸含量＜5000ppm。

在本发明的第六实施方案中，提供了罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和脯氨酸。

本文所使用的术语“共晶”是指结晶材料在室温下包含两种或多种独特固体，每种固体含有不同的物理特性，例如结构、熔点和熔化热。本发明的共晶包含氢键键合到罗沙司他的共晶形成剂(脯氨酸)。

罗沙司他进料可以是结晶或无定形形式。本文的共晶可以是无水的；还可以作为共晶水合物或其溶剂化物存在。

在本发明的第七实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸。

在本发明的第八实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸，被指定为罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约3.57、7.15、10.17、10.74、17.94和21.29±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。在另一个方面，本发明提供罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约9.54、14.31、19.17和25.22±0.2 2θ°处的峰的PXRD。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他结晶形式RLP，其特在于基本上如图5所示的PXRD。

在本发明的第九实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：

a)在溶液中利用L-脯氨酸来研磨罗沙司他或者使罗沙司他与L-脯氨酸接触；

b)任选地，加热步骤a)的混合物；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。

所述研磨过程包括用L-脯氨酸进行罗沙司他的干磨或湿磨。在干磨过程中，将罗沙司他和L-脯氨酸在研钵、研磨机或碾磨机中研磨以得到共晶。在研钵中研磨涉及罗沙司他和共晶的物理研磨。在湿磨过程中，将罗沙司他和L-脯氨酸在研钵、研磨机或碾磨机中与溶剂或溶剂的混合物一起研磨，随后干燥以得到共晶。用于湿磨过程的溶剂包括但不限于：水；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；醚，其包括四氢呋喃、1,4-二氧六环等；卤代烃，其包括二氯甲烷、三氯甲烷等。

用于湿磨的溶剂的量在固体组分的至多约10重量％(w/w)的范围内。例如，可以使用小于或等于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8和9的重量百分比。

共晶可通过使罗沙司他与L-脯氨酸在溶液中接触来形成。该方法包括：a)将罗沙司他和L-脯氨酸溶解在合适的溶剂中；b)冷却溶液，和c)分离所形成的共晶。

在根据本发明的方法中，使罗沙司他与L-脯氨酸接触涉及使罗沙司他增溶和加入L-脯氨酸，或使L-脯氨酸增溶，并向其中加入罗沙司他。

可用于制备所述溶液的合适溶剂包括但不限于水；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；醚，其包括四氢呋喃、1,4-二氧六环等；卤代烃，其包括二氯甲烷、三氯甲烷等。

根据用于溶解的溶剂，溶解温度可以为约20至120℃。只要获得澄清溶液，任何其它温度也是可接受的。

为了分离发生，可将反应物质进一步维持在低于溶解温度的温度下(例如低于约10℃至约25℃)持续使产物更完全分离所需的时间段。完全结晶所需的精确冷却温度和时间可以由本领域技术人员容易地确定，并且还将取决于参数，例如溶液或浆液的浓度和温度。

任选地，可以通过诸如冷却、种晶、从溶液中部分除去溶剂、使用反溶剂或它们的组合的方法来引发或增强分离。

无论需要或不需要操作温度以下的冷却，将固体材料从最终混合物中回收的方法可以是诸如通过重力或通过抽吸的过滤、倾析、离心等技术中的任何一种。

任选地，所获得的产物可被进一步干燥。干燥可以在减压下进行。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱中适当地进行，或者使用流化床干燥器、搅动薄膜干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等进行。

在本发明的第十实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：

a)提供/溶解L-脯氨酸与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。

可用于步骤a)的合适溶剂包括但不限于：水；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；醚溶剂，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二氧六环等；芳族烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；氯代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或其混合物。

任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者任何其它合适的技术来适当地除去不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料，或者澄清剂(诸如celite或hyflow)床对其进行过滤。根据所使用的设备和溶液的浓度及温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。

可以进行上述步骤的温度在约20℃和约100℃之间，优选在约25℃和约50℃之间。

在本发明的第十一实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括以下步骤：使罗沙司他和L-脯氨酸由溶剂或包含水、甲醇和丙酮的溶剂混合物中结晶。

在本发明的一个实施方案中，提供如图6中所示的罗沙司他·L-脯氨酸(1：1)共晶的ORTEP图。在50％概率水平处画出位移椭球且H原子示出为任意半径的小球。虚线表示氢键。

罗沙司他·L-脯氨酸共晶(结晶形式RLP)：

罗沙司他和L-脯氨酸的共晶在单斜空间群P21中从丙酮、甲醇和水中结晶。所述不对称单元由一个分子的罗沙司他和一个分子的L-脯氨酸组成。共晶涉及在罗沙司他的羧酸基团和脯氨酸的羧酸根之间的O-H(羧基)···O(羧酸根)氢键。罗沙司他的羟基牵涉于与羧基的分子内O-H(羧基)···O(羧基)氢键中。

