治疗和/或预防光化性角化病的方法
阅读说明：本技术 治疗和/或预防光化性角化病的方法 (Method for treating and/or preventing actinic keratosis ) 是由 M-F.R.关 J.Y-N.刘 E.D.克莱默 D.L.卡特勒 J.方 于 2018-03-12 设计创作，主要内容包括：本申请涉及治疗和/或预防光化性角化病的方法,包括向需要的受试者给予治疗有效量的式(I)的KX-01。<Image he="234" wi="700" file="DDA0002260832880000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present application relates to a method for the treatment and/or prevention of actinic keratosis comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of KX-01 of formula (I).)
相关申请
本申请要求2017年3月10日提交的美国临时申请No.62/469,889的优先权和权益，其全部内容通过引用合并于此。
背景技术
光化性角化病或日光性角化病是由太阳紫外线损伤造成的鳞状硬皮生长(病变)。它们通常出现在暴露在阳光下的区域，例如脸部、秃头头皮、嘴唇和手背，并且经常鼓起、质地粗糙且类似于疣。大多数会变成红色，但有些会变成棕褐色、粉红色和/或肉色。如果不加以治疗，则多达百分之十的光化性角化病会发展成鳞状细胞癌(SCC)，这是皮肤癌的第二常见形式。在极少数情况下，光化性角化病也可能转变为基底细胞癌，这是皮肤癌的最常见形式。据估计，超过5800万美国人患有光化性角化病。光化性角化病的治疗方法包括冷冻疗法、手术切除、化学剥离、光动力疗法、激光换肤和/或含药的凝胶和乳霜。鉴于光化性角化病的流行以及如果不适当治疗其会变成皮肤癌，有必要开发进一步的治疗。
在一方面，本申请至少部分涉及治疗和/或预防光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约10mg。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约5mg。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约2.5mg。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3mg、约4mg、或约5mg。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、或约2.5mg。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0003mg/cm2至约10mg/cm2。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2至约0.4mg/cm2。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.1mg/cm2
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.02mg/cm2。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2至约0.1mg/cm2。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2、约0.002mg/cm2、约0.003mg/cm2、约0.004mg/cm2、约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.1mg/cm2、约0.15mg/cm2、约0.2mg/cm2、约0.25mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.35mg/cm2、或约0.4mg/cm2。
在一方面，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.015mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.025mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.035mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.045mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.055mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.065mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.075mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.085mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.095mg/cm2、或约0.1mg/cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约0.01cm2至约300cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约1cm2至约200cm2、约1cm2至约100cm2、约1cm2至约75cm2、约1cm2至约50cm2、或约1cm2至约25cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约10cm2至约200cm2、约10cm2至约100cm2、约10cm2至约75cm2、约10cm2至约50cm2、或约10cm2至约25cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约25cm2至约200cm2、约25cm2至约100cm2、约25cm2至约75cm2、或约25cm2至约50cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约25cm2至约100cm2、约25cm2至约90cm2、约25cm2至约80cm2、或约25cm2至约70cm2、约25cm2至约60cm2、约25cm2至约50cm2、约25cm2至约40cm2、或约25cm2至约30cm2。
在一方面，该受试者的患病区域为约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、或约100cm2。
在一方面，受试者的患病区域为皮肤。
在一方面，受试者的患病区域位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、前额、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。
在一方面，受试者具有多于一个患病区域。
在一方面，KX-01以一周一次、每三天一次、每两天一次、一天一次、一天两次、一天三次、或一天四次给药。
在一方面，KX-01以一天一次或一天两次给药。
在一方面，KX-01以一天一次给药。
在一方面，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
在一方面，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天。
在一方面，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、或7天。
在一方面，给药KX-01达1、2、3、4或5天。
在一方面，每周给药KX-01达1、2、3、4、5或6天。
在一方面，每周给药KX-01达2、3、4、5或6天。
在一方面，KX-01每天一次或两次给药，每周持续给药多于一天，然后在该周的剩余时间停止给药。
在一方面，KX-01以每隔一天给药，每天给药一次或两次。
在一方面，KX-01以每三天、每四天、每五天、每六天、或每七天给药，每天给药一次或两次。
在一方面，KX-01以每三天、每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续给药两天，每天给药一次或两次。
在一方面，KX-01以每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续给药三天，每天给药一次或两次。
在一方面，KX-01以每五天、每六天或每七天给药，连续给药四天，每天给药一次或两次。
在一方面，给予KX-01直到光化性角化病被完全治疗。
在一方面，KX-01局部给药。
在一方面，相比于光化性角化病的其它治疗，KX-01的给药减少受试者中局部皮肤反应或其它不良副作用的数量和/或严重性。
在一方面，相比于光化性角化病的其它治疗，KX-01的给药减少具有局部皮肤反应或其它不良副作用的受试者的数量。
在一方面，所述局部皮肤反应选自囊泡形成、脓疱形成、糜烂、溃疡、发红、肿胀、剥落、脱屑、硬块、干燥、脓液和水疱。
在一方面，另一副作用选自施用部位疼痛、施用部位瘙痒、施用部位刺激、施用部位肿胀、施用部位烧灼感、施用部位感染、眼周边水肿、鼻咽炎、寒颤、喉咙痛、眼睑下垂、眼睛浮肿、色素过少、色素过多和头痛。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01，其用于(例如，局部用于)治疗和/或预防光化性角化病。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表、和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在治疗和/或预防光化性角化病中的用途(例如，局部用途)。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表、和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在制备用于治疗和/或预防光化性角化病的药物中的用途。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表、和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
附图说明
图1.平均LSR综合评分与时间的关系–在前臂背侧(dorsal forearm)局部施用KX-01的1期研究。○组1(N＝4)：将0.5mg KX-01每天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2区域，连续给药3天。☆组2(N＝10):将2.0mg KX-01每天局部给药至具有8-16个常见AK病变的100cm2区域，连续给药3天。Δ组3(N＝8):将0.5mg KX-01每天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2区域，连续给药5天。□组4(N＝8)：将2.0mg KX-01每天局部给药至具有8-16个常见AK病变的100cm2区域，连续给药5天。
图2.平均LSR综合得分与时间的关系–局部给药的KX-01的2a期研究。将0.5mg KX-01连续3或5天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2连续治疗区域。
图3A和3B.Picato
图4A和4B.Picato
图5.条形图显示随时间变化的AK病变中值计数(每对条形图的左条显示了5天治疗的结果，右条显示了3天治疗的结果)。
发明详述
本申请至少部分涉及治疗和/或预防光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
本申请至少部分涉及治疗光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
本申请至少部分涉及预防光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约10mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约9mg、约0.1mg至约8mg、约0.1mg至约7mg、约0.1mg至约6mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约4mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约2mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约0.9mg、约0.1mg至约0.8mg、约0.1mg至约0.7mg、约0.1mg至约0.6mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.1mg至约0.4mg、约0.1mg至约0.3mg、或约0.1mg至约0.2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约10mg、约0.2mg至约9mg、约0.2mg至约8mg、约0.2mg至约7mg、约0.2mg至约6mg、约0.2mg至约5mg、约0.2mg至约4mg、约0.2mg至约3mg、约0.2mg至约2mg、约0.2mg至约1mg、约0.2mg至约0.9mg、约0.2mg至约0.8mg、约0.2mg至约0.7mg、约0.2mg至约0.6mg、约0.2mg至约0.5mg、约0.2mg至约0.4mg、或约0.2mg至约0.3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.3mg至约10mg、约0.3mg至约9mg、约0.3mg至约8mg、约0.3mg至约7mg、约0.3mg至约6mg、约0.3mg至约5mg、约0.3mg至约4mg、约0.3mg至约3mg、约0.3mg至约2mg、约0.3mg至约1mg、约0.3mg至约0.9mg、约0.3mg至约0.8mg、约0.3mg至约0.7mg、约0.3mg至约0.6mg、约0.3mg至约0.5mg、或约0.3mg至约0.4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.4mg至约10mg、约0.4mg至约9mg、约0.4mg至约8mg、约0.4mg至约7mg、约0.4mg至约6mg、约0.4mg至约5mg、约0.4mg至约4mg、约0.4mg至约3mg、约0.4mg至约2mg、约0.4mg至约1mg、约0.4mg至约0.9mg、约0.4mg至约0.8mg、约0.4mg至约0.7mg、约0.4mg至约0.6mg、或约0.4mg至约0.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约9mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约2mg、约0.5mg至约1mg、约0.5mg至约0.9mg、约0.5mg至约0.8mg、约0.5mg至约0.7mg、或约0.5mg至约0.6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.6mg至约10mg、约0.6mg至约9mg、约0.6mg至约8mg、约0.6mg至约7mg、约0.6mg至约6mg、约0.6mg至约5mg、约0.6mg至约4mg、约0.6mg至约3mg、约0.6mg至约2mg、约0.6mg至约1mg、约0.6mg至约0.9mg、约0.6mg至约0.8mg、或约0.6mg至约0.7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.7mg至约10mg、约0.7mg至约9mg、约0.7mg至约8mg、约0.7mg至约7mg、约0.7mg至约6mg、约0.7mg至约5mg、约0.7mg至约4mg、约0.7mg至约3mg、约0.7mg至约2mg、约0.7mg至约1mg、约0.7mg至约0.9mg、或约0.7mg至约0.8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.8mg至约10mg、约0.8mg至约9mg、约0.8mg至约8mg、约0.8mg至约7mg、约0.8mg至约6mg、约0.8mg至约5mg、约0.8mg至约4mg、约0.8mg至约3mg、约0.8mg至约2mg、约0.8mg至约1mg、或约0.8mg至约0.9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.9mg至约10mg、约0.9mg至约9mg、约0.9mg至约8mg、约0.9mg至约7mg、约0.9mg至约6mg、约0.9mg至约5mg、约0.9mg至约4mg、约0.9mg至约3mg、约0.9mg至约2mg、或约0.9mg至约1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约1mg至约10mg、约1mg至约9mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约2mg至约10mg、约2mg至约9mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、或约2mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约10mg、约0.3mg至约10mg、约0.4mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约0.6mg至约10mg、约0.7mg至约10mg、约0.8mg至约10mg、约0.9mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2mg至约10mg、约3mg至约10mg、约4mg至约10mg、约5mg至约10mg、约6mg至约10mg、约7mg至约10mg、约8mg至约10mg、或约9mg至约10mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约9mg、约0.2mg至约9mg、约0.3mg至约9mg、约0.4mg至约9mg、约0.5mg至约9mg、约0.6mg至约9mg、约0.7mg至约9mg、约0.8mg至约9mg、约0.9mg至约9mg、约1mg至约9mg、约2mg至约9mg、约3mg至约9mg、约4mg至约9mg、约5mg至约9mg、约6mg至约9mg、约7mg至约9mg、或约8mg至约9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约8mg、约0.2mg至约8mg、约0.3mg至约8mg、约0.4mg至约8mg、约0.5mg至约8mg、约0.6mg至约8mg、约0.7mg至约8mg、约0.8mg至约8mg、约0.9mg至约8mg、约1mg至约8mg、约2mg至约8mg、约3mg至约8mg、约4mg至约8mg、约5mg至约8mg、约6mg至约8mg、或约7mg至约8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约7mg、约0.2mg至约7mg、约0.3mg至约7mg、约0.4mg至约7mg、约0.5mg至约7mg、约0.6mg至约7mg、约0.7mg至约7mg、约0.8mg至约7mg、约0.9mg至约7mg、约1mg至约7mg、约2mg至约7mg、约3mg至约7mg、约4mg至约7mg、约5mg至约7mg、或约6mg至约7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约6mg、约0.2mg至约6mg、约0.3mg至约6mg、约0.4mg至约6mg、约0.5mg至约6mg、约0.6mg至约6mg、约0.7mg至约6mg、约0.8mg至约6mg、约0.9mg至约6mg、约1mg至约6mg、约2mg至约6mg、约3mg至约6mg、约4mg至约6mg、或约5mg至约6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约5mg、约0.2mg至约5mg、约0.3mg至约5mg、约0.4mg至约5mg、约0.5mg至约5mg、约0.6mg至约5mg、约0.7mg至约5mg、约0.8mg至约5mg、约0.9mg至约5mg、约1mg至约5mg、约2mg至约5mg、约3mg至约5mg、或约4mg至约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约4mg、约0.2mg至约4mg、约0.3mg至约4mg、约0.4mg至约4mg、约0.5mg至约4mg、约0.6mg至约4mg、约0.7mg至约4mg、约0.8mg至约4mg、约0.9mg至约4mg、约1mg至约4mg、约2mg至约4mg、或约3mg至约4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约3mg、约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、约1mg至约3mg、或约2mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约2mg、约0.2mg至约2mg、约0.3mg至约2mg、约0.4mg至约2mg、约0.5mg至约2mg、约0.6mg至约2mg、约0.7mg至约2mg、约0.8mg至约2mg、约0.9mg至约2mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约1mg、约0.2mg至约1mg、约0.3mg至约1mg、约0.4mg至约1mg、约0.5mg至约1mg、约0.6mg至约1mg、约0.7mg至约1mg、约0.8mg至约1mg、或约0.9mg至约1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约3mg、约0.2mg至约2.9mg、约0.2mg至约2.8mg、约0.2mg至约2.7mg、约0.2mg至约2.6mg、约0.2mg至约2.5mg、约0.2mg至约2.4mg、约0.2mg至约2.3mg、约0.2mg至约2.2mg、约0.2mg至约2.1mg、或约0.2mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.3mg至约3mg、约0.3mg至约2.9mg、约0.3mg至约2.8mg、约0.3mg至约2.7mg、约0.3mg至约2.6mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.3mg至约2.4mg、约0.3mg至约2.3mg、约0.3mg至约2.2mg、约0.3mg至约2.1mg、或约0.3mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.4mg至约3mg、约0.4mg至约2.9mg、约0.4mg至约2.8mg、约0.4mg至约2.7mg、约0.4mg至约2.6mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.4mg至约2.4mg、约0.4mg至约2.3mg、约0.4mg至约2.2mg、约0.4mg至约2.1mg、或约0.4mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约2.9mg、约0.5mg至约2.8mg、约0.5mg至约2.7mg、约0.5mg至约2.6mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.5mg至约2.4mg、约0.5mg至约2.3mg、约0.5mg至约2.2mg、约0.5mg至约2.1mg、或约0.5mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、或约1mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.9mg、约0.3mg至约2.9mg、约0.4mg至约2.9mg、约0.5mg至约2.9mg、约0.6mg至约2.9mg、约0.7mg至约2.9mg、约0.8mg至约2.9mg、约0.9mg至约2.9mg、或约1mg至约2.9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.8mg、约0.3mg至约2.8mg、约0.4mg至约2.8mg、约0.5mg至约2.8mg、约0.6mg至约2.8mg、约0.7mg至约2.8mg、约0.8mg至约2.8mg、约0.9mg至约2.8mg、或约1mg至约2.8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.7mg、约0.3mg至约2.7mg、约0.4mg至约2.7mg、约0.5mg至约2.7mg、约0.6mg至约2.7mg、约0.7mg至约2.7mg、约0.8mg至约2.7mg、约0.9mg至约2.7mg、或约1mg至约2.7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.6mg、约0.3mg至约2.6mg、约0.4mg至约2.6mg、约0.5mg至约2.6mg、约0.6mg至约2.6mg、约0.7mg至约2.6mg、约0.8mg至约2.6mg、约0.9mg至约2.6mg、或约1mg至约2.6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.5mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.6mg至约2.5mg、约0.7mg至约2.5mg、约0.8mg至约2.5mg、约0.9mg至约2.5mg、或约1mg至约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.4mg、约0.3mg至约2.4mg、约0.4mg至约2.4mg、约0.5mg至约2.4mg、约0.6mg至约2.4mg、约0.7mg至约2.4mg、约0.8mg至约2.