含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途
阅读说明：本技术 含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途 (Use of compositions containing isoindolinone derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of phosphodiesterase mediated diseases ) 是由 向飞 周小刚 于 2020-05-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶,尤其是磷酸二酯酶4所介导的疾病的药物中的用途,所述组合物对各种磷酸二酯酶亚型的抑制作用均显著优于化合物Ⅰ。动物试验结果显示,本发明所述组合物对关节炎性小鼠胫跗关节组织病理学参数的改善效果显著优于化合物Ⅰ。(The invention provides the use of a composition containing isoindolinone derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of phosphodiesterase, particularly phosphodiesterase 4 mediated diseases, said composition having a significantly better inhibition of various phosphodiesterase subtypes than compound i. Animal test results show that the composition has a remarkably better effect on improving the histopathological parameters of the tibialis joint of the arthritic mouse than that of the compound I.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶 介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)在体内诸多组织内均有广泛的分布，介导着多种生理机能(见PMDA：Interview Form of Revatio Tablets 20mg，P54)。PMDA批准的Interview Form ofOtezla Tablets 10mg/Otezla Tablets 20mg/Otezla Tablets 30mg披露了结构如下式所示的化合物Ⅰ对各种PDE亚型的抑制作用，尤其披露了 对PDE4的抑制作用，化合物Ⅰ已获多国药监机构批准用于治疗银屑病关节炎，但其对PDE4的抑制活性 仍然有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介导的疾 病的药物中的用途，所述组合物对各种磷酸二酯酶亚型的抑制作用均显著优于化合物Ⅰ。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有互不相同且选自如下所述化合物1～化合物44的第 一异吲哚啉酮衍生物与第二异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介导的疾病的药物 中的用途：
优选的，本发明所述组合物中第一异吲哚啉酮衍生物与第二异吲哚啉酮衍生物的质量比在 0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的药物可进一步含有药学上可接受的辅料；另一方面优选的，本发明所 述的辅料是选自乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁中的至少一 种。
另一方面优选的，本发明所述的药物可制成口服固体制剂；进一步优选的，所述的口服固体制剂是选 自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
另一方面优选的，本发明所述的磷酸二酯酶是选自磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶2、磷酸二酯酶3、磷酸二酯 酶4、磷酸二酯酶5、磷酸二酯酶6、磷酸二酯酶7B与磷酸二酯酶11A中的一种；进一步优选的，所述磷 酸二酯酶是选自磷酸二酯酶4、磷酸二酯酶7B、磷酸二酯酶1与磷酸二酯酶3中的一种；最优选的，所述 磷酸二酯酶是磷酸二酯酶4。
另一方面优选的，本发明所述的疾病是关节炎。
体外试验结果显示，本发明所述的组合物对各种磷酸二酯酶亚型抑制作用的IC50均显著低于化合物Ⅰ ～化合物Ⅳ中最低者。动物试验结果显示，本发明所述组合物对关节炎性小鼠胫跗关节组织病理学参数的 改善效果显著优于化合物Ⅰ。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也 落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使 用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般 原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本 文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然 在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的 方法和材料。
试验例1含有异吲哚啉酮衍生物的组合物作抑制磷酸二酯酶(PDE)的IC50的测定
本发明采用凌思凯等人在《南岭柞木和箣柊的化学成分对磷酸二酯酶抑制作用的研究》一文(中国新 药杂志,2010,19(02):147-151.)中所披露的方法测定了化合物X与化合物Y的以特定的质量比R混合后所 得的MIX(X-Y)(X选自1～44，且X≠Y)抑制表1所示各种磷酸二酯酶亚型的IC50值(单位ng/mL，依化 合物X与化合物Y的总质量计)，结果如表2～表9所示
表1本发明所用的磷酸二酯酶及其来源
酶
PDE1
PDE2
PDE3
PDE4
PDE5
PDE6
PDE7B
PDE11A
来源
大鼠心脏
牛肾上腺
犬心脏
犬肺
犬肺
牛视网膜
重组
重组
表2.受试物抑制PDE1的IC50值
受试物
R
IC<sub>50</sub>
MIX(2-11)
0.01
506.406
MIX(3-4)
0.1
602.989
MIX(5-21)
1
655.805
MIX(8-19)
10
1467.378
MIX(9-23)
100
480.757
MIX(11-16)
0.01
