阅读说明：本技术 医药组合物 (Pharmaceutical composition ) 是由 杉本信 南园明人 于 2018-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物并且均质性优异的医药组合物。该医药组合物含有如下成分(A)和(B)：(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；(B)选自如下成分(B－1)～(B－6)中的1种以上：(B－1)纤维素醚类；(B－2)淀粉类；(B－3)聚维酮类；(B－4)硅酸化合物；(B－5)多元醇；(B－6)烷基硫酸酯类。(The present invention provides a pharmaceutical composition containing pemfibrate, a salt thereof, or a solvate of these compounds and having excellent homogeneity. The pharmaceutical composition comprises the following components (A) and (B): (A) pemabete or a salt thereof or a solvate thereof; (B) 1 or more selected from the following components (B-1) to (B-6): (B-1) cellulose ethers; (B-2) starches; (B-3) Povidones; (B-4) a silicic acid compound; (B-5) a polyol; (B-6) alkyl sulfates.)

医药组合物

技术领域

本发明涉及医药组合物等。

背景技术

已知以下的结构式所示的培马贝特(化学名：(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoicacid)、国际通用名：Pemafibrate)或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的PPARα激动剂活性，显示降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等的作用，对于血脂异常症(高脂血症)的预防和治疗有用(专利文献1、非专利文献1、2)、对于NAFLD(非酒精性脂肪肝炎)的预防和治疗有用(专利文献2)。

另外，作为医药品的有效成分有用的化合物通常被制剂化为某种医药组合物来提供，但是从可靠地发挥所期待的药效并且避免不期望的副作用的观点考虑，关于提供的医药组合物，批次间等不发生波动而确保一定的品质是极为重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子

专利文献2：国际公开第2015/005365号小册子

非专利文献

非专利文献1：Yukiyoshi Yamazaki,et al.,Synthesis,2008(7),1017-1022.

非专利文献2：Fruchart JC.,Cardiovasc Diabetol.,2013；12:82.

发明内容

发明所要解决的课题

然而，以均质性为代表的医药组合物的制造性受到所配合成分的物理、化学特性的大幅影响，结果，该特性多无法预先根据其化学结构等来预测，将医药组合物实际制造出来才判明问题的情况也不在少数。因此，为了确立确保医药组合物的均质性的技术，通常需要大量的试错。

而且，关于培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物，仅仅报道了显示如上所述的药理效果，而关于制成医药组合物，至今仍没有具体地研究，关于医药组合物的均质性等的制造性至今完全没有报道。

在这样的背景下，为了开发含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物，本发明的发明人首先尝试了实际制造医药组合物。然而，解明了在各医药组合物中，培马贝特的含量发生波动，在医药组合物中的培马贝特的含量的均质性(含量均匀性)存在问题。如果在各医药组合物中培马贝特的含量大幅不同，则在医药组合物之间在有效性、安全性上也可能会发生波动。

因此，本发明的课题在于提供一种含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物且均质性优异的医药组合物。

用于解决课题的方法

因此，本发明的发明人为了解决医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的问题，进行了进一步深入研究，结果发现，在含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物(此外，以下，在本说明书中，有时仅称为“成分(A)”)的医药组合物中，通过进一步含有以下的成分1～6中的任意成分(此外，以下，在本说明书中，将成分1～6分别称为“成分(B－1)”、“成分(B－2)”、“成分(B－3)”、“成分(B－4)”、“成分(B－5)”、“成分(B－6)”，另外，将“选自成分(B－1)～(B－6)中的1种以上”也称为“成分(B)”。)，能够改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性，从而完成了本发明。

1.以交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素为代表的纤维素醚类；

2.以α化淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠为代表的淀粉类；

3.以交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮为代表的聚维酮类；

4.以含水硅酸镁、含水二氧化硅、轻质无水硅酸为代表的硅酸化合物；

5.以聚乙二醇(macrogol)、甘露醇为代表的多元醇；

6.以月桂基硫酸钠为代表的烷基硫酸酯类；

即，本发明提供含有如下成分(A)和(B)的医药组合物：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)选自如下成分(B－1)～(B－6)中的1种以上；