4mg、约0.9mg至约2.4mg、或约1mg至约2.4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.3mg、约0.3mg至约2.3mg、约0.4mg至约2.3mg、约0.5mg至约2.3mg、约0.6mg至约2.3mg、约0.7mg至约2.3mg、约0.8mg至约2.3mg、约0.9mg至约2.3mg、或约1mg至约2.3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.2mg、约0.3mg至约2.2mg、约0.4mg至约2.2mg、约0.5mg至约2.2mg、约0.6mg至约2.2mg、约0.7mg至约2.2mg、约0.8mg至约2.2mg、约0.9mg至约2.2mg、或约1mg至约2.2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.1mg、约0.3mg至约2.1mg、约0.4mg至约2.1mg、约0.5mg至约2.1mg、约0.6mg至约2.1mg、约0.7mg至约2.1mg、约0.8mg至约2.1mg、约0.9mg至约2.1mg、或约1mg至约2.1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2mg、约0.3mg至约2mg、约0.4mg至约2mg、约0.5mg至约2mg、约0.6mg至约2mg、约0.7mg至约2mg、约0.8mg至约2mg、约0.9mg至约2mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3mg、约4mg、或约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、或约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、或约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0003mg/cm2至约10mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2至约0.4mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.02mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2至约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2、约0.002mg/cm2、约0.003mg/cm2、约0.004mg/cm2、约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.1mg/cm2、约0.15mg/cm2、约0.2mg/cm2、约0.25mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.35mg/cm2、或约0.4mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.015mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.025mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.035mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.045mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.055mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.065mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.075mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.085mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.095mg/cm2、或约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.015mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.005mg/cm2、约0.002mg/cm2、约0.001mg/cm2、约0.0005mg/cm2、约0.0002mg/cm2、或约0.0001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.02mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.015mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.01mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.002mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0005mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0002mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2至约300cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2至约200cm2、约0.01cm2至约100cm2、约0.01cm2至约75cm2、约0.01cm2至约50cm2、或约0.01cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.1cm2至约300cm2，约0.1cm2至约200cm2、约0.1cm2至约100cm2、约0.1cm2至约75cm2、约0.1cm2至约50cm2、或约0.1cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约1cm2至约300cm2、约1cm2to约200cm2、约1cm2至约100cm2、约1cm2至约75cm2、约1cm2至约50cm2、或约1cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约10cm2至约300cm2、约10cm2至约200cm2、约10cm2至约100cm2、约10cm2至约75cm2、约10cm2至约50cm2、或约10cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2至约300cm2、约25cm2至约200cm2、约25cm2至约100cm2、约25cm2至约75cm2、或约25cm2至约50cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2至约100cm2、约25cm2至约90cm2、约25cm2至约80cm2、或约25cm2至约70cm2、约25cm2至约60cm2、约25cm2至约50cm2、约25cm2至约40cm2、或约25cm2至约30cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2，0.1cm2，1cm2，2cm2，3cm2，4cm2，5cm2，6cm2，7cm2，8cm2，9cm2，10cm2，15cm2，20cm2，25cm2，30cm2，35cm2，40cm2，45cm2，50cm2，55cm2，60cm2，65cm2，70cm2，75cm2，80cm2，85cm2，90cm2，95cm2，或100cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、或约100cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，其中所述患病区域为皮肤。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，其中所述皮肤的患病区域位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、前额、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，该受试者具有多于一个患病区域。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，该受试者具有多于一个患病区域，其位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、前额、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一周一次、每三天一次、每两天一次、一天一次、一天两次、一天三次、或一天四次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一天一次或一天两次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一天一次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、或7天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4或5天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达2天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达3天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达4天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达5天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，每周给药KX-01达1、2、3、4、5或6天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，每周给药KX-01达2、3、4、5或6天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每天一次或两次给药，每周持续给药多于一天，然后在该周的剩余时间停止给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每隔一天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每三天、每四天、每五天、每六天、或每七天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每三天、每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续给药两天，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续三天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每五天、每六天或每七天给药，连续四天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给予KX-01直到光化性角化病被完全治疗。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给予KX-01直到光化性角化病被完全治疗，即，光化性角化病从受试者的患病区域清除。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01局部给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，相比于光化性角化病的其它治疗，给药KX-01减少受试者中局部皮肤反应或其它不良副作用的数量和/或严重性。在一个实施方案中，光化性角化病的另一治疗包括局部给药巨大戟醇甲基丁烯酸酯。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，相比于光化性角化病的其它治疗，给药KX-01减少具有局部皮肤反应或其它不良副作用的受试者的数量。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，局部皮肤反应选自囊泡形成、脓疱形成、糜烂、溃疡、发红、肿胀、剥落、脱屑、硬块、干燥、脓液和水疱。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，其它副作用选自施用部位疼痛、施用部位瘙痒、施用部位刺激、施用部位肿胀、施用部位烧灼感、施用部位感染、眼周边水肿、鼻咽炎、寒颤、喉咙痛、眼睑下垂、眼睛浮肿、色素过少、色素过多和头痛。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01，其用于(例如，局部用于)治疗和/或预防光化性角化病。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表、和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在治疗和/或预防光化性角化病中的用途(例如，局部用途)。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表，和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在制备用于治疗和/或预防光化性角化病的药物中的用途。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表，和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
除非另有明确指示，术语“KX-01”和“KX2-391”是指化合物的碱形式，即，“游离碱”，其具有以下结构:
术语“KX-01MSA”是指KX-01的甲磺酸盐，即，KX-01与甲磺酸反应得到的盐化合物。
“KX-01”，如本文所述，也可称为“KX01”、“KX2-391”或“KX-2-391”。
KX-01，及其盐，例如，KX-01MSA，以及它们的制备公开于PCT申请公开号WO 2008/082637、WO 2008/144045和WO 2010/135429。这些公开以其整体在此引入作为参考。
光化性角化症，也即〝AK〞为由过度暴露于紫外线所引起的常见的癌前皮肤病症。AK为常出现在头部(包括脸部、喉咙、颈部、鼻、前额、耳或嘴唇)上的粗糙、干燥、黄褐色、粉红色或红色瘢点(病变)。AK也可能出现在接受长时间强烈阳光照射的其他身体部分上，例如手、背部及躯干和腿部的其他区域。
如本文所使用的术语“躯干”是指受试者除手臂、腿部或头以外的部位。
AK最常见于皮肤很白的中年或老年人中。患有AK的受试者可具有单一病变或多个病变。AK可导致鳞状细胞癌。
AK的临床变体包括：传统的(或常见的)AK、肥厚性(或过度角化)AK、萎缩性AK、具有皮角的AK、色素型AK、光化性唇炎及鲍温型AK(Bowenoid AK)。除非另有其他明确的指示，否则本文所述的方法适用于所有的临床变体，包括本文所列的那些。
用于AK的治疗包括冷冻手术和对患病区域的手术切除和/或刮除、光动力疗法及包含类固醇、氟尿嘧啶(fluorouracil)、双氯氛酸(diclofenac)、咪喹莫特(imiquimod)、5-氨基乙酰丙酸
经批准用于AK的治疗为Picato
已知与使用其他的AK治疗(诸如使用Picato
如本文所使用的短语“直到光化性角化症清除”是指其中在患有AK的受试者上的病变基本上或完全地自受试者的治疗区域消失的情况。在一个实施方案中，在本上下文中的“基本上”是指超过50％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过60％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过70％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过80％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过90％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过95％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过99％的AK病变自受试者的治疗区域消失。
如在整个公开中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一种方法”包括多种这样的方法，并且提及“一种剂量”包括涉及本领域技术人员已知的一种或多种剂量及其等同物，等等。
术语“包括”旨在表示该方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。当用于定义方法时，“基本上由……组成”应表示在用于预期目的时排除对组合具有任何基本意义的其他元素。因此，基本上由本文定义的元素组成的方法不排除实质性的方法步骤。“由……组成”是指排除多个实质性的方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案在本申请的范围内。
除非另有明确指示，术语“大约(approximately)”和“约(about)”是同义的。在一个实施方案中，“大约”和“约”是指所述量、值或持续时间的±5％、±4.5％、±4％、±3.5％、±3％、±2.5％、±2％、±1.75％、±1.5％、±1.25％、±1％、±0.9％、±0.8％、±0.7％、±0.6％、±0.5％±0.4％、±0.3％、±0.2％、±0.1％、±0.09％、±0.08％、±0.07％、±0.06％、±0.05％、±0.04％、±0.03％、±0.02％、或±0.01％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±2.5％，±2％，±1.75％，±1.5％，±1.25％，±1％，±0.9％，±0.8％，±0.7％，±0.6％，±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±1％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±0.1％。
术语“受试者”包括患有光化性角化病或具有发展成光化性角化病的风险的任何活生物体。在一个实施方案中，术语“受试者”是指患有光化性角化病或处于发展成光化性角化病的风险的哺乳动物。在一个实施方案中，术语受试者是指患有光化性角化病或具有发展成光化性角化病的风险的人。除非另外明确指出，否则术语“患者”与“受试者”同义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已确诊的疾病或病状例如AK或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂例如KX-01的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测效果。受试者的确切有效量取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的能力和判断力范围内的常规实验来确定。
对于任何化合物，可以在动物模型中通常是大鼠、小鼠、兔子、狗或猪中估算治疗有效量。动物模型还可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后可以将此类信息用于确定在人体内给药的有用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定，例如ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50/ED50之比。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和受试者的敏感性。
调节剂量和给药以提供足够水平的活性成分或维持所需的效果。可能要考虑的因素包括疾病状态的严重性，受试者上疾病的位置，受试者的总体健康状况，受试者的年龄、体重和性别，饮食，给药时间和频率，药物组合，反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。根据半衰期和清除率，可以每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每周两次或每两周一次施用KX-01。
对于本文所述的任何方法，可以局部、皮内、表皮间、牙龈内、眼内、鼻、眼、经皮、牙周、结膜下、舌下、经粘膜或经耳施用KX-01。在一个实施方案中，KX-01可以局部施用。
除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。
除非明确排除或以其他方式限制，否则本文引用的每篇文件，包括任何交叉引用的或相关的专利或申请，均通过引用全文并入本文。引用任何文件并不意味着承认其是本文公开或要求保护的任何主题的现有技术，也不承认其单独或与任何其他参考文献的任何组合教导、建议或公开了任何此类主题。此外，在本文中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义存在冲突的程情况下，以本文给该术语赋予的含义或定义为准。
尽管已经图示和描述了本公开的具体实施方案，但是在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以做出各种其他改变和修改。所附权利要求的范围包括在本公开的范围内的所有这样的改变和修改。
从不同的实施例中，本申请的其他特征和优点是显而易见的。提供的实施例说明了在实施本申请中有用的不同组分和方法。
这些实施例不限制要求保护的申请。基于本公开，技术人员可以识别和采用可用于实施本申请的其他组分和方法。
实施例
进行了两项临床研究(在实施例1和2中进行了详细介绍)以评估在患有光化性角化病的受试者中局部给药的KX-01的活性和安全性。这些研究的初步数据表明，KX-01在治疗面部和头皮以及前臂的光化性角化病中具有临床相关活性。给药5天后，KX-01的安全性分布非常好，全身暴露量有限。局部耐受性看起来非常好，局部皮肤反应(LSR)主要由轻度至中度红斑和脱屑组成。发现KX-01是安全的。
实施例1–向前臂局部给药3天或5天KX-01的1期研究
对在前臂背侧具有AK的受试者进行了KX-01的1期、单中心、安全性、耐受性和药代动力学研究。这是在美国的一个研究中心进行的开放标签、无对照、非随机、序贯组(sequential group)临床试验。这项研究的主要目的是评估KX-01在患有AK的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。次要目的是评估局部施用于AK受试者的前臂背侧的KX-01的活性。
符合所有纳入标准且不符合排除标准的前臂背侧具有临床上典型的AK病变的18岁及更年长的成人受试者入选于序贯组。
第1组，N＝4，连续3天每天局部施用0.5mg KX-01于前臂背侧上的25cm2区域，该区域具有4-8个临床典型的AK病变。
第2组，N＝10，连续3天每天局部施用2.0mg KX-01于前臂背侧上的100cm2区域，该区域具有8-16个临床典型的AK病变。
第3组，N＝8，连续5天每天局部施用0.5mg KX-01于前臂背侧上的25cm2区域，该区域具有4-8个临床典型的AK病变。
第4组，N＝8，连续5天每天局部施用2.0mg KX-01于前臂背侧上的100cm2区域，该区域具有8-16个临床典型的AK病变。
在治疗日局部给予KX-01。在基线以及在治疗和随访期间在第1、2、3、4、5、8、10、17、31和45天的预定时间点对所有受试者的安全性和耐受性进行监测，包括LSR、AE、生命体征、临床实验室检查、ECG和体格检查。在第4、10、17、31和45天在基线记录AK病变计数。对治疗区域进行标准化照相。在第1-8天的预定时间点收集用于药代动力学的血浆样品。
LSR(红斑，剥落/脱屑，结痂，肿胀，囊泡形成/脓疱形成，糜烂/溃疡)由研究人员或受过训练的指定人员根据方案使用4分制量表进行评估。以4分制(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝严重)评估受试者对治疗区域刺激相关的症状(刺痛/灼痛，瘙痒)的评价。在评估LSR之前，在每次研究访问时都要询问受试者是否有自发报告的AE。LSR和AE分别报告。跟踪观察所有LSR直至消退或稳定化。
总共招募了30名受试者，其中29名受试者完成了研究。受试者人群由19位男性和11位女性受试者组成。总平均年龄为63.1岁，平均体重为194.9磅。除一名受试者外，其余均为白人。所有人均为非西班牙裔或拉丁裔。表1汇总了按组划分的人口统计学和基线特征。
表1.受试者的人口统计学和基线特征
M＝男性；F＝女性
局部耐受性是可以接受的。经研究者评估，所有30名受试者均具有LSR。通常，LSR在第2天出现，对于3天的治疗组(第1和第2组)倾向于在第5天左右达到峰值，对于5天的治疗组(第3和第4组)在第10天左右达到峰值，然后又回到或接近基线。在任何类别中，没有受试者的LSR得分为4。没有受试者有囊泡或脓疱。15名受试者在第45天出现红斑和/或剥落/脱屑，其评分为1或2，之后一直跟踪观察直至消退或稳定下来。表2中按类别和群组显示了最大LSR。
每次访视时，都要向受试者专门询问有关施用部位的刺痛、灼伤和瘙痒的情况。表2总结了每种症状的最高分。一般而言，症状最早在第2天出现，其严重程度和发生率在第8天至第10天达到顶峰，并在第45天消退。跟踪观察两名有轻度至中度症状的受试者(一个在第2组，另一个在第4组)直至消退或稳定。组3中有一名受试者在第17天患有严重的瘙痒，其在下一次访诊即第31天时降低至轻度瘙痒，不需要并用药物治疗。
表2.按照LSR类别和组群具有最大LSR得分的受试者数(％)
LSR＝局部皮肤反应；Max＝最大.