903.393
MIX(13-40)
0.1
1522.150
MIX(15-15)
1
1348.668
MIX(18-44)
10
1045.798
MIX(19-24)
100
805.571
MIX(21-33)
0.01
1787.554
MIX(23-24)
0.1
1491.666
MIX(26-1)
1
1330.965
MIX(27-19)
10
544.695
MIX(30-14)
100
1708.481
MIX(32-36)
0.01
583.075
MIX(33-4)
0.1
1029.858
MIX(35-42)
1
576.350
MIX(37-17)
10
927.669
MIX(40-11)
100
1759.717
MIX(42-6)
0.01
1571.215
MIX(44-34)
0.1
1841.475
表3.受试物抑制PDE2的IC50值
表4.受试物抑制PDE3的IC50值
受试物
R
IC<sub>50</sub>
MIX(2-24)
0.01
1569.594
MIX(3-38)
0.1
4246.401
MIX(6-14)
1
2919.628
MIX(7-10)
10
2246.679
MIX(9-33)
100
2680.024
MIX(12-29)
0.01
1467.861
MIX(13-21)
0.1
4123.848
MIX(15-33)
1
3070.629
MIX(18-44)
10
3286.526
MIX(19-9)
100
3357.767
MIX(22-6)
0.01
1748.145
MIX(24-22)
0.1
1073.265
MIX(25-24)
1
2368.949
MIX(28-11)
10
3221.152
MIX(29-32)
100
3507.724
MIX(32-44)
0.01
1343.124
MIX(33-37)
0.1
4379.706
MIX(36-25)
1
1153.324
MIX(38-23)
10
3783.514
MIX(40-24)
100
2574.262
MIX(42-42)
0.01
1498.500
MIX(44-36)
0.1
2403.140
表5.受试物抑制PDE4的IC50值
表6.受试物抑制PDE5的IC50值
受试物
R
IC<sub>50</sub>
MIX(1-15)
0.01
5867.188
MIX(3-24)
0.1
5107.765
MIX(6-7)
1
3755.489
MIX(8-11)
10
7345.820
MIX(10-12)
100
6489.109
MIX(12-29)
0.01
3662.293
MIX(13-8)
0.1
4331.098
MIX(16-38)
1
4122.800
MIX(17-23)
10
6841.805
MIX(20-30)
100
5218.341
MIX(21-34)
0.01
5909.825
MIX(23-37)
0.1
9422.182
MIX(26-22)
1
2536.502
MIX(27-30)
10
5224.371
MIX(29-20)
100
9118.557
MIX(32-22)
0.01
2277.765
MIX(34-12)
0.1
7818.583
MIX(35-41)
1
9255.071
MIX(38-11)
10
10240.750
MIX(39-4)
100
5417.213
MIX(42-1)
0.01
8008.129
MIX(43-32)
0.1
6725.909
表7.受试物抑制PDE6的IC50值
表8.受试物抑制PDE7B的IC50值
受试物
R
IC<sub>50</sub>
MIX(2-41)
0.01
502.190
MIX(3-11)
0.1
526.961
MIX(6-25)
1
697.005
MIX(7-37)
10
1027.149
MIX(9-16)
100
913.004
MIX(11-25)
0.01
937.590
MIX(14-2)
0.1
1015.981
MIX(16-33)
1
728.038
MIX(18-11)
10
897.844
MIX(20-34)
100
216.239
MIX(22-30)
0.01
703.324
MIX(24-12)
0.1
369.385
MIX(25-11)
1
930.655
MIX(27-40)
10
616.611
MIX(30-37)
100
378.030
MIX(31-16)
0.01
783.125
MIX(34-43)
0.1
739.347
MIX(36-27)
1
267.575
MIX(37-9)
10
521.864
MIX(40-1)
100
1012.838
MIX(41-7)
0.01
438.567
MIX(43-22)
0.1
398.895
表9.受试物抑制PDE11A的IC50值
作为对照的，本发明还采用相同的方法测定了化合物Ⅰ表1所示的各种磷酸二酯酶亚型的IC50(ng/mL) 值，结果如表10所示。
表10
PDE1
PDE2
PDE3
PDE4
PDE5
PDE6
PDE7B
PDE11A
IC<sub>50</sub>
41080.53
819786.80
99443.75
86.67
210292.74
3152712.51
22577.10
112050.44
试验例2含有异吲哚啉酮衍生物的组合物对关节炎性小鼠胫跗关节组织病理学特征的影响
采用McCann FE等人所披露的方法(Arthritis Res Ther.2010；12(3):R107.)考察了化合物8与化合物 30以10的质量比形成的混合物(MIX(8-30)(R＝10))以及化合物Ⅰ对关节炎性小鼠胫跗关节组织病理学特 征的影响，结果如表11所示。
表11各药物对关节炎性小鼠胫跗关节组织病理学特征的影响
从表11可以看出，当MIX(8-30)(R＝10)的用药剂量仅为化合物Ⅰ的1/10时，前者处理组内小鼠胫跗关 节组织病理学评分部分显著低于化合物Ⅰ，而部分与化合物Ⅰ相比无统计学显著性差异。
实施例1含有异吲哚啉酮衍生物的组合物的固体制剂的制备
处方
制备方法
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶 与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶 与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充 分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0， 加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶 与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。
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