(B－1)纤维素醚类

(B－2)淀粉类

(B－3)聚维酮类

(B－4)硅酸化合物

(B－5)多元醇

(B－6)烷基硫酸酯类。

另外，本发明提供医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的改善方法，其包括使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有选自成分(B－1)～(B－6)中的1种以上的工序。

发明的效果

根据本发明，能够提供医药组合物中的培马贝特的含量均匀性得到改善、均质性优异的医药组合物。

具体实施方式

＜培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物(成分(A))＞

在本说明书中，“培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物”中，除了培马贝特(化学名：(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国际通用名：Pemafibrate)本身以外，还包括培马贝特的药学上可接受的盐、以及培马贝特或其药学上可接受的盐与水或醇(例如，乙醇)等的溶剂合物。作为药学上可接受的盐，没有特别限定，例如，可以列举酸加成盐或碱加成盐等。作为酸加成盐，具体而言，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸酸盐这样的与无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的与有机酸的酸加成盐。另外，作为碱加成盐，具体而言，可以列举钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等的金属盐；与氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶等的胺的盐；与赖氨酸、精氨酸、辛可宁、辛可尼丁等的有机碱的碱加成盐等。

培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的形状、大小等没有特别限定，在根据第十七版修订日本药典利用激光衍射法的粒径测定法测定一次颗粒的平均粒径的情况下，d50、d90优选分别如下所述。

d50：优选为100μm以下，更优选为50μm以下，进一步更优选为20μm以下，特别优选为1～20μm。

d90：优选为200μm以下，更优选为135μm以下，更加优选为80μm以下，特别优选为1～80μm。

培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为公知的化合物，例如，能够利用专利文献1、非专利文献1、美国专利第7,109,226号说明书中所公开的方法来制造。在本发明中，优选使用能够用非专利文献1记载的方法制造培马贝特的结晶(优选根据第十七版修订日本药典熔点测定法第1法测定时具有95～101℃、特别优选97～100℃的熔点的结晶)。此外，这些文献的内容作为参照在本说明书中援引。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量没有特别限定，能够根据适用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定。例如，能够以每天能够服用培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物换算为培马贝特的游离体时为0.05～0.8mg、更优选为0.075～0.6mg、特别优选为0.1～0.4mg的量来含有。

作为医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量，相对于医药组合物总质量，换算为培马贝特的游离体换算时优选为0.01～5质量％，更优选为0.025～1质量％，特别优选为0.05～0.5质量％。根据本发明，即使在培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为这样低的含量的情况下，也可以得到良好的含量均匀性。

＜纤维素醚类(成分(B－1))＞

在本说明书中，“纤维素醚类”是指选自纤维素的羟基的全部或一部分形成了醚键的化合物及其盐中的1种以上。此外，该纤维素醚类除了对纤维素进行醚化，也可以为对纤维素根据需要酯化、形成交联等进一步修饰后的化合物。这里，作为盐没有特别限定，具体而言，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等的与第2族元素的金属的盐等。另外，纤维素醚类的平均聚合度、性状(晶型)等没有特别限定，平均聚合度优选为10～10000。

作为这样的纤维素醚类，具体而言，例如，可以列举甲基纤维素、乙基纤维素等的烷基纤维素或其盐；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等的羟基烷基纤维素或其盐；羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等的烷基(羟基烷基)纤维素或者其衍生物(酯衍生物)或它们的盐；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等的羧基烷基纤维素或者其衍生物(交联聚合物)或它们的盐等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。此外，作为该纤维素醚类中的烷基，没有特别限定，优选碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基。另外，羟基烷基纤维素中的羟基烷氧基的取代度没有特别限定，例如羟丙基纤维素包括非低取代度的羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素的任意一种。其中，低取代度羟丙基纤维素是指第十七版修订日本药典中记载的、干燥时羟基丙氧基被定量为5.0～16.0％的羟丙基纤维素。