研究者对LSR的评估，5分制LSR得分：0＝无，1＝最低，2＝轻度，3＝中度，4＝严重。
受试者对LSR的评估，4分制LSR得分：0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝严重。
作为LSR的事后分析，综合分数通过将研究员在每次评定访诊时所测定的针对每一受试者的6种LSR类别的分数相加来计算。可能的综合分数范围为0至24。图1显示各组别随时间的平均综合分数。
30位受试者中的4位报告10个治疗突发性不良事件(TEAE)。所有的TEAE皆为轻度至中度，且在给予时对治疗有反应。组1没有TEAE的报告。组2的1位受试者在第38至44天有轻度的上呼吸道感染，其与研究药物无关。组3的1位受试者在第2天有头痛、在第4至5天有背痛及在第6至14天有尿道感染；这些AE的严重程度都较轻且被认为可能与研究药物有关。相同的受试者在第16至49天有轻度关节痛，在第16至49天有中度骨关节炎及在第43至44天有因注射用于治疗骨关节炎的富含血小板血浆而引起的中度疼痛，这被认为与研究药物无关。组4的1位受试者在第3至25天有不在治疗区域内的中等严重程度的基底细胞癌，其被认为与研究药物无关，手术将其移除。另一受试者报告中度肌无力及肌炎，其与研究药物无关，但与为了治疗高脂血症而正在服用的非诺贝特有关。中断了非诺贝特。在随访时，肌无力消退且肌炎得到改善但仍存在。
在研究中没有严重不良事件(SAE)或死亡。没有一位因不良事件而中断治疗或随访。在研究药物施予1天后，组2的一位受试者因个人原因撤回同意书。
临床活性：
全部4个组显示随时间降低的平均基线AK病变数且一些患者证实在第45天完全清除(表3)。
表3.在KX01-AK-01-US中按组划分的完全/部分清除以及按访诊和组划分的AK病变计数的中值(范围)总结
a完全清除–与基线相比，第45天AK病变减少100％。
b部分清除-与基线相比，第45天AK病变减少≥75％。
此研究为局部给药KX-01治疗AK的临床活性提供了初步证据。数据也表明5天方案可提供比3天方案更好的活性，这由治疗5天的受试者具有较高的完全清除率及部分清除率所证明。局部皮肤反应在性质上似乎主要为轻度的。此研究的安全性及活性结果为进行更大的多中心研究提供了动力。
实施例2a-局部给药至脸部或头皮的KX-01的2a期研究
本文描述了经局部给药的KX-01在脸部或头皮上具有AK的受试者中的2a期、开放标签、多中心、活性及安全性研究，这项研究正在进行。主要目标为通过测定完全反应率来评估经局部给药至患有AK的受试者的脸部或头皮的KX-01的活性，以第57天时的100％的清除率来定义。次要目标通过AK病变数相对于基线的减少来评定在第1至57天期间经局部给药的KX-01的活性、评定安全性及耐受性和药物动力学、及针对在脸部或头皮上具有AK的受试者中的活性及安全性对剂量方案(5天治疗与3天治疗)进行比较。此无对照、非随机的试验在美国的16个研究据点进行。相继招选2个组，每组约80位受试者。组1的招选已关闭，组2的招选正在进行。两个治疗组总结于下：
组1：连续5天将0.5mg KX-01局部给药至具有4至8个临床上典型的AK病变的25cm2连续治疗区域
组2：连续3天将0.5mg KX-01局部给药至具有4至8个临床上典型的AK病变的25cm2连续治疗区域
在治疗日由据点职员将0.5mg KX-01局部给药至脸部或头皮上的25cm2区域。监测所有受试者的安全性及耐受性，包括在基线和在治疗及随访期间在第1、2、3、4、5、8、15、29和57天的预规定时间点的LSR、色素过多、色素过少、疤痕、AE、生命体征、临床实验室试验、ECG及身体检查。记录在基线、第8、15、29和57天的AK病变数。对于那些在第57天实现AK完全清除的受试者，在第57天后在3、6、9和12个月的复发随访期期间跟踪观察AK病变计数、LSR及AE。在基线、第8天和第57天进行治疗区域的标准摄影。组1在第1和5天且组2在第1和3天的预定时间点收集血浆样品。
LSR(红斑、剥落/脱屑、结痂、肿胀、囊泡形成/脓疱形成、糜烂/溃疡)由研究员及经训练的指定人员使用基于计划书界定的LSR分级标准按分级量表0(不存在)至4(最差)评定。也评定是否存在色素过多、色素过少及疤痕。没有被归类成LSR的施用部位反应作为AE报告。在评定LSR前，在每次研究访诊时询问受试者自行报告的AE。分别报告LSR及AE。跟踪观察在治疗区域的所有LSR、色素沉着及疤痕直至消退或稳定。
82位合格的受试者入选于组1中。受试者的人口统计学及基线特征显示于表4中。在第57天前未中断。由于此研究正在进行，所以提供的数据被认为是初步数据。尚未取得来自组2(3天给药方案)的数据。
表4.第1组中受试者的人口统计学和基线特征
在第57天访诊的67位受试者中，7位在整个研究期间于治疗区域没有LSR。发现大多数的受试者有红斑(60/67，90％)及剥落/脱屑(47/67，70％)。这些LSR中的大部分被评分为1和2。在26/67(39％)的受试者中观察到结痂且大部分被评分为1。在14/67(21％)的受试者报告有肿胀。所有的肿胀经评分为1，除了2位受试者以外，一位经评分为2及另一位经评分为3。3位受试者有囊泡形成/脓疱形成且9位受试者有糜烂/溃疡。通常自第3天可观察到LSR且在第5天及第8天到达最高的分数，然后到第29天和第57天降低至或接近基线。具有LSR的60位受试者中，除了8位受试者以外其余的LSR全部在第57天返回基线。该8位受试者具有评分为1或2的红斑、评分为1的剥落/脱屑和/或结痂且由研究员跟踪观察直到消退或稳定为止。
来自此KX01-AK-002研究的局部皮肤反应(LSR)的详细总结提供于以下表5中。
表5.组1中通过访诊可评估集合进行的局部皮肤反应的总结
注1：组1＝25cm2治疗区域/连续治疗5天/局部给药0.5mg KX-01。
2：数据以受试者人数表示，其中每次访诊时都评估了特定的发现结果/受试者人数。
计算的百分比显示在括号中。
对于治疗脸部和头皮的AK，表6提供组合Picato
表6.Picato
a来源：NDA 202833；统计学评论和评估Pep005(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶，0.015％；表9。
b值是可评估集合中的受试者数，按其在基线后的最大LSR等级进行分类。百分比基于受试者数量。
作为LSR的事后分析，综合分数通过将在每次评定访诊时针对每一受试者的6种LSR类别所得的分数相加来计算。可能的综合分数范围为0至24。图2显示组1随时间变化的平均综合分数。
AE分析包括进入组1的全部82位受试者。组1的82位受试者中的26位总计报告了54个TEAE。所有的TEAE皆为轻度至中度，除了1例严重的小肠阻塞病例，其被报告为SAE(下文讨论)。7位受试者报告了12例TEAE，其被认为与KX-01有关。有6例施用部位反应，其包括1例轻度触痛，2例轻度刺痛及3例轻度瘙痒。其他与治疗有关的AE为2例轻度晕眩，1例在接近于治疗区域的轻度毛色暗沉及1例轻度头痛。有一例在第22天发生“恶化的高丙氨酸转氨酶”，自基线的58IU/mL基线至61IU/mL。在第4天报告在接近于治疗区域的轻度结膜炎病例且持续直到第5天。受试者澄清由于使用隐形眼镜而只有来自眼睛的粘液分泌。没有相关的泛红、瘙痒、疼痛或肿胀，且KX-01未进入眼睛中。
有3个SAE出现在2位受试者中，没有一个被认为与研究药物有关。所有的SAE需要住院。一位受试者为84岁男性受试者，其在第56天有小肠阻塞、在第67天进行了良性***肥大(BPH)的经尿道***切除手术(TURP)及在第72天有手术后心脏缺血。该受试者后来恢复了健康。另一受试者为67岁白人男性，其在第17天因BPH的TURP而住院。该受试者痊愈恢复。
有一个与研究药物无关的癌症病例–61岁老年男性，其在第3天经诊断在非治疗区域有鳞状细胞癌，该癌随后被切除。不认为此病例的AE为严重的。
在入选的受试者的中，67位达到了第57天的访诊。67位受试者中的24位(36％，95％CI(置信区间)：24％-47％)达成主要终点，其被定义为在第57天于治疗区域中的AK病变100％的清除率。在那些脸部接受治疗的35位受试者中的15位(43％，95％CI：26％-59％)实现了100％的清除率，而在那些头皮接受治疗的32位受试者中，有9位(28％，95％CI：13％-44％)实现了100％的清除率。
67位受试者中的34位(51％，95％CI：39％-63％)在第57天的AK病变与基线相比减少了至少75％；其中，在脸部治疗的35位受试者中有21位(60％，95％CI：44％至76％)及在头皮治疗的32位受试者中有13位受试者(41％，95％CI：24％至58％)。将这些数据总结于表7中。
表7.第57天的清除率分析-组1中的可评估集合
注1：数据截止日期为2016年10月12日。
2：组1＝25cm2治疗区域/连续治疗5天/局部施用0.5mg KX-01。
(a)相对于第1天访诊时的评估计算的清除率。
KX-01减少AK病变计数的活性总结于表8中。在57天的观察期内，中值病变计数渐进式下降，从6.0降至2.0。
表8.组1，KX01-AK-002中通过访诊获得的AK病变计数的总结
AK病变计数
第1天
第8天
第15天
第29天
第57天
N
67
60<sup>a</sup>
63<sup>a</sup>
67
67
中值
6.0
5.0
4.0
2.0
2.0
最小，最大
4，8
0，10
0，9
0，8
0，9
每天一次局部给药KX-015天看上去是安全的且耐受良好。有一些与治疗有关的不良事件并且无治疗有关的重大或严重的不良事件。
KX-01的5天给药方案与主要由红斑及剥落/脱屑所组成的轻度及可逆LSR相关联。在此研究中，在用KX-01治疗5天后没有观察到4级LSR。
初步结果(实施例1、实施例2a和实施例2b)表明每天一次局部给药KX-01长达5天在治疗前臂背侧以及脸部和头皮二者的AK上具有临床相关活性。数据表明KX-01的5天给药方案具有比3天给药方案更大的活性。
将结果与针对Picato
表9.完全清除率的交叉研究制表-KX-01和Picato
a研究KX01-AK-01-US和KX01-AK-002，数据截止日期为2016年10月12日。
b Picato
用KX-01连续治疗5天后的药物动力学结果显示，在大多数的受试者中具有低的全身性暴露(<1ng/mL)及有限的药物累积。数据表明用KX-01局部治疗5天具有最优活性及安全性。
实施例2b-局部给药至脸部或头皮的KX-01的2a期研究
在实施例2a中描述的2a期试验由入选于两个组中每一组的84位合格的受试者完成：一个组接受连续5天的治疗及另一组接受连续3天的治疗。结果在下文及图5中描述。
表10.治疗后第57天两个组的AK清除率
表11.Picato
a.来源：NDA 202833；统计学评论和评估Pep005(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶，0.015％；表9。
b值是可评估集合中的受试者数，按其在基线后的最大LSR等级进行分类。百分比基于受试者数量。
实施例3-来自实施例1和2的研究的PK结果的总结
在前臂背侧具有光化性角化症(实施例1)及在脸部或头皮上具有光化性角化症(实施例2a和2b)的成人受试者中测试KX-01。在实施例1中，对局部给药后KX-01的血浆药物动力学(PK)进行评估，其中在3天方案的第1和3天及在5天方案的第1和5天收集血浆(表12)。在实施例2a和2b中，组1的血浆样品在第1和5天收集(表13)。组2的血浆样品在第1和3天于类似的时间点收集。使用经验证的LC-MS/MS测试以0.1ng/mL的定量下限(LLOQ)测量人类血浆中的KX-01。
表12.实施例1-治疗方案和PK收集时间
表13.实施例2a和2b-治疗方案和PK收集时间
考察所有这些研究的PK数据，结果表明一些血浆浓度数据可能有误。在两种研究中的75％浓度低于定量水平(BLQ)。
在KX01-AK-002研究中，从组1中的84位受试者和组2中的84位受试者获得PK数据，他们都在脸部或头皮上的25cm2给药区域用0.5mg KX-01每天治疗一次，治疗5天。在治疗1天后，在来自所述84位受试者的总计336个血浆分析样品中，15个样品(～4％)大于定量限度。在第5天给药剂量前，84位受试者中的8位(～9％)具有可定量的KX-01浓度。在给药的第5天，在给药后4小时于84位受试者中的42位检测出可测量的血浆浓度。所有可测量的血浆浓度皆低于0.7ng/mL，除了三个异常的样品以外。
三个异常的PK样品中的两个在第5天具有44ng/mL和23ng/mL的实测血浆浓度，它们在两个不同的受试者中在给药后1和0.5小时出现。再分析这些主要PK样品，具有相当的结果。对备份的PK样品进行分析分别得到0.351ng/mL的浓度及BLQ。这些结果与来自其他82位受试者及自这些受试者所获得的其他样品的KX-01血浆浓度更一致。来自受试者的一个PK样品具有大于12,500ng/mL的表观血浆浓度，但备份样品具有30ng/mL的血浆浓度。这些异常结果的最可能原因是交叉污染且结果不代表真正的KX-01血浆浓度。在研究KX01-AK-002的所有据点已就PK样品的正确收集、处置及储存进行重新训练。
综上所述，这些研究的PK结果显示在连续5天以KX-01局部治疗后观察到低的全身性暴露(少于1ng/mL)及有限的药物累积。
实施例4-KX-013期研究
在脸部或头皮上具有AK的成人受试者中进行的KX2-3913期、双盲、经载体对照、随机、平行组、多中心、疗效及安全性研究在美国的约25个据点进行，以研究下列：
·当施予在脸部或头皮上的25cm2连续区域时，与载体对照相比，每天局部给药KX-01连续5天在治疗上的效力，以治疗患有光化性角化症(AK)的成人在第57天的100％的清除率衡量
·连续5天每天局部给药KX-01的安全性，以局部皮肤反应(LSR)及其他安全性评估指标诸如不良事件(AE)及实验室评定来衡量
·部分反应者的比率，其被定义为在KX-01治疗组与载体治疗组之间在第57天于脸部或头皮上的治疗区域中的AK病变至少75％的清除率。
经证实，在脸部或头皮上具有光化性角化症的成人中连续5天每天以KX-01局部治疗比连续5天每天以载体治疗具有更大的完全清除率(被定义为在第57天临床上典型且可见的AK病变的100％清除率)。
控制入选者，使得约三分之二入选的受试者于脸部上进行治疗且约三分之一入选的受试者于头皮上进行治疗。合格的受试者在各治疗区域亚组中以1:1的比例(KX-01或载体)集中地随机治疗。也就是说，在治疗脸部或头皮的亚组中有一半的受试者随机接受活性物研究治疗且另一半的受试者随机接受载体对照。
在研究据点在第1天，将治疗区域用不可擦除的记号笔标记。向受试者提供每天单一剂量单元，他们在家连续给药5天。指导两组中的受试者清洗他们的手及治疗区域，接着使治疗区域干燥，然后施用KX-01。将少量的KX-01施予指尖且轻轻地擦在整个25cm2治疗区域上。指导受试者在施予KX-01后清洗他们的手及避免清洗治疗区域至少8小时，且避免KX-01进入眼睛中。受试者在预定的时间点返回以随访评估安全性、LSR及活性(AK病变数)直到第57天。在第57天具有未消退的LSR、色素过少或过多、疤痕或与治疗有关的AE的所有的受试者每7至28天返回以进行研究后跟踪检查直到消退或由研究员认为稳定为止。在第57天于治疗区域实现AK病变100％的清除率的受试者受邀参加延伸的计划以确定复发率及安全性，为期12个月。
筛选足够数量的受试者以随机选择约300位受试者。在各据点随机选择最少10位受试者及最多20位受试者。
各受试者参与此研究长达85天：在第1天之前有长达28天的筛选、连续治疗5天，然后随访直到第57天。禁止在治疗区域使用针对AK病变的任何非研究药物治疗直到第57天。
纳入标准
1.≥18岁的男性及女性
2.在脸部或头皮上的治疗区域为：
·25cm2连续测量区域
·含有4至8处临床上典型的、可见的且离散的AK病变
3.经研究员基于下列标准判断具有良好的综合健康状态的受试者
·医疗史
·身体检查(PE)结果
·心电图(ECG)、临床化学检测、血液学及尿分析结果
4.女性必须为停经后(＞45岁，至少12个月无月经)、手术性不育(通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎)；或若有生育可能性则必须在用KX01治疗前使用高效避孕至少30天或1个***(以较长者为准)且必须同意在其最后剂量的KX01后继续使用高效避孕至少30天。高效避孕包括口服激素避孕药、植入式激素避孕药、注射液或贴片、子宫环或在给药前2周及整个研究期间完全禁欲。
5.未经输精管切除的男性必须同意自筛选起至其最后一次给药KX01后90天内使用屏障避孕。
6.所有的受试者必须同意自筛选起至其最后一次给药KX01后90天内不捐赠***或卵子或尝试受孕。
7.有生育可能性的女性必须在筛选时进行阴性血清妊娠测试及在研究治疗给药前1天进行阴性尿液妊娠检查。
8.愿意避免脸部或头皮的阳光直射或紫外线(UV)暴露。
9.能够理解且愿意签署知情同意书(ICF)。
排除标准
1.在治疗区域上的临床非典型和/或快速变化的AK病变，例如肥厚性、过度角化、顽固性疾病(在先前两次发病时进行了冷冻手术)和/或皮角(cutaneous horn)
2.治疗区域的位置：
·在除了脸部或头皮以外的任何部位
·在未完全愈合的伤口的5cm内
·在疑似基底细胞癌(BCC)或鳞状细胞癌(SCC)病变的5cm内
3.先前已用KX-01治疗
4.预期需要住院治疗或住院手术
5.在筛选访诊前8周内用5-氟尿嘧啶(5-FU)、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、双氯氛酸、光动力疗法或其他AK治疗法在治疗区域2cm内治疗
6.在筛选访诊前2周内使用下列疗法和/或药物：
·在选定的治疗区域的2cm内进行了整容或治疗操作(例如使用液态氮、手术切除、刮除术、磨皮、中等或更深度的化学去皮、激光换肤)
·在选定的治疗区域的2cm内使用了含酸治疗产品(例如水杨酸或果酸，诸如α-和β-羟基酸和乙醇酸)、局部类维生素A或轻化学去皮
