阅读说明：本技术 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 (Green and environment-friendly ticagrelor intermediate preparation method ) 是由 祝莉 李天赋 徐硕 周彬 于 2019-11-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法,以3,4-二氟苯甲醛为原料,依次通过缩合反应、酰氯化反应、酯化反应得到具有手性薄荷醇基团的(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯,三步反应过程所用试剂廉价易得,并且通过催化剂的使用,减少了反应副产物提高反应收率；将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯与硫叶立德试剂反应,在溶剂、手性辅基、碱存在条件下,反应生成2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯,通过选用具有手性结构的硫叶立德试剂,并配合L-薄荷醇基以及手性辅基的空间定位作用,提高了2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯的立体选择性,同时也提高了产物的收率。(The invention discloses a preparation method of a ticagrelor intermediate based on green environmental protection, which takes 3, 4-difluorobenzaldehyde as a raw material, and sequentially carries out condensation reaction, acyl chlorination reaction and esterification reaction to obtain (E) -3- (3, 4-difluorophenyl) menthyl acrylate with chiral menthol groups, wherein reagents used in the three-step reaction process are cheap and easy to obtain, and by using a catalyst, reaction byproducts are reduced, and the reaction yield is improved; the method comprises the steps of reacting (E) -3- (3, 4-difluorophenyl) menthyl acrylate with a thioylide reagent, reacting in the presence of a solvent, a chiral auxiliary group and alkali to generate 2- (3, 4-difluorophenyl) -cyclopropane menthyl formate, and improving the stereoselectivity of the 2- (3, 4-difluorophenyl) -cyclopropane menthyl formate and the yield of the product by selecting the thioylide reagent with a chiral structure and matching with the space positioning effect of an L-menthol group and the chiral auxiliary group.)

一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及替格瑞洛中间体合成领域，具体涉及一种基于绿色环保的替格 瑞洛中间体的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是一种新型的环戊基***嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，是 治疗急性冠脉综合症的关键药物，(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺是合 成替格瑞洛的关键中间体，其合成研究的关键在于提高合成过程中三元环结构 的立体选择性；

中国专利CN 106905182A公布了一种以3，4-二氟苯乙烯为原料，在铑催化 剂作用下与叠氮化物不对称反应，制得具有手性环丙烷结构的替格瑞洛中间体 化合物，此反应使用的铑催化剂为贵金属催化剂，价格昂贵且产物选择性较低； 中国专利CN 106854158A公布了一种以3，4-二氟溴苯为原料，通过将3，4-二 氟溴苯制备成格氏试剂，再与4-氯丁-2-烯酸乙酯通过不对称加成反应得到具有 手性环丙烷结构的中间体，此方法仍然存在所用试剂价格较高且空间选择性较 低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法， 避免了使用价格高昂的试剂，减少了氯化亚砜的使用，避免了实验处理时产生 大量氯化氢气体污染环境，提供一种低消耗、低污染、清洁高效的替格瑞洛中 间体的合成方法；同时提高了具有手性环丙烷结构的产物的立体选择性。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，包括以下反应步骤：

第一步、以吡啶作溶剂，通过哌啶催化3，4-二氟苯甲醛和丙二酸的缩合反 应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，反应式如下：

可能的反应机理为：以哌啶作为催化剂，哌啶分子中胺基氮的未配对电子 可以活化3，4-二氟苯甲醛的羰基碳和丙二酸的亚甲基碳，羰基碳可与胺基氮作 用脱去氧生成亚胺离子，亚甲基碳可被夺质子生成碳负离子，碳负离子进攻亚 胺离子并与原羰基碳形成共价键，然后分子内氢迁移，胺基脱去形成碳碳双键， 在碱性条件下分子水解，然后经酸处理脱羧得到产物(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙 烯酸。