作为纤维素醚类，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上，更优选为选自C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上，更加优选为选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上，更加优选为选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上，特别优选为选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。作为羟丙基纤维素，优选低取代度羟丙基纤维素。另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为纤维素醚类，优选在常温(15～25℃中的任意温度)下为固体的纤维素醚类。

此外，这些纤维素醚类均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举ETHOCEL(陶氏化学日本(株))、CMEC(Freund产业(株))、NS－300(三荣源F.F.I(株))、ECG－505(三荣源F.F.I(株))、CELLOGEN(三荣源F.F.I(株))、Ac－Di－Sol(旭化成(株))、HEC(住友精化(株))、羟丙基纤维素(日本曹达(株))、信越AQOAT(信越化学工业(株))、METOLOSE 90SH－SR(信越化学工业(株))、HPMCP(信越化学工业(株))、METOLOSE SM(信越化学工业(株))、TC－5(三荣源F.F.I(株))、L－HPC(信越化学工业(株))等。

医药组合物中的纤维素醚类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为纤维素醚类的合计量，优选为0.5～30质量％，更优选为1～20质量％，更加优选为1.5～15质量％，特别优选为2～10质量％。

另外，在作为纤维素醚类使用烷基纤维素或其盐的情况下，作为烷基纤维素或其盐的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.6～22质量％，更优选为1.1～19质量％，特别优选为3～8质量％。

另外，在作为纤维素醚类使用羟基烷基纤维素或其盐的情况下，作为羟基烷基纤维素或其盐的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.7～24质量％，更优选为1.2～18质量％，特别优选为3～8质量％。

另外，在作为纤维素醚类使用烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物或者它们的盐的情况下，作为烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物或者它们的盐的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.8～26质量％，更优选为1.3～17质量％，特别优选为4～9质量％。

另外，在作为纤维素醚类使用羧基烷基纤维素或其衍生物或者它们的盐的情况下，作为羧基烷基纤维素或其衍生物或者它们的盐的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.9～28质量％，更优选为1.4～16质量％，特别优选为1.6～9质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与纤维素醚类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有纤维素醚类合计3～200质量份，更优选含有5～150质量份，特别优选含有10～100质量份。

另外，在作为纤维素醚类使用烷基纤维素或其盐的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与烷基纤维素或其盐的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有烷基纤维素或其盐合计4～160质量份，更优选含有6～110质量份，特别优选含有20～60质量份。

另外，在作为纤维素醚类使用羟基烷基纤维素或其盐的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与羟基烷基纤维素或其盐的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有羟基烷基纤维素或其盐合计4～170质量份，更优选含有7～120质量份，更加优选含有20～100质量份，特别优选含有30～70质量份。

另外，在作为纤维素醚类使用烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物或者它们的盐的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物或者它们的盐的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物或者它们的盐合计4～180质量份，更优选含有8～130质量份，更加优选含有20～100质量份，特别优选含有40～80质量份。

另外，在作为纤维素醚类使用羧基烷基纤维素或其衍生物或者它们的盐的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与羧基烷基纤维素或其衍生物或者它们的盐的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有羧基烷基纤维素或其衍生物或者它们的盐合计4～190质量份，更优选含有9～140质量份，更加优选含有14～100质量份，特别优选含有19～90质量份。

＜淀粉类(成分(B－2))＞

在本说明书中，“淀粉类”是指选自淀粉本身、淀粉的羟基的全部或一部分形成了醚键的物质及它们的衍生物、以及它们的盐中的1种以上。此外，淀粉类也包括进行了糊化、老化等处理后的淀粉类。另外，上述衍生物包括对淀粉或其醚化物根据需要进行了酯化、交联形成、水解等进一步修饰的物质。这里作为盐没有特别限定，具体而言，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等的与第2族元素的金属的盐等。

作为这样的淀粉类，具体而言，例如，可以列举α化淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分α化淀粉、小麦粉、米粉、半消化淀粉等淀粉或其盐；羟丙基淀粉等淀粉的羟基烷基醚或其盐；羧甲基淀粉钠等的淀粉的羧基烷基醚或其盐等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。此外，作为该淀粉类中的烷基没有特别限定，优选碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基。