·在选定的治疗区域的2cm内使用局部药膏(非药用/无刺激性洗剂和乳霜是可以接受的)或局部类固醇；在选定的治疗区域的5cm内具有人造皮
7.在筛选访诊前4周内使用下列疗法和/或药物：
·用免疫调节剂(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、细胞毒性药物(例如环磷酰胺、长春碱、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤)或干扰素/干扰素引诱剂治疗
·用抑制免疫系统的全身性药物(例如环孢菌素，***，甲氨蝶呤，阿法西普，英夫利昔单抗)治疗
·使用UVA或UVB的治疗或疗法
8.在筛选访诊前6个月内使用全身性类维生素A(例如异维甲酸，阿昔曲丁，贝沙罗汀)
9.对研究用药的成分中的任一种敏感和/或具有过敏史
10.皮肤疾病(例如特应性皮炎、牛皮癣、湿疹)或症状(例如疤痕、开放性伤口)，研究者认为其可能干扰研究进行或评估，或由于参与研究而使受试者暴露于不可接受的风险
11.其他明显的不受控制或不稳定的医学疾病或症状，研究者认为这些疾病或症状可能由于参与研究而使受试者暴露于不可接受的风险
12.怀孕或正在哺乳的女性
13.在给药前的30天内或研究性产物的5个半衰期内(以较长者为准)参与了研究性药物试验，在此试验期间给药研究性研究用药
活性评定
研究员或指定人员在筛选时及在第1(基线)、8、15、29和57天对所有的受试者在治疗区域内的AK病变进行计数。
安全性评定
安全性通过在第1(基线)、6、8、15、29和57天记录LSR、AE及严重不良事件(SAE)来评定。
血液学、生物化学和尿分析值的实验室评估，体重、身高和生命体征的测量，ECG的评估和PE都在预定的时间点进行。
在评定LSR前，询问受试者在每次研究访诊时自行报告的AE。AE与LSR分别报告。
其他的评定
LSR评定为研究员(或经训练的指定人员)对在治疗区域上的下列迹象的评定：红斑、剥落/脱屑、结痂、肿胀、囊泡形成/脓疱形成及糜烂/溃疡。这些迹象使用下列范围的分级量表评定：0＝不存在，1＝轻度(略微，几乎察觉不到)、2＝中度(明显的存在)，及3＝严重(显著、极度)。
除了LSR以外，在治疗区域上的色素过少和过多及疤痕以存在或不存在来评定。不归类成LSR的施用部位反应(例如瘙痒、疼痛、感染)以不良事件报告。使用代表性照片训练研究员如何使用LSR量表。标准摄影在给药前第1天，及第6、8、15、29和57天进行。
主要疗效终点为AK病变的完全清除率，其被定义为在第57天于治疗区域没有临床上可见的AK病变的受试者比例。次要疗效终点为AK病变的部分清除率，其被定义为相比于在第1天(基线)，在第57天于治疗区域中鉴定的AK病变数量减少75％或更多的受试者的比例。也检查在第1至57天期间减少的AK病变数。
安全性终点包括对LSR、色素沉着和疤痕、AE、SAE、特殊关注的事件及临床实验室数据的评估；也评估其他安全性评定指标(生命体征、PE、ECG)。
患者群体包括(1)意向治疗(ITT)/安全性群体：接受至少一天治疗及返回以接受随访的所有随机受试者，和(2)符合方案集(Per-Protocol)(PP)/可评估的群体：接受5个剂量中的至少4个的所有随机受试者，他们符合入选方案，未接受可影响疗效的伴随用药且返回以进行第57天的最终访诊。这为主要疗效群体。
基于Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法对治疗组之间在治疗区域(脸部或头皮)方面的主要疗效终点即完全清除率进行比较。另外，治疗组之间的完全清除率比较单独在脸部和头皮治疗亚组中进行。部分清除率按照与主要疗效终点(完全清除率)相同的方法分析。
为了表明与整体结果一致，完全清除率在这些亚组中也以性别、年龄(＜65或≥65岁)、研究据点、基线病变数(4、5、6或7、8)、肤色分类(Fitzpatrick I/II或III/IV/V/VI)列表并以图形显示。离群值在临床研究报告中以临床方式解释。
在基线、第57天和其他访诊时的AK病变数量及每次访诊时的AK病变数量相对于基线的变化使用描述统计学(也即平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值)加以总结，接着针对各治疗组进行比较。
安全性分析在安全性群体中执行。
治疗中突发的不良事件(TEAE)被定义为在给药后开始的那些AE或在给药后恶化的那些预先存在的AE。关于AE，使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA；16.0或更高版本)将病例报告表格/电子病例报告表格(CRF/eCRF)上的字面语映射为优选术语(PT)及系统器官分类(SOC)。受试者的AE发生率以SOC显示。TEAE发生率按治疗组总结。TEAE也按严重性、与治疗组的关系及治疗组来总结。受试者的SAE发生率也按治疗组显示。实验室参数在基线及各后续时间点使用描述统计学按治疗组总结。相对于基线的变化也按治疗组总结。另外，提供移动表(shift table)(也即在3 x 3列联表中以在基线的低-正常-高相对于在随访时的低-正常-高)以评定在各治疗组中自基线至随访时的实验值变化。研究员报告的局部皮肤反应、色素沉着及疤痕通过针对所有受试者的访诊及治疗组显示及总结。总结特别关注的事件。
实施例5-KX-01 3期引申研究方案概要(复发随访方案)
完全反应者的12个月前瞻性、纵向、随访研究在美国的约25个据点进行，以测定在KX-01的3期研究的第57天具有完全清除率的受试者在治疗区域中的光化性角化症(AK)的复发且研究在治疗区域中的不良事件(AE)，所述完全反应者来自在脸部或头皮上具有AK的成人受试者中局部给药的KX-01的两项3期研究。
合格标准
1.完全清除，其被定义为来自所述两项3期研究的受试者在第57天于治疗区域中的AK病变的100％清除
2.愿意避免脸部或头皮的阳光直射或紫外线(UV)暴露
3.能够理解且愿意顺从研究程序及签署知情同意书(ICF)
受试者不会用研究药物重新治疗。禁止受试者在研究期间的任何时间接受场治疗(field treatment)或在治疗区域内部或2cm内接受可能遮蔽AK病变复发发生率的治疗(例如局部的巨大戟醇甲基丁烯酸酯、5-氟尿嘧啶[5-FU]、双氯氛酸、咪喹莫特)。容许进行单独的病变治疗(诸如冷冻疗法或活检)以治疗在所选定的治疗区域中新出现的AK病变。临床访诊发生在所述3期研究(feeder Phase 3study)的第57天访诊后的第3、6、9和12个月。在每次访诊时对在治疗区域中的AK病变数量进行计数。若受试者接受病变特异性治疗(即冷冻疗法或活检)以治疗出现在治疗区域中的病变，则经治疗的病变被认为是复发。收集关于间发性病症、可导致免疫抑制的治疗及用已知会改变AK的药物治疗的信息。报告在治疗区域内或在治疗区域边界5cm内的不良事件及严重不良事件(SAE)，包括皮肤癌(基底细胞癌[BCC]/鳞状细胞癌[SCC]/黑色素瘤)。若研究员认为其他的AE及SAE与研究治疗有关，则予以报告。在所有的访诊时将进行标准摄影。
为了疗效而评估AK病变的复发，其被定义为在3期研究的第57天访诊时达到完全清除率的受试者在12个月随访期期间在选定的治疗区域中的任何经鉴定的AK病变，而与他们先前接受的治疗无关。若受试者接受病变特异性治疗(也即冷冻疗法或活检)以治疗出现在治疗区域中的病变，则经治疗的病变被认为是复发。
为了安全性而在12个月随访期期间评估在选定的治疗区域中的AE。也评估被研究员报告为与治疗有关的其他AE。
分析群体包括在3期研究的第57天访诊时达到完全清除率的全部受试者，与他们先前接受的治疗无关。疗效及安全性分析基于此群体执行。
由先前治疗组获得的分析结果(活性剂治疗相对于载体对照)主要通过列表及图来形比对。基于Kaplan-Meier方法的具有95％置信区间(CI)的复发率由先前的治疗在预定的基线后访诊时(3、6、9和12个月)评估。观察到病变时的时间被推算为对应的目标研究日(例如3个月访诊的91天)。基于Kaplan-Meier方法的具有95％置信区间(CI)的复发率由先前的治疗在预定的基线后访诊时(3、6、9和12个月)评估。将观察到病变时的时间推算对应的目标研究日(例如3个月访诊的91天)。
另外，基于Kaplan-Meier方法的复发中值时间(也即在治疗区域出现新的或复发的病变)由先前的治疗以图形显示。在治疗区域中的AK病变的计数由先前的治疗在各预定的基线后访诊时总结。此外，治疗区域中的病变数量(通过来自3期研究的对应的基线病变计数归一化，以百分比表示)由先前的治疗在各预定的基线后访诊时总结。
关于在治疗区域收集的AE，在病例报告表格/电子病例报告表格(CRF/eCRF)上的字面语使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA；16.0或更高版本)映射为优选的术语(PT)及系统器官分类(SOC)。受试者的AE发生率通过SOC及PT显示。AE发生率由先前的治疗总结。受试者的SAE发生率由先前的治疗显示。被研究员报告为与治疗有关的不良事件以相同的方式但分开评估。
实施例6-KX-01与Picato
来自本文所述的研究(例如实施例1及实施例2a和2b)的患者的初始数据证实，用于清除AK病变的KX-01的疗效可类似于经批准的用于AK治疗的Picato
这在图3A和3B中示出，这些图显示了在用Picato 治疗的第3天和第5天于受试者前臂的皮肤反应，其表现出严重的皮肤反应(图3A)。相比之下，在对KX-01局部治疗具有100％反应的受试者中，在用KX-01治疗的第3天和第5天，前臂展现出最少的不良皮肤反应或没有不良皮肤反应(图3B)。
类似地，图4A和4B显示了在用Picato
图3A、3B、4A和4B的比较证实，与经批准的AK疗法相比，局部给药KX-01治疗AK未观察到皮肤毒性。这可能是临床医师及患者重要考虑因素，因为皮肤毒性一直以来使患有AK的受试者受限于目前市面上的治疗选择，就这方面而言，KX-01可因其较低的皮肤毒性而显著地扩大市场。
等效物
本申请的公开内容可在不违背其精神或基本特征的情况下以其他特定形式体现。因此，前述实施方案在所有方面被认为是例证而不是限制本文所述的申请的公开内容。本申请的公开范围因此以所附的权利要求而非前述说明书予以表明，且意欲使所有落在权利要求等效意义及范围内的所有变化包含于其中。
具体实施方式
图1.平均LSR综合评分与时间的关系–在前臂背侧(dorsal forearm)局部施用KX-01的1期研究。○组1(N＝4)：将0.5mg KX-01每天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2区域，连续给药3天。☆组2(N＝10):将2.0mg KX-01每天局部给药至具有8-16个常见AK病变的100cm2区域，连续给药3天。Δ组3(N＝8):将0.5mg KX-01每天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2区域，连续给药5天。□组4(N＝8)：将2.0mg KX-01每天局部给药至具有8-16个常见AK病变的100cm2区域，连续给药5天。
图2.平均LSR综合得分与时间的关系–局部给药的KX-01的2a期研究。将0.5mg KX-01连续3或5天局部给药至具有4-8个常见AK病变的25cm2连续治疗区域。
图3A和3B.Picato
图4A和4B.Picato
图5.条形图显示随时间变化的AK病变中值计数(每对条形图的左条显示了5天治疗的结果，右条显示了3天治疗的结果)。
发明详述
本申请至少部分涉及治疗和/或预防光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
本申请至少部分涉及治疗光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
本申请至少部分涉及预防光化性角化病的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的KX-01:
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约10mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约9mg、约0.1mg至约8mg、约0.1mg至约7mg、约0.1mg至约6mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约4mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约2mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约0.9mg、约0.1mg至约0.8mg、约0.1mg至约0.7mg、约0.1mg至约0.6mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.1mg至约0.4mg、约0.1mg至约0.3mg、或约0.1mg至约0.2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约10mg、约0.2mg至约9mg、约0.2mg至约8mg、约0.2mg至约7mg、约0.2mg至约6mg、约0.2mg至约5mg、约0.2mg至约4mg、约0.2mg至约3mg、约0.2mg至约2mg、约0.2mg至约1mg、约0.2mg至约0.9mg、约0.2mg至约0.8mg、约0.2mg至约0.7mg、约0.2mg至约0.6mg、约0.2mg至约0.5mg、约0.2mg至约0.4mg、或约0.2mg至约0.3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.3mg至约10mg、约0.3mg至约9mg、约0.3mg至约8mg、约0.3mg至约7mg、约0.3mg至约6mg、约0.3mg至约5mg、约0.3mg至约4mg、约0.3mg至约3mg、约0.3mg至约2mg、约0.3mg至约1mg、约0.3mg至约0.9mg、约0.3mg至约0.8mg、约0.3mg至约0.7mg、约0.3mg至约0.6mg、约0.3mg至约0.5mg、或约0.3mg至约0.4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.4mg至约10mg、约0.4mg至约9mg、约0.4mg至约8mg、约0.4mg至约7mg、约0.4mg至约6mg、约0.4mg至约5mg、约0.4mg至约4mg、约0.4mg至约3mg、约0.4mg至约2mg、约0.4mg至约1mg、约0.4mg至约0.9mg、约0.4mg至约0.8mg、约0.4mg至约0.7mg、约0.4mg至约0.6mg、或约0.4mg至约0.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约9mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约2mg、约0.5mg至约1mg、约0.5mg至约0.9mg、约0.5mg至约0.8mg、约0.5mg至约0.7mg、或约0.5mg至约0.6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.6mg至约10mg、约0.6mg至约9mg、约0.6mg至约8mg、约0.6mg至约7mg、约0.6mg至约6mg、约0.6mg至约5mg、约0.6mg至约4mg、约0.6mg至约3mg、约0.6mg至约2mg、约0.6mg至约1mg、约0.6mg至约0.9mg、约0.6mg至约0.8mg、或约0.6mg至约0.7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.7mg至约10mg、约0.7mg至约9mg、约0.7mg至约8mg、约0.7mg至约7mg、约0.7mg至约6mg、约0.7mg至约5mg、约0.7mg至约4mg、约0.7mg至约3mg、约0.7mg至约2mg、约0.7mg至约1mg、约0.7mg至约0.9mg、或约0.7mg至约0.8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.8mg至约10mg、约0.8mg至约9mg、约0.8mg至约8mg、约0.8mg至约7mg、约0.8mg至约6mg、约0.8mg至约5mg、约0.8mg至约4mg、约0.8mg至约3mg、约0.8mg至约2mg、约0.8mg至约1mg、或约0.8mg至约0.9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.9mg至约10mg、约0.9mg至约9mg、约0.9mg至约8mg、约0.9mg至约7mg、约0.9mg至约6mg、约0.9mg至约5mg、约0.9mg至约4mg、约0.9mg至约3mg、约0.9mg至约2mg、或约0.9mg至约1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约1mg至约10mg、约1mg至约9mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约2mg至约10mg、约2mg至约9mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、或约2mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约10mg、约0.3mg至约10mg、约0.4mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约0.6mg至约10mg、约0.7mg至约10mg、约0.8mg至约10mg、约0.9mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