表1.罗沙司他·L-脯氨酸(1∶1)共晶的结晶数据和结构细节：

表2.罗沙司他·L-脯氨酸(1∶1)共晶(形式-RLP)的氢键：

发现罗沙司他L-脯氨酸共晶(结晶形式RLP)在所有三种ICH条件下均稳定三个月。以下数据证实，形式RLP具有高存储稳定性。

包装-1(包装在HDPE容器中的具有1g硅胶的正常LDPE袋)：

包装-2(包装在HDPE容器中的具有1g硅胶的黑色LDPE袋)：

在本发明的第十二实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和烟酰胺。

本文所使用的术语“共晶”是指结晶材料在室温下包含两种或多种独特固体，每种固体含有不同的物理特性，例如结构、熔点和熔化热。本发明的共晶包含氢键键合到罗沙司他的共晶形成剂(烟酰胺)。

罗沙司他进料可以是结晶或无定形形式。本文的共晶可以是无水的；还可以作为共晶水合物或其溶剂化物存在。

在本发明的第十三实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和烟酰胺，被指定为罗沙司他的结晶形式RNM，其特征在于具有在约6.24、10.84、18.86、22.20、23.37、26.41和29.24±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他的结晶形式RNM，其特在于基本上如图7所示的PXRD。

在本发明的第十四实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)的方法，包括：

a)提供/溶解烟酰胺与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)。

可用于步骤a)的合适溶剂包括但不限于：水；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；醚溶剂，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二氧六环等；芳族烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢化萘等；氯代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或其混合物。

任选地，可将上述获得的溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、倾析或者任何其它合适的技术来适当地除去不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料，或者澄清剂(诸如celite或hyflow)床对其进行过滤。根据所使用的设备和溶液的浓度及温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。

可以进行上述步骤的温度在约20℃和约100℃之间，优选在约25℃和约60℃之间。

如果需要，可通过任何合适的分离方法来实现步骤c)的分离，例如沉淀、过滤、离心、萃取、酸碱处理，通过刮擦或通过震荡容器，常规分离和精炼手段诸如浓缩、在减压下浓缩或通过这些程序的组合。

发现罗沙司他·烟酰胺共晶(结晶形式RNM)在所有三种ICH条件下均稳定三个月。以下数据证实，形式RNM具有高存储稳定性。

包装-1(包装在HDPE容器中的具有1g分子筛的LDPE袋)：

包装-2(包装在HDPE容器中的具有1g硅胶的LDPE袋)：

在本发明的第十五实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和尿素。

在本发明的第十六实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和尿素，被指定为罗沙司他的结晶形式RU，其特征在于具有在7.74、14.79、17.84、18.39、19.41、20.89、22.29、23.22、24.64和29.34±0.2 2θ°处的峰的粉末X射线衍射图。

在一个实施方案中，本发明提供罗沙司他的结晶形式RU，其特在于基本上如图8所示的PXRD。

在本发明的第十七实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RU)的方法，包括：

a)提供/溶解尿素与罗沙司他的溶液；

b)任选地，加热步骤a)的溶液；

c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RU)。

步骤(a)至(c)的溶剂和反应条件可选自如本发明的第十四实施方案的步骤中所述一种或多种合适的溶剂和工艺条件。

在本发明的实施方案中的干燥可以通过使用空气盘式干燥器、真空盘式干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中的任一种来适当地进行。干燥可以在大气压或大气压以上进行，或在减压下进行，特别是在低于约80℃，并且更具体地在低于约60℃的温度下进行。干燥可以进行获得所需产物品质所需的任何时间段，例如约30分钟至约24小时，或更长。

本文报道的所有PXRD数据是使用具有铜Kα辐射的PANalytical X射线衍射仪和Bruker D8高级X射线衍射仪获得的。

可在使用之前通过应用本领域已知的任何纯化技术(诸如重结晶、制浆或色谱法)或根据本申请中描述或举例说明的程序来纯化罗沙司他，该罗沙司他用作用于制备本申请的任何固体形式的起始材料。起始材料可以是结晶态或无定形态，或者本领域已知的罗沙司他的备选结晶形式。

在本发明的第十八实施方案中，提供一种药物组合物，该药物组合物包含选自下组的罗沙司他的结晶形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂：形式-γ、形式-δ、形式RLP、形式RNM和形式RU，或其混合物。

本发明的药物组合物可以根据常规方法配制，并且可以以口服制剂的形式制备，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或以用于肠胃外注射的制剂的形式制备，例如肌内、静脉内或皮下给药。

