一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物
阅读说明：本技术 一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物 (Sustained-release composition containing ticagrelor or pharmaceutically acceptable salt thereof ) 是由 张强 陈昊 徐佳佳 卢韵 于 2019-09-05 设计创作，主要内容包括：本公开提供一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物。具体而言,本公开提供了替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物,该组合物包含基质形成剂及凝胶形成剂,通过在胃内吸水膨胀滞留,控制药物缓慢释放,从而减少服用次数,改善患者服药的依从性。(The present disclosure provides a sustained release composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, the present disclosure provides a sustained-release composition of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a matrix forming agent and a gel forming agent, wherein the sustained-release composition is capable of controlling the slow release of a drug by absorbing and swelling water in the stomach, thereby reducing the administration frequency and improving the administration compliance of patients.)
技术领域
本公开涉及一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，属于制药领域。
背景技术
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基***嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。化学名为：1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，结构式如下：
替格瑞洛为化学分类环戊基***嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
替格瑞洛180mg负荷剂量给药0.5小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41％，给药2-4小时后达到最大的IPA作用89％，此作用可保持2-8小时。替格瑞洛的药代动力学呈线性，直至1260mg，替格瑞洛和活性代谢产物(AR-C124910XX)暴露量与剂量基本成正比。
瑞士药物事件监测系统数据库研究统计了677例一天两次服用的冠心病患者的漏服数据：有75.2％的患者至少漏服一次，25.7％的患者至少连续漏服二次。若患者在长期用药中漏服，极易引起急性血栓形成，进而导致心梗或中风。为了减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险，将替格瑞洛制备成合适的缓释组分是必要的。专利CN102657629A涉及到一种替格瑞洛缓释片系统及制备方法，该专利采用羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素作为缓释材料进行替格瑞洛缓释组分的制备，发明人试图使用专利CN102657629A中涉及的纤维素类聚合物羟丙甲基纤维素聚合物采用常用的压片的制剂手段制备缓释骨架片，结果后期存在释放不完全的情况。专利申请CN105998026A公开了一种含有两个或三个释药系统的替格瑞洛组合物，该专利中并没有相关制剂的药动学参数，故制剂在体内的效果未知；专利申请CN106074357A也公开了一种含速释微片、肠溶速释微片及肠溶缓释微片的组合物，该组合物试图通过肠溶材料达到缓释效果。目前尚未有任何替格瑞洛缓释产品上市。
本公开提供一种替格瑞洛的缓释制剂，通过长时间停留在人体胃肠道上部，使药物缓慢释放并吸收，从而减少服用次数，改善患者服药的依从性，降低患者栓塞风险。
发明内容
本公开提供一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，通过增加药物在胃内滞留时间，控制药物缓慢释放，从而减少服用次数，达到每日一次给药，进而改善患者服药的依从性，降低患者栓塞风险。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，包含基质形成剂及凝胶形成剂。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物的单位剂型的尺寸选自8-22mm，优选尺寸为10-20mm；吸水溶胀后尺寸可达9-28mm，从而达到胃部滞留的效果，本公开提供的组合物吸水溶胀后优选的尺寸为10-24mm。
本公开所述的基质形成剂选自聚氧乙烯(PEO)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、明胶、透明质酸、氢化蓖麻油中的一种或几种，优选聚氧乙烯。
本公开中所述的聚氧乙烯选自聚氧乙烯N10、聚氧乙烯N80、聚氧乙烯N750、聚氧乙烯205、聚氧乙烯1105、聚氧乙烯N60K、聚氧乙烯301、聚氧乙烯COAGULANT、聚氧乙烯303，优选聚氧乙烯N80、聚氧乙烯N750、聚氧乙烯205与聚氧乙烯301中的一种或几种。