2mg至约10mg、约3mg至约10mg、约4mg至约10mg、约5mg至约10mg、约6mg至约10mg、约7mg至约10mg、约8mg至约10mg、或约9mg至约10mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约9mg、约0.2mg至约9mg、约0.3mg至约9mg、约0.4mg至约9mg、约0.5mg至约9mg、约0.6mg至约9mg、约0.7mg至约9mg、约0.8mg至约9mg、约0.9mg至约9mg、约1mg至约9mg、约2mg至约9mg、约3mg至约9mg、约4mg至约9mg、约5mg至约9mg、约6mg至约9mg、约7mg至约9mg、或约8mg至约9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约8mg、约0.2mg至约8mg、约0.3mg至约8mg、约0.4mg至约8mg、约0.5mg至约8mg、约0.6mg至约8mg、约0.7mg至约8mg、约0.8mg至约8mg、约0.9mg至约8mg、约1mg至约8mg、约2mg至约8mg、约3mg至约8mg、约4mg至约8mg、约5mg至约8mg、约6mg至约8mg、或约7mg至约8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约7mg、约0.2mg至约7mg、约0.3mg至约7mg、约0.4mg至约7mg、约0.5mg至约7mg、约0.6mg至约7mg、约0.7mg至约7mg、约0.8mg至约7mg、约0.9mg至约7mg、约1mg至约7mg、约2mg至约7mg、约3mg至约7mg、约4mg至约7mg、约5mg至约7mg、或约6mg至约7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约6mg、约0.2mg至约6mg、约0.3mg至约6mg、约0.4mg至约6mg、约0.5mg至约6mg、约0.6mg至约6mg、约0.7mg至约6mg、约0.8mg至约6mg、约0.9mg至约6mg、约1mg至约6mg、约2mg至约6mg、约3mg至约6mg、约4mg至约6mg、或约5mg至约6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约5mg、约0.2mg至约5mg、约0.3mg至约5mg、约0.4mg至约5mg、约0.5mg至约5mg、约0.6mg至约5mg、约0.7mg至约5mg、约0.8mg至约5mg、约0.9mg至约5mg、约1mg至约5mg、约2mg至约5mg、约3mg至约5mg、或约4mg至约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约4mg、约0.2mg至约4mg、约0.3mg至约4mg、约0.4mg至约4mg、约0.5mg至约4mg、约0.6mg至约4mg、约0.7mg至约4mg、约0.8mg至约4mg、约0.9mg至约4mg、约1mg至约4mg、约2mg至约4mg、或约3mg至约4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约3mg、约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、约1mg至约3mg、或约2mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约2mg、约0.2mg至约2mg、约0.3mg至约2mg、约0.4mg至约2mg、约0.5mg至约2mg、约0.6mg至约2mg、约0.7mg至约2mg、约0.8mg至约2mg、约0.9mg至约2mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.1mg至约1mg、约0.2mg至约1mg、约0.3mg至约1mg、约0.4mg至约1mg、约0.5mg至约1mg、约0.6mg至约1mg、约0.7mg至约1mg、约0.8mg至约1mg、或约0.9mg至约1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约3mg、约0.2mg至约2.9mg、约0.2mg至约2.8mg、约0.2mg至约2.7mg、约0.2mg至约2.6mg、约0.2mg至约2.5mg、约0.2mg至约2.4mg、约0.2mg至约2.3mg、约0.2mg至约2.2mg、约0.2mg至约2.1mg、或约0.2mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.3mg至约3mg、约0.3mg至约2.9mg、约0.3mg至约2.8mg、约0.3mg至约2.7mg、约0.3mg至约2.6mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.3mg至约2.4mg、约0.3mg至约2.3mg、约0.3mg至约2.2mg、约0.3mg至约2.1mg、或约0.3mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.4mg至约3mg、约0.4mg至约2.9mg、约0.4mg至约2.8mg、约0.4mg至约2.7mg、约0.4mg至约2.6mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.4mg至约2.4mg、约0.4mg至约2.3mg、约0.4mg至约2.2mg、约0.4mg至约2.1mg、或约0.4mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约2.9mg、约0.5mg至约2.8mg、约0.5mg至约2.7mg、约0.5mg至约2.6mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.5mg至约2.4mg、约0.5mg至约2.3mg、约0.5mg至约2.2mg、约0.5mg至约2.1mg、或约0.5mg至约2.0mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、或约1mg至约3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.9mg、约0.3mg至约2.9mg、约0.4mg至约2.9mg、约0.5mg至约2.9mg、约0.6mg至约2.9mg、约0.7mg至约2.9mg、约0.8mg至约2.9mg、约0.9mg至约2.9mg、或约1mg至约2.9mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.8mg、约0.3mg至约2.8mg、约0.4mg至约2.8mg、约0.5mg至约2.8mg、约0.6mg至约2.8mg、约0.7mg至约2.8mg、约0.8mg至约2.8mg、约0.9mg至约2.8mg、或约1mg至约2.8mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.7mg、约0.3mg至约2.7mg、约0.4mg至约2.7mg、约0.5mg至约2.7mg、约0.6mg至约2.7mg、约0.7mg至约2.7mg、约0.8mg至约2.7mg、约0.9mg至约2.7mg、或约1mg至约2.7mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.6mg、约0.3mg至约2.6mg、约0.4mg至约2.6mg、约0.5mg至约2.6mg、约0.6mg至约2.6mg、约0.7mg至约2.6mg、约0.8mg至约2.6mg、约0.9mg至约2.6mg、或约1mg至约2.6mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.5mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.6mg至约2.5mg、约0.7mg至约2.5mg、约0.8mg至约2.5mg、约0.9mg至约2.5mg、或约1mg至约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.4mg、约0.3mg至约2.4mg、约0.4mg至约2.4mg、约0.5mg至约2.4mg、约0.6mg至约2.4mg、约0.7mg至约2.4mg、约0.8mg至约2.4mg、约0.9mg至约2.4mg、或约1mg至约2.4mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.3mg、约0.3mg至约2.3mg、约0.4mg至约2.3mg、约0.5mg至约2.3mg、约0.6mg至约2.3mg、约0.7mg至约2.3mg、约0.8mg至约2.3mg、约0.9mg至约2.3mg、或约1mg至约2.3mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.2mg、约0.3mg至约2.2mg、约0.4mg至约2.2mg、约0.5mg至约2.2mg、约0.6mg至约2.2mg、约0.7mg至约2.2mg、约0.8mg至约2.2mg、约0.9mg至约2.2mg、或约1mg至约2.2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2.1mg、约0.3mg至约2.1mg、约0.4mg至约2.1mg、约0.5mg至约2.1mg、约0.6mg至约2.1mg、约0.7mg至约2.1mg、约0.8mg至约2.1mg、约0.9mg至约2.1mg、或约1mg至约2.1mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg至约2mg、约0.3mg至约2mg、约0.4mg至约2mg、约0.5mg至约2mg、约0.6mg至约2mg、约0.7mg至约2mg、约0.8mg至约2mg、约0.9mg至约2mg、或约1mg至约2mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3mg、约4mg、或约5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、或约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、或约2.5mg。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0003mg/cm2至约10mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2至约0.4mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2至约0.02mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2至约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2、约0.002mg/cm2、约0.003mg/cm2、约0.004mg/cm2、约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.1mg/cm2、约0.15mg/cm2、约0.2mg/cm2、约0.25mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.35mg/cm2、或约0.4mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2、约0.006mg/cm2、约0.007mg/cm2、约0.008mg/cm2、约0.009mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.015mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.025mg/cm2、约0.03mg/cm2、约0.035mg/cm2、约0.04mg/cm2、约0.045mg/cm2、约0.05mg/cm2、约0.055mg/cm2、约0.06mg/cm2、约0.065mg/cm2、约0.07mg/cm2、约0.075mg/cm2、约0.08mg/cm2、约0.085mg/cm2、约0.09mg/cm2、约0.095mg/cm2、或约0.1mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2、约0.02mg/cm2、约0.015mg/cm2、约0.01mg/cm2、约0.005mg/cm2、约0.002mg/cm2、约0.001mg/cm2、约0.0005mg/cm2、约0.0002mg/cm2、或约0.0001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.025mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.02mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.015mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.01mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.005mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.002mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0005mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0002mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01按以下剂量给药至受试者的患病区域：约0.0001mg/cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2至约300cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2至约200cm2、约0.01cm2至约100cm2、约0.01cm2至约75cm2、约0.01cm2至约50cm2、或约0.01cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.1cm2至约300cm2，约0.1cm2至约200cm2、约0.1cm2至约100cm2、约0.1cm2至约75cm2、约0.1cm2至约50cm2、或约0.1cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约1cm2至约300cm2、约1cm2to约200cm2、约1cm2至约100cm2、约1cm2至约75cm2、约1cm2至约50cm2、或约1cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约10cm2至约300cm2、约10cm2至约200cm2、约10cm2至约100cm2、约10cm2至约75cm2、约10cm2至约50cm2、或约10cm2至约25cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2至约300cm2、约25cm2至约200cm2、约25cm2至约100cm2、约25cm2至约75cm2、或约25cm2至约50cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2至约100cm2、约25cm2至约90cm2、约25cm2至约80cm2、或约25cm2至约70cm2、约25cm2至约60cm2、约25cm2至约50cm2、约25cm2至约40cm2、或约25cm2至约30cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约0.01cm2，0.1cm2，1cm2，2cm2，3cm2，4cm2，5cm2，6cm2，7cm2，8cm2，9cm2，10cm2，15cm2，20cm2，25cm2，30cm2，35cm2，40cm2，45cm2，50cm2，55cm2，60cm2，65cm2，70cm2，75cm2，80cm2，85cm2，90cm2，95cm2，或100cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，该患病区域为约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、或约100cm2。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，其中所述患病区域为皮肤。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01给药至受试者的患病区域，其中所述皮肤的患病区域位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、前额、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，该受试者具有多于一个患病区域。