此反应中通过哌啶活化反应物能提高反应速率，选用吡啶作为反应溶剂， 一方面吡啶可提供碱性环境，为反应过程中提供负离子，另一方面吡啶作为一 种胺，可与哌啶一起对反应起协同催化作用，另外哌啶和吡啶都易溶于水，反 应后处理时可通过水洗除去，再从水中精馏回收，通过此反应将醛基与羧基缩 合生成丙烯酸，反应速度快、副反应少、产物收率高，同时溶剂与催化剂可回 收，反应绿色环保。

第二步、甲苯作溶剂，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸在吡啶催化作用下 与氯化亚砜反应生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯，反应式如下：

可能的反应机理为：吡啶氮原子上的未共用电子对可接受质子而显碱性， 氯化亚砜脱去一个氯原子与吡啶反应生成活泼性更高的吡啶基磺酰氯，吡啶基 磺酰氯与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸的羧羟基发生取代反应，生成 (E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯，吡啶基的氮原子得电子重新转化为吡啶。

此反应中，通过吡啶活化氯化亚砜生成活性更高的吡啶基磺酰氯，加快反 应速度，并且吡啶在加速酰氯化反应进程的过程中也作为缚酸剂，防止氯化烷 的生成，减少了副反应，提高了反应收率。现有酰氯化反应中，常用氯化亚砜 直接作溶剂与羧酸反应，氯化亚砜有强烈刺激性，遇水可分解产生氯化氢气体， 虽然反应结束后氯化亚砜可通过蒸馏回收，但蒸馏氯化亚砜时必然会对对空气 造成污染，本反应只加入与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸相近当量的氯化亚砜， 氯化亚砜在反应结束后几乎无剩余，避免了大量使用氯化亚砜对空气的污染。

第三步、甲苯作溶剂，吡啶存在下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯与 L-薄荷醇进行酯化反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯，反应式如 下：

此反应中，吡啶作为有机弱碱，为反应体系提供碱性环境，促进酯化反应 进行，且吡啶本身结构稳定，在加速反应进程的过程中也作为缚酸剂，防止氯 化烷的生成，减少了副反应，提高了反应收率。

第四步、溶剂中，手性辅基、碱存在条件下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙 烯酸薄荷酯与硫叶立德试剂反应，生成2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯， 反应式如下：

可能的反应机理为：硫叶立德试剂具有一个硫正离子和一个相邻的碳负离 子，碳负离子具有强亲核性，会进攻双键，当双键邻位有羰基时，羰基上的氧 会吸电子，形成氧负离子，双键打开，一端连接硫叶立德试剂的碳负离子相连， 一端与羰基碳上的未成对电子形成双键中间体，新形成的的双键在氧负离子和 硫正离子作用下又打开，其中一个碳与原碳负离子的碳相连，形成三元环，机 理如下：

通过硫叶立德试剂在(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯中引入环丙烷结 构是一种十分有效的环加成合成方法，此方法可通过对硫叶立德试剂的取代基 进行改变，高效、快速地合成不同构型的产物，在分子中引入L-薄荷醇，通过 L-薄荷醇的手性构型，也可在分子内形成一定的空间位阻，在双键加成时引导 分子构型反向设置，得到最终目标产物。

进一步，第一步中，所述3，4-二氟苯甲醛、丙二酸、吡啶和哌啶的摩尔比 为1：1～3：2～8：0.01～0.5，反应温度为50～110℃，反应时间为1～5h。

进一步，第一步具体步骤为：在氮气保护下，将3，4-二氟苯甲醛与丙二酸 加入干燥的反应瓶中，再加入哌啶和吡啶，搅拌下加热至50～110℃反应1～5h， 然后加入2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得 (E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，滤液通过减压蒸馏可分离出哌啶和吡啶。

进一步，第二步中，所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸、氯化亚砜、吡啶 和甲苯的摩尔比为1：1～3：0.01～0.5：2～8，反应温度为40～90℃，反应时 间为1～5h。

进一步，第二步具体步骤为：将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸加入甲苯中， 再加入吡啶，将氯化亚砜在1h内滴加进反应液中，滴加完毕加热至40～90℃反 应1～5h，然后减压蒸馏除去甲苯和吡啶，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液 3次，乙酸乙酯溶液合并，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到 (E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯。