作为淀粉类，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自淀粉、淀粉的羟基烷基醚和淀粉的羧基烷基醚以及它们的盐中的1种以上，更优选为选自淀粉、淀粉的羟基C1－C6烷基醚和淀粉的羧基C1－C6烷基醚以及它们的盐中的1种以上，更加优选为选自淀粉、羟丙基淀粉和羧甲基淀粉以及它们的盐中的1种以上，特别优选为选自淀粉和羧甲基淀粉钠中的1种以上。另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为淀粉类，优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的物质。

此外，这些淀粉类均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举LYCATAB PGS(Roquette Japan(株))、GLYCOLYS(Roquette Japan(株))、淀粉(可溶性)(KISHIDA化学(株))、玉米淀粉(三荣源F.F.I(株))、马铃薯淀粉(纯正化学(株))、HPS－101(Freund产业(株))、LYCATABC(Roquette Japan(株))等。

医药组合物中的淀粉类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为淀粉类的合计量，优选为0.5～50质量％，更优选为1～40质量％，更加优选为1.5～30质量％，特别优选为2～20质量％。

另外，在作为淀粉类使用淀粉的情况下，作为淀粉的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.6～47质量％，更优选为1.1～38质量％，特别优选为1.6～28质量％。

另外，在作为淀粉类使用淀粉的羧基烷基醚或其盐的情况下，作为淀粉的羧基烷基醚或其盐的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.8～45质量％，更优选为1.3～36质量％，特别优选为1.7～26质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与淀粉类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有淀粉类合计5～400质量份，更优选含有15～300质量份，特别优选含有20～200质量份。

另外，在作为淀粉类使用淀粉的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与淀粉的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有淀粉合计7～380质量份，更优选含有16～280质量份，特别优选含有30～190质量份。

另外，在作为淀粉类使用淀粉的羧基烷基醚或其盐的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与淀粉的羧基烷基醚或其盐的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有淀粉的羧基烷基醚或其盐合计9～370质量份，更优选含有17～270质量份，特别优选含有40～180质量份。

＜聚维酮类(成分(B－3))＞

在本说明书中，“聚维酮类”是指1－乙烯基－2－吡咯烷酮的聚合物，是不仅仅包括1－乙烯基－2－吡咯烷酮的均聚物，还包括1－乙烯基－2－吡咯烷酮与其它聚合性化合物的共聚物的概念。另外，聚合物可以为非交联聚合物也可以为交联聚合物。

另外，在1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物(聚维酮)中，其K值没有特别限定，作为显示的K值，优选为12～90，特别优选为25～90。

作为这样的聚维酮类，具体而言，例如，可以列举聚维酮等的1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物(其中，关于聚维酮，其K值没有特别限定，作为显示的K值，例如可以例示12、17、25、30和90)；共聚维酮等的1－乙烯基－2－吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；交聚维酮等的1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为聚维酮类，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自聚维酮、共聚维酮和交聚维酮中的1种以上，更优选为选自聚维酮和交聚维酮中的1种以上，特别优选交聚维酮。另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为聚维酮类，优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的物质。

此外，这些聚维酮类均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举Kollidon CL、Kollidon VA64、Kollidon(以上，BASF日本(株))等。

医药组合物中的聚维酮类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为聚维酮类的合计量，优选为0.1～20质量％，更优选为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。

另外，在作为聚维酮类使用1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物的情况下，作为1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.2～16质量％，更优选为0.6～14质量％，特别优选为3～9质量％。

另外，在作为聚维酮类使用1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物的情况下，作为1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.3～17质量％，更优选为0.7～13质量％，特别优选为2～8质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与聚维酮类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有聚维酮类合计1～200质量份，更优选含有3～150质量份，特别优选含有5～100质量份。

另外，在作为聚维酮类使用1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有1－乙烯基－2－吡咯烷酮的直链聚合物合计1.5～190质量份，更优选含有3.5～140质量份，特别优选含有6～90质量份。