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，该受试者具有多于一个患病区域，其位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、前额、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一周一次、每三天一次、每两天一次、一天一次、一天两次、一天三次、或一天四次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一天一次或一天两次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以一天一次给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4、5、6、或7天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1、2、3、4或5天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达1天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达2天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达3天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达4天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给药KX-01达5天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，每周给药KX-01达1、2、3、4、5或6天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，每周给药KX-01达2、3、4、5或6天。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每天一次或两次给药，每周持续给药多于一天，然后在该周的剩余时间停止给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每隔一天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01每三天、每四天、每五天、每六天、或每七天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每三天、每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续给药两天，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每四天、每五天、每六天或每七天给药，连续三天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01以每五天、每六天或每七天给药，连续四天给药，每天给药一次或两次。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给予KX-01直到光化性角化病被完全治疗。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，给予KX-01直到光化性角化病被完全治疗，即，光化性角化病从受试者的患病区域清除。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，KX-01局部给药。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，相比于光化性角化病的其它治疗，给药KX-01减少受试者中局部皮肤反应或其它不良副作用的数量和/或严重性。在一个实施方案中，光化性角化病的另一治疗包括局部给药巨大戟醇甲基丁烯酸酯。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，相比于光化性角化病的其它治疗，给药KX-01减少具有局部皮肤反应或其它不良副作用的受试者的数量。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，局部皮肤反应选自囊泡形成、脓疱形成、糜烂、溃疡、发红、肿胀、剥落、脱屑、硬块、干燥、脓液和水疱。
在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，其它副作用选自施用部位疼痛、施用部位瘙痒、施用部位刺激、施用部位肿胀、施用部位烧灼感、施用部位感染、眼周边水肿、鼻咽炎、寒颤、喉咙痛、眼睑下垂、眼睛浮肿、色素过少、色素过多和头痛。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01，其用于(例如，局部用于)治疗和/或预防光化性角化病。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表、和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在治疗和/或预防光化性角化病中的用途(例如，局部用途)。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表，和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
在一方面，本申请至少部分涉及KX-01在制备用于治疗和/或预防光化性角化病的药物中的用途。在一些方面，KX-01如本文所述以所述剂量、给药时间表，和/或在需要的受试者中的一个或多个患病区域使用。
除非另有明确指示，术语“KX-01”和“KX2-391”是指化合物的碱形式，即，“游离碱”，其具有以下结构:
术语“KX-01MSA”是指KX-01的甲磺酸盐，即，KX-01与甲磺酸反应得到的盐化合物。
“KX-01”，如本文所述，也可称为“KX01”、“KX2-391”或“KX-2-391”。
KX-01，及其盐，例如，KX-01MSA，以及它们的制备公开于PCT申请公开号WO 2008/082637、WO 2008/144045和WO 2010/135429。这些公开以其整体在此引入作为参考。
光化性角化症，也即〝AK〞为由过度暴露于紫外线所引起的常见的癌前皮肤病症。AK为常出现在头部(包括脸部、喉咙、颈部、鼻、前额、耳或嘴唇)上的粗糙、干燥、黄褐色、粉红色或红色瘢点(病变)。AK也可能出现在接受长时间强烈阳光照射的其他身体部分上，例如手、背部及躯干和腿部的其他区域。
如本文所使用的术语“躯干”是指受试者除手臂、腿部或头以外的部位。
AK最常见于皮肤很白的中年或老年人中。患有AK的受试者可具有单一病变或多个病变。AK可导致鳞状细胞癌。
AK的临床变体包括：传统的(或常见的)AK、肥厚性(或过度角化)AK、萎缩性AK、具有皮角的AK、色素型AK、光化性唇炎及鲍温型AK(Bowenoid AK)。除非另有其他明确的指示，否则本文所述的方法适用于所有的临床变体，包括本文所列的那些。
用于AK的治疗包括冷冻手术和对患病区域的手术切除和/或刮除、光动力疗法及包含类固醇、氟尿嘧啶(fluorouracil)、双氯氛酸(diclofenac)、咪喹莫特(imiquimod)、5-氨基乙酰丙酸
经批准用于AK的治疗为Picato
已知与使用其他的AK治疗(诸如使用Picato
如本文所使用的短语“直到光化性角化症清除”是指其中在患有AK的受试者上的病变基本上或完全地自受试者的治疗区域消失的情况。在一个实施方案中，在本上下文中的“基本上”是指超过50％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过60％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过70％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过80％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过90％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过95％的AK病变自受试者的治疗区域消失。在另一实施方案中，”基本上”是指超过99％的AK病变自受试者的治疗区域消失。
如在整个公开中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一种方法”包括多种这样的方法，并且提及“一种剂量”包括涉及本领域技术人员已知的一种或多种剂量及其等同物，等等。
术语“包括”旨在表示该方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。当用于定义方法时，“基本上由……组成”应表示在用于预期目的时排除对组合具有任何基本意义的其他元素。因此，基本上由本文定义的元素组成的方法不排除实质性的方法步骤。“由……组成”是指排除多个实质性的方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案在本申请的范围内。
除非另有明确指示，术语“大约(approximately)”和“约(about)”是同义的。在一个实施方案中，“大约”和“约”是指所述量、值或持续时间的±5％、±4.5％、±4％、±3.5％、±3％、±2.5％、±2％、±1.75％、±1.5％、±1.25％、±1％、±0.9％、±0.8％、±0.7％、±0.6％、±0.5％±0.4％、±0.3％、±0.2％、±0.1％、±0.09％、±0.08％、±0.07％、±0.06％、±0.05％、±0.04％、±0.03％、±0.02％、或±0.01％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±2.5％，±2％，±1.75％，±1.5％，±1.25％，±1％，±0.9％，±0.8％，±0.7％，±0.6％，±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±1％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值，或持续时间的±0.1％。
术语“受试者”包括患有光化性角化病或具有发展成光化性角化病的风险的任何活生物体。在一个实施方案中，术语“受试者”是指患有光化性角化病或处于发展成光化性角化病的风险的哺乳动物。在一个实施方案中，术语受试者是指患有光化性角化病或具有发展成光化性角化病的风险的人。除非另外明确指出，否则术语“患者”与“受试者”同义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已确诊的疾病或病状例如AK或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂例如KX-01的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测效果。受试者的确切有效量取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的能力和判断力范围内的常规实验来确定。
对于任何化合物，可以在动物模型中通常是大鼠、小鼠、兔子、狗或猪中估算治疗有效量。动物模型还可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后可以将此类信息用于确定在人体内给药的有用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定，例如ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50/ED50之比。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和受试者的敏感性。
调节剂量和给药以提供足够水平的活性成分或维持所需的效果。可能要考虑的因素包括疾病状态的严重性，受试者上疾病的位置，受试者的总体健康状况，受试者的年龄、体重和性别，饮食，给药时间和频率，药物组合，反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。根据半衰期和清除率，可以每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每周两次或每两周一次施用KX-01。
对于本文所述的任何方法，可以局部、皮内、表皮间、牙龈内、眼内、鼻、眼、经皮、牙周、结膜下、舌下、经粘膜或经耳施用KX-01。在一个实施方案中，KX-01可以局部施用。
除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。
除非明确排除或以其他方式限制，否则本文引用的每篇文件，包括任何交叉引用的或相关的专利或申请，均通过引用全文并入本文。引用任何文件并不意味着承认其是本文公开或要求保护的任何主题的现有技术，也不承认其单独或与任何其他参考文献的任何组合教导、建议或公开了任何此类主题。此外，在本文中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义存在冲突的程情况下，以本文给该术语赋予的含义或定义为准。
尽管已经图示和描述了本公开的具体实施方案，但是在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以做出各种其他改变和修改。所附权利要求的范围包括在本公开的范围内的所有这样的改变和修改。
从不同的实施例中，本申请的其他特征和优点是显而易见的。提供的实施例说明了在实施本申请中有用的不同组分和方法。
这些实施例不限制要求保护的申请。基于本公开，技术人员可以识别和采用可用于实施本申请的其他组分和方法。
实施例
进行了两项临床研究(在实施例1和2中进行了详细介绍)以评估在患有光化性角化病的受试者中局部给药的KX-01的活性和安全性。这些研究的初步数据表明，KX-01在治疗面部和头皮以及前臂的光化性角化病中具有临床相关活性。给药5天后，KX-01的安全性分布非常好，全身暴露量有限。局部耐受性看起来非常好，局部皮肤反应(LSR)主要由轻度至中度红斑和脱屑组成。发现KX-01是安全的。
实施例1–向前臂局部给药3天或5天KX-01的1期研究
对在前臂背侧具有AK的受试者进行了KX-01的1期、单中心、安全性、耐受性和药代动力学研究。这是在美国的一个研究中心进行的开放标签、无对照、非随机、序贯组(sequential group)临床试验。这项研究的主要目的是评估KX-01在患有AK的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。次要目的是评估局部施用于AK受试者的前臂背侧的KX-01的活性。
符合所有纳入标准且不符合排除标准的前臂背侧具有临床上典型的AK病变的18岁及更年长的成人受试者入选于序贯组。
第1组，N＝4，连续3天每天局部施用0.5mg KX-01于前臂背侧上的25cm2区域，该区域具有4-8个临床典型的AK病变。
第2组，N＝10，连续3天每天局部施用2.0mg KX-01于前臂背侧上的100cm2区域，该区域具有8-16个临床典型的AK病变。
第3组，N＝8，连续5天每天局部施用0.5mg KX-01于前臂背侧上的25cm2区域，该区域具有4-8个临床典型的AK病变。
第4组，N＝8，连续5天每天局部施用2.0mg KX-01于前臂背侧上的100cm2区域，该区域具有8-16个临床典型的AK病变。
在治疗日局部给予KX-01。在基线以及在治疗和随访期间在第1、2、3、4、5、8、10、17、31和45天的预定时间点对所有受试者的安全性和耐受性进行监测，包括LSR、AE、生命体征、临床实验室检查、ECG和体格检查。在第4、10、17、31和45天在基线记录AK病变计数。对治疗区域进行标准化照相。在第1-8天的预定时间点收集用于药代动力学的血浆样品。
LSR(红斑，剥落/脱屑，结痂，肿胀，囊泡形成/脓疱形成，糜烂/溃疡)由研究人员或受过训练的指定人员根据方案使用4分制量表进行评估。以4分制(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝严重)评估受试者对治疗区域刺激相关的症状(刺痛/灼痛，瘙痒)的评价。在评估LSR之前，在每次研究访问时都要询问受试者是否有自发报告的AE。LSR和AE分别报告。跟踪观察所有LSR直至消退或稳定化。
总共招募了30名受试者，其中29名受试者完成了研究。受试者人群由19位男性和11位女性受试者组成。总平均年龄为63.1岁，平均体重为194.9磅。除一名受试者外，其余均为白人。所有人均为非西班牙裔或拉丁裔。表1汇总了按组划分的人口统计学和基线特征。
表1.受试者的人口统计学和基线特征
M＝男性；F＝女性
局部耐受性是可以接受的。经研究者评估，所有30名受试者均具有LSR。通常，LSR在第2天出现，对于3天的治疗组(第1和第2组)倾向于在第5天左右达到峰值，对于5天的治疗组(第3和第4组)在第10天左右达到峰值，然后又回到或接近基线。在任何类别中，没有受试者的LSR得分为4。没有受试者有囊泡或脓疱。15名受试者在第45天出现红斑和/或剥落/脱屑，其评分为1或2，之后一直跟踪观察直至消退或稳定下来。表2中按类别和群组显示了最大LSR。
每次访视时，都要向受试者专门询问有关施用部位的刺痛、灼伤和瘙痒的情况。表2总结了每种症状的最高分。一般而言，症状最早在第2天出现，其严重程度和发生率在第8天至第10天达到顶峰，并在第45天消退。跟踪观察两名有轻度至中度症状的受试者(一个在第2组，另一个在第4组)直至消退或稳定。组3中有一名受试者在第17天患有严重的瘙痒，其在下一次访诊即第31天时降低至轻度瘙痒，不需要并用药物治疗。
表2.按照LSR类别和组群具有最大LSR得分的受试者数(％)
LSR＝局部皮肤反应；Max＝最大.