进一步，第三步中，所述将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯、L-薄荷醇、 吡啶和甲苯的摩尔比为1：1～3：0.01～0.2：2～8，反应温度为40～100℃， 反应时间为2～10h。

进一步，第三步具体步骤为：在氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙 烯酰氯溶于甲苯中，加入吡啶和L-薄荷醇，升温至40～100℃反应2～10h，然 后将反应液减压浓缩除去甲苯和吡啶，通过乙醇重结晶得到(E)-3-(3,4-二氟苯 基)丙烯酸薄荷酯。

进一步，第四步中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四 氢呋喃中的一种，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯、硫 叶立德试剂、碱、手性辅基和溶剂的摩尔比为1：1～2：1～3：0.01～0.5：2～ 8，反应温度为-10～50℃。

进一步，第四步中，所述手性辅基为R-联二萘酚或S-联二萘酚，联二萘酚 的分子中有两个羟基，在反应中能提供双氢键，提高反应速率，并且手性联二 萘酚的骨架具有较大的空间位阻，能提高反应的选择性。

进一步，第四步中，所述硫叶立德试剂选自如下结构化合物中的一种，优 选化合物A作为硫叶立德试剂，

进一步，化合物A的合成方法为：

将D-樟脑衍生物的手性硫化合物溶于丙酮中，降温至-10～10℃后，将溴甲 烷于1～2h内滴入反应液中，升至10～40℃搅拌反应8～24h后，将反应液过滤， 滤饼用丙酮洗涤两次，石油醚洗涤一次，得到硫叶立德试剂粗品，将粗品用甲 醇重结晶得硫叶立德试剂，所述D-樟脑衍生物的手性硫化合物、溴甲烷的摩尔 比为1:1～2，反应方程式如下：

具有手性的硫叶立德试剂由于具备空间构象，在与(E)-3-(3,4-二氟苯基) 丙烯酸薄荷酯反应时可通过其空间结构诱导产物对应的空间结构生成，能提高 产物空间选择性，减少空间异构体的生成，提高反应收率，且反应条件温和， 原料易得，反应过程中不产生有毒有害物质。

本发明的有益效果：

设计了一条替格瑞洛中间体合成的新路线，首先以3，4-二氟苯甲醛为原料， 首先在哌啶的催化下与丙二酸反应制得(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，此反应 过程中，哌啶可与溶剂吡啶协同催化反应进行，反应速度快、副反应少、产物 收率高，并且哌啶和吡啶可通过精馏回收利用，减少了资源浪费和环境污染； 然后使用吡啶催化(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸与氯化亚砜进行酰氯化反应， 减少了氯化亚砜的用量，避免了大量使用氯化亚砜对环境造成的污染；接着将 L-薄荷醇与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯反应，通过加入吡啶作为缚酸剂， 减少了副反应，提高了反应收率；此反应路线反应收率高，反应试剂可回收，是一条绿色环保的合成工艺路线；

在2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯的合成过程中，通过硫叶立德试剂 进行环加成反应，通过分子中引入的L-薄荷醇使分子具有手性构型，可在分子 内形成一定的空间位阻，可在双键加成时提高反应的选择性，同时通过选择联 二萘酚作为手性辅基，利用联二萘酚的分子中有两个羟基，在反应中能提供双 氢键，提高反应速率，利用手性联二萘酚的骨架具有较大的空间位阻，能提高 反应的选择性，另外通过使用具有手性的硫叶立德试剂，在与(E)-3-(3,4-二氟 苯基)丙烯酸薄荷酯反应时可通过其空间结构诱导产物对应的空间结构生成，能 提高产物空间选择性，减少空间异构体的生成，提高反应收率，且反应条件温 和，原料易得，反应过程中不产生有毒有害物质；所以，通过硫叶立德进行环 加成反应，提高了目标产物的立体选择性。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描 述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中 的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其 它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在氮气保护下，将3，4-二氟苯甲醛(0.1mol)与丙二酸(0.1mol)加入干 燥的反应瓶中，再加入哌啶(0.01mol)和吡啶(0.3mol)，搅拌下加热至90℃ 反应2h，然后加入2mol/L的盐酸溶液200mL，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇 重结晶得(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸(17.48g，95％)。