将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施例，其仅仅是出于说明的目的而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。所描述的程序的合理变型旨在在本申请的范围内。虽然已经示出和描述了本申请的特定方面，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种其它改变和修改。因此，意图在所附权利要求中涵盖在本申请的范围内的所有这些改变和修改。

实施例

实施例1：罗沙司他结晶形式-γ的制备

在室温下将罗沙司他(3g)加入甲酸(30mL)中。将反应温度升高至95℃以获得澄清溶液。在室温下过滤该溶液以除去颗粒。将滤液迅速冷却至-5℃并保持120分钟。过滤所获得的固体，并在真空下在50℃下干燥约120分钟以获得标题化合物。

HPLC甲酸含量：1.89％；KF测定的水含量：4.48％

实施例2：罗沙司他结晶形式-γ的制备

在室温下将罗沙司他(1g)加入甲酸(12mL)中。将反应温度升高至95℃以获得澄清溶液。在室温下过滤该溶液以除去颗粒。将上述滤液溶液在5℃下加入环己烷(50mL)中，并保持约120分钟。过滤所获得的固体，并在真空下在50℃下干燥60分钟以获得标题化合物。

实施例3：罗沙司他结晶形式-γ的制备

在室温下将罗沙司他(1g)加入甲酸(12mL)中。将反应温度升高至95℃以获得澄清溶液。在室温下过滤该溶液以除去颗粒。将上述滤液溶液在5℃下加入正庚烷(50mL)中，并保持约120分钟。过滤所获得的固体，并在真空下在50℃下干燥约60分钟以获得标题化合物。

实施例4：罗沙司他结晶形式-γ的制备

在室温下将罗沙司他(7.5g)加入甲酸(50mL)中。将反应温度升高至95℃以获得澄清溶液。在室温下过滤该溶液以除去颗粒。将上述滤液溶液在-5℃下加入正庚烷(150mL)中，并保持约120分钟。过滤所获得的固体，并在真空下在50℃下干燥约60分钟以获得标题化合物。

实施例5：罗沙司他结晶形式-δ的制备

在室温下将罗沙司他形式-γ(500mg)加入水(4mL)中，并搅拌约4小时。过滤所获得的浆液，并在真空盘式干燥器中在60℃下干燥约120分钟以获得标题化合物。

HPLC甲酸含量：0.49％；KF测定的水含量：5.38％

实施例6：罗沙司他结晶形式-δ的制备

在25℃下将罗沙司他形式-γ(100mg)和水(4mL)加入到玻璃小瓶中，并在高通量筛选(HTS)平台上搅拌24小时。过滤固体并在25℃下干燥以得到标题化合物。

实施例7：罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的制备

将罗沙司他(0.352g)和L-脯氨酸(0.116g)置于研钵中并使用研杵在室温下研磨10分钟。向粉末中加入甲基乙基酮(1mL)和DMSO(0.2mL)的混合物并研磨30分钟以获得浆液，然后在空气盘式干燥器中在60℃下干燥60-90分钟以获得标题共晶。

实施例8：罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的制备

将罗沙司他(0.704g)和L-脯氨酸(0.232g)置于研钵中并使用研杵在室温下研磨10分钟。将丙酮(2X 2mL)加入到上述混合物中并研磨30(15x2)分钟以获得混合物，随后在60℃下在空气盘式干燥器中干燥120分钟。在室温下将所得粉末和丙酮(4mL)置于玻璃小瓶中。将混合物浆化3-4小时。在室温下将悬浮液在真空下过滤以得到标题共晶。

实施例9：罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的制备

在室温下将水(40mL)分配到结晶容器中，并将其加热至40℃。将L-脯氨酸(3.27g)加入热水中。在40℃下向以上混合物中加入甲醇(40mL)。在42℃下向所得溶液中加入丙酮(400mL)。在45℃下将罗沙司他(10g)加入所得溶液中并搅拌20-30分钟。将反应混合物以1℃/min冷却至5℃，并保持1-2小时。将所得材料在真空下过滤，去块并在真空盘式干燥器(VTD)中在45℃下干燥4-5小时以获得标题共晶。

实施例10：罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的制备

在室温下将水(40mL)分配到结晶容器中，并将其加热至40℃。将L-脯氨酸(4.32g)加入热水中。在40℃下向以上混合物中加入甲醇(40mL)。在42℃下向所得溶液中加入丙酮(400mL)。在45℃下将罗沙司他(13.2g)加入所得溶液中并搅拌20-30分钟。将反应混合物以1℃/min冷却至5℃，并保持1-2小时。将所得材料在真空下过滤，去块并在真空盘式干燥器(VTD)中在50℃下干燥3-4小时以获得标题共晶。产率：57％