本公开所述的供替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述基质形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。
本公开所述的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，缓释部分中的凝胶形成剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠及常用的海藻酸盐、壳聚糖、瓜尔胶、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素。本公开所述的凝胶形成剂中的羟丙甲基纤维素的粘度的可选范围为3-100000Pa.s，可选
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述凝胶形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。
本公开提供的缓释药物组合物，进入体内后可膨胀至9mm或更大的尺寸，并能够在胃内滞留至少6h，其活性药用成分替格瑞洛或其可药用盐在体内的释放时间在12以上。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，活性组分以固体分散体的形式存在，其中固体分散体的载体材料包括但不仅限于泊洛沙姆、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂等中的一种或几种，优选共聚维酮。
本公开提供了一种药物组合物，所述组分中替格瑞洛或其可药用盐与载体的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，最优选3:1-1:3。
本公开的替格瑞洛或其可药用盐的固体分散体可采用常规工艺制备，例如溶剂法、熔融法、固相沉积蒸发法、喷雾干燥法、球磨机研磨等。本公开优选采用喷雾干燥法制备固体分散体，即将药物、载体溶解至适宜溶剂中，而后经喷雾干燥制得固体分散体。其中所述的溶剂选自无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等，本公开进一步优选溶剂为无水乙醇。
由于替格瑞洛几乎不溶于水，因此根据常规工艺制备无法取得理想的效果，药物往往溶出过慢或不完全。在本公开一个实施方案中，所述的速释组分中，替格瑞洛的粒径范围为D(90)小于50微米，进一步优先D(90)小于30微米。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物还含有其他赋形剂，具体包括稀释剂、助流剂、润滑剂等，所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。
本公开提供的缓释组合物中稀释剂的含量为缓释片重总重的10％-80％，优选15％-60％，最优选20％-35％。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸、二氧化硅(SiO2)的一种或几种，优选二氧化硅；所述的润滑剂选自硬脂酸镁(MS)、硬脂酸富马酸钠、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物中助流剂及润滑剂的含量各自独立为缓释片重总重的0.01-10％，优选0.5％-5％，最优选1.0％-2％。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物在一种实施方案中可加入生物粘附材料，具体的生物粘附材料可选卡波姆、壳聚糖、巯基化壳聚糖、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等。
本公开提供的缓释组合物，其特征在于单位制剂中替格瑞洛或其可药用盐的含量以替格瑞洛计为45mg-220mg，具体可为45mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、93mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg，优选93mg、120mg、140mg、180mg。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物可以是片剂，可选圆形片或其他异性片，例如椭圆形、胶囊形、棒槌形、三角形、四边形、五边形、六边形等。
在本公开的一类实施方案中，上述的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物即可达到一日一次给药的效果。
在本公开的另外一类实施方案中，提供一种替格瑞洛或者其可药用盐的控释组合物，该控释组合物除包含上述的缓释组合外，也可以包含替格瑞洛或其可药用盐的速释组分。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的控释组合物中的速释组分任选含有其他赋形剂，具体包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等，所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙中的一种或几种；所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种。
本公开提供的控释组合物的一种优选的实施方式中，缓释组分不含上述其它赋形剂。
本公开提供的控释组合物中速释组分和缓释组合物中替格瑞洛或及盐的重量比为5：1至1:10，优选3:1至1:8，最优选1:1至1:6。
本公开提供的含有速释组分的替格瑞洛或其可药用盐的控释组合物可选的实施方式是微丸、微囊、双层片或包芯片。