研究者对LSR的评估，5分制LSR得分：0＝无，1＝最低，2＝轻度，3＝中度，4＝严重。
受试者对LSR的评估，4分制LSR得分：0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝严重。
作为LSR的事后分析，综合分数通过将研究员在每次评定访诊时所测定的针对每一受试者的6种LSR类别的分数相加来计算。可能的综合分数范围为0至24。图1显示各组别随时间的平均综合分数。
30位受试者中的4位报告10个治疗突发性不良事件(TEAE)。所有的TEAE皆为轻度至中度，且在给予时对治疗有反应。组1没有TEAE的报告。组2的1位受试者在第38至44天有轻度的上呼吸道感染，其与研究药物无关。组3的1位受试者在第2天有头痛、在第4至5天有背痛及在第6至14天有尿道感染；这些AE的严重程度都较轻且被认为可能与研究药物有关。相同的受试者在第16至49天有轻度关节痛，在第16至49天有中度骨关节炎及在第43至44天有因注射用于治疗骨关节炎的富含血小板血浆而引起的中度疼痛，这被认为与研究药物无关。组4的1位受试者在第3至25天有不在治疗区域内的中等严重程度的基底细胞癌，其被认为与研究药物无关，手术将其移除。另一受试者报告中度肌无力及肌炎，其与研究药物无关，但与为了治疗高脂血症而正在服用的非诺贝特有关。中断了非诺贝特。在随访时，肌无力消退且肌炎得到改善但仍存在。
在研究中没有严重不良事件(SAE)或死亡。没有一位因不良事件而中断治疗或随访。在研究药物施予1天后，组2的一位受试者因个人原因撤回同意书。
临床活性：
全部4个组显示随时间降低的平均基线AK病变数且一些患者证实在第45天完全清除(表3)。
表3.在KX01-AK-01-US中按组划分的完全/部分清除以及按访诊和组划分的AK病变计数的中值(范围)总结
a完全清除–与基线相比，第45天AK病变减少100％。
b部分清除-与基线相比，第45天AK病变减少≥75％。
此研究为局部给药KX-01治疗AK的临床活性提供了初步证据。数据也表明5天方案可提供比3天方案更好的活性，这由治疗5天的受试者具有较高的完全清除率及部分清除率所证明。局部皮肤反应在性质上似乎主要为轻度的。此研究的安全性及活性结果为进行更大的多中心研究提供了动力。
实施例2a-局部给药至脸部或头皮的KX-01的2a期研究
本文描述了经局部给药的KX-01在脸部或头皮上具有AK的受试者中的2a期、开放标签、多中心、活性及安全性研究，这项研究正在进行。主要目标为通过测定完全反应率来评估经局部给药至患有AK的受试者的脸部或头皮的KX-01的活性，以第57天时的100％的清除率来定义。次要目标通过AK病变数相对于基线的减少来评定在第1至57天期间经局部给药的KX-01的活性、评定安全性及耐受性和药物动力学、及针对在脸部或头皮上具有AK的受试者中的活性及安全性对剂量方案(5天治疗与3天治疗)进行比较。此无对照、非随机的试验在美国的16个研究据点进行。相继招选2个组，每组约80位受试者。组1的招选已关闭，组2的招选正在进行。两个治疗组总结于下：
组1：连续5天将0.5mg KX-01局部给药至具有4至8个临床上典型的AK病变的25cm2连续治疗区域
组2：连续3天将0.5mg KX-01局部给药至具有4至8个临床上典型的AK病变的25cm2连续治疗区域
在治疗日由据点职员将0.5mg KX-01局部给药至脸部或头皮上的25cm2区域。监测所有受试者的安全性及耐受性，包括在基线和在治疗及随访期间在第1、2、3、4、5、8、15、29和57天的预规定时间点的LSR、色素过多、色素过少、疤痕、AE、生命体征、临床实验室试验、ECG及身体检查。记录在基线、第8、15、29和57天的AK病变数。对于那些在第57天实现AK完全清除的受试者，在第57天后在3、6、9和12个月的复发随访期期间跟踪观察AK病变计数、LSR及AE。在基线、第8天和第57天进行治疗区域的标准摄影。组1在第1和5天且组2在第1和3天的预定时间点收集血浆样品。
LSR(红斑、剥落/脱屑、结痂、肿胀、囊泡形成/脓疱形成、糜烂/溃疡)由研究员及经训练的指定人员使用基于计划书界定的LSR分级标准按分级量表0(不存在)至4(最差)评定。也评定是否存在色素过多、色素过少及疤痕。没有被归类成LSR的施用部位反应作为AE报告。在评定LSR前，在每次研究访诊时询问受试者自行报告的AE。分别报告LSR及AE。跟踪观察在治疗区域的所有LSR、色素沉着及疤痕直至消退或稳定。
82位合格的受试者入选于组1中。受试者的人口统计学及基线特征显示于表4中。在第57天前未中断。由于此研究正在进行，所以提供的数据被认为是初步数据。尚未取得来自组2(3天给药方案)的数据。
表4.第1组中受试者的人口统计学和基线特征
在第57天访诊的67位受试者中，7位在整个研究期间于治疗区域没有LSR。发现大多数的受试者有红斑(60/67，90％)及剥落/脱屑(47/67，70％)。这些LSR中的大部分被评分为1和2。在26/67(39％)的受试者中观察到结痂且大部分被评分为1。在14/67(21％)的受试者报告有肿胀。所有的肿胀经评分为1，除了2位受试者以外，一位经评分为2及另一位经评分为3。3位受试者有囊泡形成/脓疱形成且9位受试者有糜烂/溃疡。通常自第3天可观察到LSR且在第5天及第8天到达最高的分数，然后到第29天和第57天降低至或接近基线。具有LSR的60位受试者中，除了8位受试者以外其余的LSR全部在第57天返回基线。该8位受试者具有评分为1或2的红斑、评分为1的剥落/脱屑和/或结痂且由研究员跟踪观察直到消退或稳定为止。
来自此KX01-AK-002研究的局部皮肤反应(LSR)的详细总结提供于以下表5中。
表5.组1中通过访诊可评估集合进行的局部皮肤反应的总结
注1：组1＝25cm2治疗区域/连续治疗5天/局部给药0.5mg KX-01。
2：数据以受试者人数表示，其中每次访诊时都评估了特定的发现结果/受试者人数。
计算的百分比显示在括号中。
对于治疗脸部和头皮的AK，表6提供组合Picato
表6.Picato
a来源：NDA 202833；统计学评论和评估Pep005(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶，0.015％；表9。
b值是可评估集合中的受试者数，按其在基线后的最大LSR等级进行分类。百分比基于受试者数量。
作为LSR的事后分析，综合分数通过将在每次评定访诊时针对每一受试者的6种LSR类别所得的分数相加来计算。可能的综合分数范围为0至24。图2显示组1随时间变化的平均综合分数。
AE分析包括进入组1的全部82位受试者。组1的82位受试者中的26位总计报告了54个TEAE。所有的TEAE皆为轻度至中度，除了1例严重的小肠阻塞病例，其被报告为SAE(下文讨论)。7位受试者报告了12例TEAE，其被认为与KX-01有关。有6例施用部位反应，其包括1例轻度触痛，2例轻度刺痛及3例轻度瘙痒。其他与治疗有关的AE为2例轻度晕眩，1例在接近于治疗区域的轻度毛色暗沉及1例轻度头痛。有一例在第22天发生“恶化的高丙氨酸转氨酶”，自基线的58IU/mL基线至61IU/mL。在第4天报告在接近于治疗区域的轻度结膜炎病例且持续直到第5天。受试者澄清由于使用隐形眼镜而只有来自眼睛的粘液分泌。没有相关的泛红、瘙痒、疼痛或肿胀，且KX-01未进入眼睛中。
有3个SAE出现在2位受试者中，没有一个被认为与研究药物有关。所有的SAE需要住院。一位受试者为84岁男性受试者，其在第56天有小肠阻塞、在第67天进行了良性***肥大(BPH)的经尿道***切除手术(TURP)及在第72天有手术后心脏缺血。该受试者后来恢复了健康。另一受试者为67岁白人男性，其在第17天因BPH的TURP而住院。该受试者痊愈恢复。
有一个与研究药物无关的癌症病例–61岁老年男性，其在第3天经诊断在非治疗区域有鳞状细胞癌，该癌随后被切除。不认为此病例的AE为严重的。
在入选的受试者的中，67位达到了第57天的访诊。67位受试者中的24位(36％，95％CI(置信区间)：24％-47％)达成主要终点，其被定义为在第57天于治疗区域中的AK病变100％的清除率。在那些脸部接受治疗的35位受试者中的15位(43％，95％CI：26％-59％)实现了100％的清除率，而在那些头皮接受治疗的32位受试者中，有9位(28％，95％CI：13％-44％)实现了100％的清除率。
67位受试者中的34位(51％，95％CI：39％-63％)在第57天的AK病变与基线相比减少了至少75％；其中，在脸部治疗的35位受试者中有21位(60％，95％CI：44％至76％)及在头皮治疗的32位受试者中有13位受试者(41％，95％CI：24％至58％)。将这些数据总结于表7中。
表7.第57天的清除率分析-组1中的可评估集合
注1：数据截止日期为2016年10月12日。
2：组1＝25cm2治疗区域/连续治疗5天/局部施用0.5mg KX-01。
(a)相对于第1天访诊时的评估计算的清除率。
KX-01减少AK病变计数的活性总结于表8中。在57天的观察期内，中值病变计数渐进式下降，从6.0降至2.0。
表8.组1，KX01-AK-002中通过访诊获得的AK病变计数的总结
AK病变计数
第1天
第8天
第15天
第29天
第57天
N
67
60<sup>a</sup>
63<sup>a</sup>
67
67
中值
6.0
5.0
4.0
2.0
2.0
最小，最大
4，8
0，10
0，9
0，8
0，9
每天一次局部给药KX-015天看上去是安全的且耐受良好。有一些与治疗有关的不良事件并且无治疗有关的重大或严重的不良事件。
KX-01的5天给药方案与主要由红斑及剥落/脱屑所组成的轻度及可逆LSR相关联。在此研究中，在用KX-01治疗5天后没有观察到4级LSR。
初步结果(实施例1、实施例2a和实施例2b)表明每天一次局部给药KX-01长达5天在治疗前臂背侧以及脸部和头皮二者的AK上具有临床相关活性。数据表明KX-01的5天给药方案具有比3天给药方案更大的活性。
将结果与针对Picato
表9.完全清除率的交叉研究制表-KX-01和Picato
a研究KX01-AK-01-US和KX01-AK-002，数据截止日期为2016年10月12日。
b Picato
用KX-01连续治疗5天后的药物动力学结果显示，在大多数的受试者中具有低的全身性暴露(<1ng/mL)及有限的药物累积。数据表明用KX-01局部治疗5天具有最优活性及安全性。
实施例2b-局部给药至脸部或头皮的KX-01的2a期研究
在实施例2a中描述的2a期试验由入选于两个组中每一组的84位合格的受试者完成：一个组接受连续5天的治疗及另一组接受连续3天的治疗。结果在下文及图5中描述。
表10.治疗后第57天两个组的AK清除率
表11.Picato
a.来源：NDA 202833；统计学评论和评估Pep005(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶，0.015％；表9。
b值是可评估集合中的受试者数，按其在基线后的最大LSR等级进行分类。百分比基于受试者数量。
实施例3-来自实施例1和2的研究的PK结果的总结
在前臂背侧具有光化性角化症(实施例1)及在脸部或头皮上具有光化性角化症(实施例2a和2b)的成人受试者中测试KX-01。在实施例1中，对局部给药后KX-01的血浆药物动力学(PK)进行评估，其中在3天方案的第1和3天及在5天方案的第1和5天收集血浆(表12)。在实施例2a和2b中，组1的血浆样品在第1和5天收集(表13)。组2的血浆样品在第1和3天于类似的时间点收集。使用经验证的LC-MS/MS测试以0.1ng/mL的定量下限(LLOQ)测量人类血浆中的KX-01。
表12.实施例1-治疗方案和PK收集时间
表13.实施例2a和2b-治疗方案和PK收集时间
考察所有这些研究的PK数据，结果表明一些血浆浓度数据可能有误。在两种研究中的75％浓度低于定量水平(BLQ)。
在KX01-AK-002研究中，从组1中的84位受试者和组2中的84位受试者获得PK数据，他们都在脸部或头皮上的25cm2给药区域用0.5mg KX-01每天治疗一次，治疗5天。在治疗1天后，在来自所述84位受试者的总计336个血浆分析样品中，15个样品(～4％)大于定量限度。在第5天给药剂量前，84位受试者中的8位(～9％)具有可定量的KX-01浓度。在给药的第5天，在给药后4小时于84位受试者中的42位检测出可测量的血浆浓度。所有可测量的血浆浓度皆低于0.7ng/mL，除了三个异常的样品以外。
三个异常的PK样品中的两个在第5天具有44ng/mL和23ng/mL的实测血浆浓度，它们在两个不同的受试者中在给药后1和0.5小时出现。再分析这些主要PK样品，具有相当的结果。对备份的PK样品进行分析分别得到0.351ng/mL的浓度及BLQ。这些结果与来自其他82位受试者及自这些受试者所获得的其他样品的KX-01血浆浓度更一致。来自受试者的一个PK样品具有大于12,500ng/mL的表观血浆浓度，但备份样品具有30ng/mL的血浆浓度。这些异常结果的最可能原因是交叉污染且结果不代表真正的KX-01血浆浓度。在研究KX01-AK-002的所有据点已就PK样品的正确收集、处置及储存进行重新训练。
综上所述，这些研究的PK结果显示在连续5天以KX-01局部治疗后观察到低的全身性暴露(少于1ng/mL)及有限的药物累积。
实施例4-KX-013期研究
在脸部或头皮上具有AK的成人受试者中进行的KX2-3913期、双盲、经载体对照、随机、平行组、多中心、疗效及安全性研究在美国的约25个据点进行，以研究下列：
·当施予在脸部或头皮上的25cm2连续区域时，与载体对照相比，每天局部给药KX-01连续5天在治疗上的效力，以治疗患有光化性角化症(AK)的成人在第57天的100％的清除率衡量
·连续5天每天局部给药KX-01的安全性，以局部皮肤反应(LSR)及其他安全性评估指标诸如不良事件(AE)及实验室评定来衡量
·部分反应者的比率，其被定义为在KX-01治疗组与载体治疗组之间在第57天于脸部或头皮上的治疗区域中的AK病变至少75％的清除率。