实施例11：罗沙司他与烟酰胺的共晶的制备

在室温下将甲醇(4mL)分配到结晶容器中，并将其加热至45℃。将烟酰胺(0.347g)加入热甲醇中。在45℃下向以上混合物中加入丙酮(40mL)。在45℃下将罗沙司他(1g)加入所得溶液中并搅拌20-30分钟。在真空下过滤所得混合物。将过滤的溶液在45℃下加入到另一结晶容器中。将反应混合物冷却至5℃并搅拌60分钟。将反应混合物进一步冷却至-10℃。将所得材料过滤，并在真空盘式干燥器(VTD)中在45℃下干燥2-3小时以获得标题共晶。

实施例12：罗沙司他与烟酰胺的共晶的制备

在室温下将甲醇(2.5mL)分配到结晶容器中，并将其加热至60℃。将烟酰胺(0.347g)加入热甲醇中。在60℃下向上述混合物中加入甲基乙基酮(25mL)。在60℃下将罗沙司他(1g)加入所得溶液中并搅拌20-30分钟。在真空下过滤所得混合物。将过滤的溶液在60℃下加入到另一结晶容器中。将反应混合物冷却至5℃并搅拌60分钟。将反应混合物进一步冷却至-10℃并搅拌2小时。将所得材料过滤，并在真空盘式干燥器(VTD)中在45℃下干燥2-3小时以获得标题共晶。

实施例13：罗沙司他与烟酰胺的共晶的制备

在室温下将甲醇(5.5mL)分配到结晶容器中，并将其加热至60℃。将烟酰胺(0.694g)加入热甲醇中。在65℃下向上述混合物中加入甲基乙基酮(55mL)。在65℃下将罗沙司他(2g)加入所得混合物中并搅拌20-30分钟。在真空下过滤所得混合物。将过滤的溶液在65℃下加入到另一结晶容器中。将反应混合物冷却至-20℃并搅拌2-3小时。将所得材料过滤，并在真空盘式干燥器(VTD)中在45℃下干燥2-3小时以获得标题共晶。

实施例14：罗沙司他与烟酰胺的共晶(形式RNM)的制备

在室温下将甲醇(7mL)分配到结晶容器中，并将其加热至45℃。将烟酰胺(0.694g)加入热甲醇中。在45℃下向以上混合物中加入丙酮(70mL)。在45℃下将罗沙司他(2g)加入所得混合物中并搅拌20-30分钟。在45℃下将所得混合物在真空下过滤。将过滤的溶液在45℃下加入到另一结晶容器中。将反应混合物冷却至-20℃并搅拌2-3小时。将所得材料过滤，并在真空盘式干燥器(VTD)中在45℃下干燥2-3小时以获得标题共晶。

实施例15：罗沙司他与尿素的共晶(形式RU)的制备

在室温下将乙醇(4mL)分配到结晶容器中，并将其加热至45℃。将尿素(0.693g)加入到热乙醇中。在45℃下向以上混合物中加入丙酮(20mL)。在45℃下将罗沙司他(1g)加入所得分散体中并搅拌5-10分钟。在真空下过滤所得混合物。在室温下将滤液在抽吸干燥下静置22小时以获得标题共晶。

实施例16：罗沙司他结晶形式-γ的制备

在约60℃下将罗沙司他(25g)溶解在甲酸(112.5mL)中。在室温下过滤该溶液以除去颗粒。将所获得的澄清溶液装入反应器中并冷却0-5℃，并对反应物质用罗沙司他δ形式种晶以制备浆液并保持约1小时。将水(1013mL)缓慢加入到浆液中约1小时，并保持1小时。将反应物质温度升高25-30℃并保持2-3小时。将所得固体在真空下过滤，用水(30mL)洗涤，并在VTD中在约40℃下干燥2小时以获得标题化合物。

产率：92％

实施例17：罗沙司他与L-脯氨酸的共晶的制备

在约45-50℃下将罗沙司他(35g)溶解于甲醇、丙酮和水(117mL/1165.5mL/58.1mL)的混合物中，并过滤该溶液以除去颗粒。将L-脯氨酸(11.44g)单独溶于水(58.1mL)中并过滤以除去颗粒。在约45-50℃下将澄清L-脯氨酸溶液缓慢加入上述溶液中约5-10分钟。将反应物质冷却至0-5℃约60分钟并保持15-18小时。将所得固体在真空下过滤，并用DM-水(20mL)洗涤，然后在VTD中在约40℃下干燥2小时以获得标题化合物。

产率：58％。