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₄H₁₇NO₅([M]⁺),found 184.0314[M+H]⁺

实施例2

将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸(0.1mol)加入甲苯(0.5mol)中，再加 入吡啶0.01mol，将氯化亚砜(0.12mol)在1h内滴加进反应液中，滴加完毕回 流反应2h，然后减压蒸馏除去甲苯和吡啶，加入蒸馏水50mL，用乙酸乙酯(50mL) 萃取反应液3次，乙酸乙酯溶液合并，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓 缩得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯(19.59g，97％)。

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₄H₁₇NO₅([M]⁺),found 202.0146[M+H]⁺

实施例3

在氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯(0.1mol)溶于甲苯 (0.5mol)中，加入吡啶(0.01mol)和L-薄荷醇(0.12mol)，升温至60℃反 应2h，然后将反应液减压浓缩除去甲苯和吡啶，通过乙醇重结晶得到 (E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯(29.31g，91％)。

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₄H₁₇NO₅([M]⁺),found 322.1703[M+H]⁺

实施例4

氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯(0.1mol)加入甲苯(0.5mol)中，再加入硫叶立德试剂A(0.12mol)，R-联二萘酚(0.01mol)，冷 却至0℃，再加入碳酸钾(0.1mol)，搅拌反应至硫盐底物消失，停止反应，经 快速硅胶柱层析纯化(PE/EA＝40/1)得产物2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷 酯(28.91g，86％，ee％＝98％)。

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₄H₁₇NO₅([M]⁺),found 336.1922[M+H]⁺

实施例5

称取D-樟脑衍生物的手性硫化合物(0.1mol)，溶解到250mL丙酮中，降温 至0℃后，将溴甲烷(0.11mol)于1h内滴入反应液中，搅拌反应16h析出大量 固体，停止反应，将反应液过滤，滤饼用丙酮(10mL)洗涤两次，石油醚(10mL) 洗涤一次，得到硫叶立德试剂粗品，将粗品用50mL甲醇重结晶得化合物B(16.6g， 83％)。

实施例6

氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯(0.1mol)加入甲苯(0.5mol)中，再加入化合物B(0.12mol)，R-联二萘酚(0.01mol)，冷却至0℃， 再加入碳酸钾(0.1mol)，搅拌反应至硫盐底物消失，停止反应，经快速硅胶柱 层析纯化(PE/EA＝40/1)得产物2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯(29.58g， 88％，ee％＝85％)。

实施例7

氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯(0.1mol)加入甲苯(0.5mol)中，冷却至0℃，再加入化合物C(0.12mol)，再加入DMSO(0.01mol)， 搅拌反应16h后，经快速硅胶柱层析纯化(PE/EA＝40/1)得产物2-(3,4-二氟苯 基)-环丙烷甲酸薄荷酯(29.25g，87％，ee％＝91％)。

对比实施例1

氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯(0.1mol)加入甲苯(0.5mol)中，冷却至0℃，再加入化合物D(0.12mol)，再加入DMSO(0.01mol)， 搅拌反应16h后，经快速硅胶柱层析纯化(PE/EA＝40/1)得产物2-(3,4-二氟苯 基)-环丙烷甲酸薄荷酯(28.23g，84％，ee％＝71％)。

	硫叶立德试剂	收率	ee％
				实施例4	A	86	98
实施例6	B	88	85
				实施例7	C	87	91
对比实施例1	D	84	71

由上表可知，使用硫叶立德试剂A、B、C、D与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯 酸薄荷酯进行环丙烷化反应都取得了较高的收率，但是硫叶立德试剂B、C、D 参与的反应立体选择性较差，所以导致ee％较低，综合比较，选择硫叶立德试剂A有利于第四步反应进行。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技 术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本 发明的保护范围。