经证实，在脸部或头皮上具有光化性角化症的成人中连续5天每天以KX-01局部治疗比连续5天每天以载体治疗具有更大的完全清除率(被定义为在第57天临床上典型且可见的AK病变的100％清除率)。
控制入选者，使得约三分之二入选的受试者于脸部上进行治疗且约三分之一入选的受试者于头皮上进行治疗。合格的受试者在各治疗区域亚组中以1:1的比例(KX-01或载体)集中地随机治疗。也就是说，在治疗脸部或头皮的亚组中有一半的受试者随机接受活性物研究治疗且另一半的受试者随机接受载体对照。
在研究据点在第1天，将治疗区域用不可擦除的记号笔标记。向受试者提供每天单一剂量单元，他们在家连续给药5天。指导两组中的受试者清洗他们的手及治疗区域，接着使治疗区域干燥，然后施用KX-01。将少量的KX-01施予指尖且轻轻地擦在整个25cm2治疗区域上。指导受试者在施予KX-01后清洗他们的手及避免清洗治疗区域至少8小时，且避免KX-01进入眼睛中。受试者在预定的时间点返回以随访评估安全性、LSR及活性(AK病变数)直到第57天。在第57天具有未消退的LSR、色素过少或过多、疤痕或与治疗有关的AE的所有的受试者每7至28天返回以进行研究后跟踪检查直到消退或由研究员认为稳定为止。在第57天于治疗区域实现AK病变100％的清除率的受试者受邀参加延伸的计划以确定复发率及安全性，为期12个月。
筛选足够数量的受试者以随机选择约300位受试者。在各据点随机选择最少10位受试者及最多20位受试者。
各受试者参与此研究长达85天：在第1天之前有长达28天的筛选、连续治疗5天，然后随访直到第57天。禁止在治疗区域使用针对AK病变的任何非研究药物治疗直到第57天。
纳入标准
1.≥18岁的男性及女性
2.在脸部或头皮上的治疗区域为：
·25cm2连续测量区域
·含有4至8处临床上典型的、可见的且离散的AK病变
3.经研究员基于下列标准判断具有良好的综合健康状态的受试者
·医疗史
·身体检查(PE)结果
·心电图(ECG)、临床化学检测、血液学及尿分析结果
4.女性必须为停经后(＞45岁，至少12个月无月经)、手术性不育(通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎)；或若有生育可能性则必须在用KX01治疗前使用高效避孕至少30天或1个***(以较长者为准)且必须同意在其最后剂量的KX01后继续使用高效避孕至少30天。高效避孕包括口服激素避孕药、植入式激素避孕药、注射液或贴片、子宫环或在给药前2周及整个研究期间完全禁欲。
5.未经输精管切除的男性必须同意自筛选起至其最后一次给药KX01后90天内使用屏障避孕。
6.所有的受试者必须同意自筛选起至其最后一次给药KX01后90天内不捐赠***或卵子或尝试受孕。
7.有生育可能性的女性必须在筛选时进行阴性血清妊娠测试及在研究治疗给药前1天进行阴性尿液妊娠检查。
8.愿意避免脸部或头皮的阳光直射或紫外线(UV)暴露。
9.能够理解且愿意签署知情同意书(ICF)。
排除标准
1.在治疗区域上的临床非典型和/或快速变化的AK病变，例如肥厚性、过度角化、顽固性疾病(在先前两次发病时进行了冷冻手术)和/或皮角(cutaneous horn)
2.治疗区域的位置：
·在除了脸部或头皮以外的任何部位
·在未完全愈合的伤口的5cm内
·在疑似基底细胞癌(BCC)或鳞状细胞癌(SCC)病变的5cm内
3.先前已用KX-01治疗
4.预期需要住院治疗或住院手术
5.在筛选访诊前8周内用5-氟尿嘧啶(5-FU)、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、双氯氛酸、光动力疗法或其他AK治疗法在治疗区域2cm内治疗
6.在筛选访诊前2周内使用下列疗法和/或药物：
·在选定的治疗区域的2cm内进行了整容或治疗操作(例如使用液态氮、手术切除、刮除术、磨皮、中等或更深度的化学去皮、激光换肤)
·在选定的治疗区域的2cm内使用了含酸治疗产品(例如水杨酸或果酸，诸如α-和β-羟基酸和乙醇酸)、局部类维生素A或轻化学去皮
·在选定的治疗区域的2cm内使用局部药膏(非药用/无刺激性洗剂和乳霜是可以接受的)或局部类固醇；在选定的治疗区域的5cm内具有人造皮
7.在筛选访诊前4周内使用下列疗法和/或药物：
·用免疫调节剂(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、细胞毒性药物(例如环磷酰胺、长春碱、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤)或干扰素/干扰素引诱剂治疗
·用抑制免疫系统的全身性药物(例如环孢菌素，***，甲氨蝶呤，阿法西普，英夫利昔单抗)治疗
·使用UVA或UVB的治疗或疗法
8.在筛选访诊前6个月内使用全身性类维生素A(例如异维甲酸，阿昔曲丁，贝沙罗汀)
9.对研究用药的成分中的任一种敏感和/或具有过敏史
10.皮肤疾病(例如特应性皮炎、牛皮癣、湿疹)或症状(例如疤痕、开放性伤口)，研究者认为其可能干扰研究进行或评估，或由于参与研究而使受试者暴露于不可接受的风险
11.其他明显的不受控制或不稳定的医学疾病或症状，研究者认为这些疾病或症状可能由于参与研究而使受试者暴露于不可接受的风险
12.怀孕或正在哺乳的女性
13.在给药前的30天内或研究性产物的5个半衰期内(以较长者为准)参与了研究性药物试验，在此试验期间给药研究性研究用药
活性评定
研究员或指定人员在筛选时及在第1(基线)、8、15、29和57天对所有的受试者在治疗区域内的AK病变进行计数。
安全性评定
安全性通过在第1(基线)、6、8、15、29和57天记录LSR、AE及严重不良事件(SAE)来评定。
血液学、生物化学和尿分析值的实验室评估，体重、身高和生命体征的测量，ECG的评估和PE都在预定的时间点进行。
在评定LSR前，询问受试者在每次研究访诊时自行报告的AE。AE与LSR分别报告。
其他的评定
LSR评定为研究员(或经训练的指定人员)对在治疗区域上的下列迹象的评定：红斑、剥落/脱屑、结痂、肿胀、囊泡形成/脓疱形成及糜烂/溃疡。这些迹象使用下列范围的分级量表评定：0＝不存在，1＝轻度(略微，几乎察觉不到)、2＝中度(明显的存在)，及3＝严重(显著、极度)。
除了LSR以外，在治疗区域上的色素过少和过多及疤痕以存在或不存在来评定。不归类成LSR的施用部位反应(例如瘙痒、疼痛、感染)以不良事件报告。使用代表性照片训练研究员如何使用LSR量表。标准摄影在给药前第1天，及第6、8、15、29和57天进行。
主要疗效终点为AK病变的完全清除率，其被定义为在第57天于治疗区域没有临床上可见的AK病变的受试者比例。次要疗效终点为AK病变的部分清除率，其被定义为相比于在第1天(基线)，在第57天于治疗区域中鉴定的AK病变数量减少75％或更多的受试者的比例。也检查在第1至57天期间减少的AK病变数。
安全性终点包括对LSR、色素沉着和疤痕、AE、SAE、特殊关注的事件及临床实验室数据的评估；也评估其他安全性评定指标(生命体征、PE、ECG)。
患者群体包括(1)意向治疗(ITT)/安全性群体：接受至少一天治疗及返回以接受随访的所有随机受试者，和(2)符合方案集(Per-Protocol)(PP)/可评估的群体：接受5个剂量中的至少4个的所有随机受试者，他们符合入选方案，未接受可影响疗效的伴随用药且返回以进行第57天的最终访诊。这为主要疗效群体。
基于Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法对治疗组之间在治疗区域(脸部或头皮)方面的主要疗效终点即完全清除率进行比较。另外，治疗组之间的完全清除率比较单独在脸部和头皮治疗亚组中进行。部分清除率按照与主要疗效终点(完全清除率)相同的方法分析。
为了表明与整体结果一致，完全清除率在这些亚组中也以性别、年龄(＜65或≥65岁)、研究据点、基线病变数(4、5、6或7、8)、肤色分类(Fitzpatrick I/II或III/IV/V/VI)列表并以图形显示。离群值在临床研究报告中以临床方式解释。
在基线、第57天和其他访诊时的AK病变数量及每次访诊时的AK病变数量相对于基线的变化使用描述统计学(也即平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值)加以总结，接着针对各治疗组进行比较。
安全性分析在安全性群体中执行。
治疗中突发的不良事件(TEAE)被定义为在给药后开始的那些AE或在给药后恶化的那些预先存在的AE。关于AE，使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA；16.0或更高版本)将病例报告表格/电子病例报告表格(CRF/eCRF)上的字面语映射为优选术语(PT)及系统器官分类(SOC)。受试者的AE发生率以SOC显示。TEAE发生率按治疗组总结。TEAE也按严重性、与治疗组的关系及治疗组来总结。受试者的SAE发生率也按治疗组显示。实验室参数在基线及各后续时间点使用描述统计学按治疗组总结。相对于基线的变化也按治疗组总结。另外，提供移动表(shift table)(也即在3 x 3列联表中以在基线的低-正常-高相对于在随访时的低-正常-高)以评定在各治疗组中自基线至随访时的实验值变化。研究员报告的局部皮肤反应、色素沉着及疤痕通过针对所有受试者的访诊及治疗组显示及总结。总结特别关注的事件。
实施例5-KX-01 3期引申研究方案概要(复发随访方案)
完全反应者的12个月前瞻性、纵向、随访研究在美国的约25个据点进行，以测定在KX-01的3期研究的第57天具有完全清除率的受试者在治疗区域中的光化性角化症(AK)的复发且研究在治疗区域中的不良事件(AE)，所述完全反应者来自在脸部或头皮上具有AK的成人受试者中局部给药的KX-01的两项3期研究。
合格标准
1.完全清除，其被定义为来自所述两项3期研究的受试者在第57天于治疗区域中的AK病变的100％清除
2.愿意避免脸部或头皮的阳光直射或紫外线(UV)暴露
3.能够理解且愿意顺从研究程序及签署知情同意书(ICF)
受试者不会用研究药物重新治疗。禁止受试者在研究期间的任何时间接受场治疗(field treatment)或在治疗区域内部或2cm内接受可能遮蔽AK病变复发发生率的治疗(例如局部的巨大戟醇甲基丁烯酸酯、5-氟尿嘧啶[5-FU]、双氯氛酸、咪喹莫特)。容许进行单独的病变治疗(诸如冷冻疗法或活检)以治疗在所选定的治疗区域中新出现的AK病变。临床访诊发生在所述3期研究(feeder Phase 3study)的第57天访诊后的第3、6、9和12个月。在每次访诊时对在治疗区域中的AK病变数量进行计数。若受试者接受病变特异性治疗(即冷冻疗法或活检)以治疗出现在治疗区域中的病变，则经治疗的病变被认为是复发。收集关于间发性病症、可导致免疫抑制的治疗及用已知会改变AK的药物治疗的信息。报告在治疗区域内或在治疗区域边界5cm内的不良事件及严重不良事件(SAE)，包括皮肤癌(基底细胞癌[BCC]/鳞状细胞癌[SCC]/黑色素瘤)。若研究员认为其他的AE及SAE与研究治疗有关，则予以报告。在所有的访诊时将进行标准摄影。
为了疗效而评估AK病变的复发，其被定义为在3期研究的第57天访诊时达到完全清除率的受试者在12个月随访期期间在选定的治疗区域中的任何经鉴定的AK病变，而与他们先前接受的治疗无关。若受试者接受病变特异性治疗(也即冷冻疗法或活检)以治疗出现在治疗区域中的病变，则经治疗的病变被认为是复发。
为了安全性而在12个月随访期期间评估在选定的治疗区域中的AE。也评估被研究员报告为与治疗有关的其他AE。
分析群体包括在3期研究的第57天访诊时达到完全清除率的全部受试者，与他们先前接受的治疗无关。疗效及安全性分析基于此群体执行。
由先前治疗组获得的分析结果(活性剂治疗相对于载体对照)主要通过列表及图来形比对。基于Kaplan-Meier方法的具有95％置信区间(CI)的复发率由先前的治疗在预定的基线后访诊时(3、6、9和12个月)评估。观察到病变时的时间被推算为对应的目标研究日(例如3个月访诊的91天)。基于Kaplan-Meier方法的具有95％置信区间(CI)的复发率由先前的治疗在预定的基线后访诊时(3、6、9和12个月)评估。将观察到病变时的时间推算对应的目标研究日(例如3个月访诊的91天)。
另外，基于Kaplan-Meier方法的复发中值时间(也即在治疗区域出现新的或复发的病变)由先前的治疗以图形显示。在治疗区域中的AK病变的计数由先前的治疗在各预定的基线后访诊时总结。此外，治疗区域中的病变数量(通过来自3期研究的对应的基线病变计数归一化，以百分比表示)由先前的治疗在各预定的基线后访诊时总结。
关于在治疗区域收集的AE，在病例报告表格/电子病例报告表格(CRF/eCRF)上的字面语使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA；16.0或更高版本)映射为优选的术语(PT)及系统器官分类(SOC)。受试者的AE发生率通过SOC及PT显示。AE发生率由先前的治疗总结。受试者的SAE发生率由先前的治疗显示。被研究员报告为与治疗有关的不良事件以相同的方式但分开评估。
实施例6-KX-01与Picato
来自本文所述的研究(例如实施例1及实施例2a和2b)的患者的初始数据证实，用于清除AK病变的KX-01的疗效可类似于经批准的用于AK治疗的Picato
这在图3A和3B中示出，这些图显示了在用Picato 治疗的第3天和第5天于受试者前臂的皮肤反应，其表现出严重的皮肤反应(图3A)。相比之下，在对KX-01局部治疗具有100％反应的受试者中，在用KX-01治疗的第3天和第5天，前臂展现出最少的不良皮肤反应或没有不良皮肤反应(图3B)。
类似地，图4A和4B显示了在用Picato
图3A、3B、4A和4B的比较证实，与经批准的AK疗法相比，局部给药KX-01治疗AK未观察到皮肤毒性。这可能是临床医师及患者重要考虑因素，因为皮肤毒性一直以来使患有AK的受试者受限于目前市面上的治疗选择，就这方面而言，KX-01可因其较低的皮肤毒性而显著地扩大市场。
等效物
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