本公开中，根据需要，速释组分可通过双层片压片、包芯片、微丸包衣、薄膜包衣、流化床包衣等方式加入，优选薄膜包衣。
本公开中，速释组分选用包衣方式加入时，包衣材料可选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、***胶、无水乙醇、聚乙烯醇、胃溶型薄膜包衣粉等中的一种或多种，优选胃溶型薄膜包衣粉。上述包衣材料还可与其他药用抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等联合使用。
本公开提供的替格瑞洛的缓释组合物，进一步含有速释组分时，速释组分的引入对单位剂型溶胀后的尺寸的影响可忽略不计。
本公开中所述的控释组合物中，速释组分中替格瑞洛或其可药用盐与包衣材料的比例为10:1-1:10，优选5:1-1:5，最优选2:1-1:2。
本公开提供一种所述的缓释组合物或者控释组合物中的缓释组分的制备方法，选自湿法制粒压片、干法制粒压片或者粉末直接压片的方法，优选干法制粒压片的方法。
本公开提供一种制备所述的控释组合物中的速释组分的方法，其特征在于所述方法选自双层片压片、包芯片、微丸包衣、薄膜包衣、流化床包衣，优选薄膜包衣。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物(任选控释组合物或者缓释组合物)可以在空腹或者餐后服用，优选的方式为餐后服用。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物一日一次给药，且可以达到市售一日两次给药相同的效果。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物，单次给药后达峰时间(Tmax)延后，可选Tmax大于5h，优选大于6h。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物，与市售
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物，制备工艺简单，且体内释药个体差异小。
本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的组合物，与市售
本公开中所述的“尺寸”对应于单位剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸。
附图说明
图1为实施例1中处方1-5的溶出曲线图；
图2为实施例2中处方6-11的溶出曲线图；
图3为实施例2中处方12-15的溶出曲线图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，本公开的实质和范围并不局限于此。
本公开组合物的制备方式如下：
首先将替格瑞洛(TGRL)或其可药用盐与共聚维酮(1:1)溶解于无水乙醇中，喷雾干燥制备成为替格瑞洛固体分散体(TGRL-SD)；然后将替格瑞洛固体分散体、基质形成剂、凝胶剂和其他必要的赋形剂共同混合后，经干法制粒、压片(冲模大小为19.2mm*10mm)制备成为片剂；部分实施例中，在外层包覆速释部分。
释放度检测方法：取本品，按照释放度测定法(中国药典2015版四部0931第二法)，溶出介质为0.2％吐温80的pH1.2盐酸溶液，取样后，使用紫外-可见分光光度法进行释放度检测。
在部分实施例溶出试验中，于特定时间点，将片子取出，使用游标卡尺测量片子的大小(长度*宽度*高度，mm*mm*mm)，并使用质构仪测定片子的刚性(最大硬度值，N)。
实施例1
将替格瑞洛固体分散体、基质形成剂、凝胶剂和其他必要的赋形剂按照表1中处方共同混合后，经干法制粒、压片制备成为片剂，在部分实施例中，在外层包覆速释部分。
表1.
处方1为处方3的片芯组成，处方1、2中片芯含药93mg；处方3中片芯含药93mg，外包层含药27mg；处方4、5中片芯含药120mg。
实施例2
将替格瑞洛固体分散体、基质形成剂、凝胶剂和其他必要的赋形剂按照表2、表3中处方共同混合后，经干法制粒、压片制备成为片剂，在部分实施例中，在外层包覆速释部分。
表2.
处方6-8分别为处方9-11的片芯组成，处方9中片芯含药140mg，直包含药层，外含40mg；处方10中片芯140mg，PVA隔离层，再包含药层，外含40mg；处方11中片芯140mg，HPMC隔离层，再包含药层，外含40mg。
表3.
实验例1.溶出实验
实施例1的溶胀及溶出数据如下表4所示。
表4.
如上表所示，处方1-5在体外溶出度试验中，均能满足缓慢释放的要求，并且片子大小符合要求。
实施例2中处方6-11的溶胀及溶出数据如下表5所示。
表5.
处方9在溶液中外层先掉，片芯先溶胀，后溶蚀；处方10及11在溶液中外层先掉，后隔离层掉，片芯先溶胀，后溶蚀。处方9-11因为外包含药层，所以相比于处方6-8起始溶出度稍高，但处方6-11在体外溶出度试验中，均能满足缓慢释放的要求，并且片子大小符合要求。
实施例2中处方12-14的溶胀及溶出数据如下表6所示。
表6.
如上表所示，处方12-15在体外溶出度试验中，均能满足缓慢释放的要求，并且片子大小符合要求。
实验例2
将上述实施例中的处方选择性地进行人体药代动力学(血药浓度)和药效学(血小板抑制率)试验，综合分析体外释放与药代动力学(PK)和药效学(PD)之间的关系，探究替格瑞洛的体内外相关性。
本发明将不同处方采用健康志愿受试者进行随机、交叉、单中心、对照试验研究，该研究评价了健康受试者中替格瑞洛的药代动力学和药效学。在该项研究中，本发明处方为120mg剂量(处方3)一日一次给药，市售的速释制剂为60mg剂量一日二次给药，及180mg剂量(处方11)一日一次给药，市售的速释制剂为90mg剂量一日二次给药。采集血浆样本用于确定替格瑞洛的血药浓度和血小板抑制情况。通过HPLC/MS/MS分析样本。
替格瑞洛控释制剂药代动力学参数见表7及表8。
表7.
表8.
以上体内药动学参数结果可知，替格瑞洛控释制剂处方3及处方11与市售制剂相比较，Tmax明显延长，而Cmax和AUC均比较接近，可以达到缓释效果。