另外，在作为聚维酮类使用1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有1－乙烯基－2－吡咯烷酮的交联聚合物合计2～180质量份，更优选含有4～130质量份，特别优选含有7～80质量份。

＜硅酸化合物(成分(B－4))＞

在本说明书中，作为“硅酸化合物”，除了硅酸化合物其本身以外，还包括硅酸化合物的盐。作为硅酸化合物的盐，例如，可以列举无机盐，具体而言，例如，可以列举钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的与第2族元素的金属的盐、铝盐等的与第13族元素的金属的盐等。

作为这样的硅酸化合物，具体而言，例如，可以列举含水二氧化硅、含水无定形氧化硅、含水硅酸镁、含水硅酸镁(天然)等的含水硅酸化合物或其盐；轻质无水硅酸、重质无水硅酸等的无水硅酸或其盐；二氧化硅、天然硅酸铝、合成硅酸铝、合成硅酸镁钠、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁等的硅酸或其盐，此外还可以列举硅藻土、膨润土、高岭土、滑石等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为硅酸化合物，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自含水硅酸化合物、含水硅酸化合物的盐、无水硅酸和无水硅酸的盐中的1种以上，特别优选为选自含水硅酸化合物和含水硅酸化合物的盐中的1种以上。

另外，在具体例示的硅酸化合物中，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自含水硅酸镁、含水二氧化硅和轻质无水硅酸中的1种以上，特别优选为选自含水硅酸镁和含水二氧化硅中的1种以上。另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为硅酸化合物，优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的物质。

此外，这些硅酸化合物均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外作为这样的市售品，例如，可以列举NEUSILIN A(富士化学工业(株))、FLORITE(富田制药(株))、硅酸镁(富田制药(株))、VEEGUMI GRANULE(三洋化成工业(株))、VEEGUMI HV GRANULE(三洋化成工业(株))、VEEGUMI K GRANULE(三洋化成工业(株))、VEEGUMI F(三洋化成工业(株))、SYLYSIA 320(富士SYLYSIA化学(株))、Sylysia 350(富士SILICIA化学(株))、SYLYSIA 320TP(富士SYLYSIA化学(株))、SYLYSIA 320FCP(富士SYLYSIA化学(株))、MICON FR(富田制药(株))、二氧化硅(日本AEROSIL(株))、AEROSIL 300(日本AEROSIL(株))、Adsolider 101(Freund产业(株))、Adsolider 102(Freund产业(株))、SYLYSIA(富士SYLYSIA化学(株))、SYLOSPHERE(富士SYLYSIA化学(株))、含水无定形氧化硅(Tosoh Silica(株))、Neusilin(富士化学工业(株))、硅藻土(昭和化工(株))、滑石(三荣源F.F.I(株))等。

医药组合物中的硅酸化合物的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为硅酸化合物的合计量，优选为0.1～20质量％，更优选为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。

另外，在作为硅酸化合物使用选自含水硅酸化合物及其盐中的1种以上的情况下，作为选自含水硅酸化合物及其盐中的1种以上的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.2～19质量％，更优选为0.6～14质量％，特别优选为2～6质量％。

另外，在作为硅酸化合物使用选自无水硅酸化合物及其盐中的1种以上的情况下，作为选自无水硅酸化合物及其盐中的1种以上的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.4～17质量％，更优选为0.8～12质量％，特别优选为4～8质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与硅酸化合物的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有硅酸化合物合计1～200质量份，更优选含有3～150质量份，特别优选含有5～100质量份。

另外，在作为硅酸化合物使用选自含水硅酸化合物及其盐中的1种以上的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与选自含水硅酸化合物及其盐中的1种以上的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有选自含水硅酸化合物及其盐中的1种以上合计2～160质量份，更优选含有4～140质量份，特别优选含有10～90质量份。

另外，在作为硅酸化合物使用选自无水硅酸化合物及其盐中的1种以上的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与选自无水硅酸化合物及其盐中的1种以上的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有选自无水硅酸化合物及其盐中的1种以上合计2～180质量份，更优选含有4～120质量份，特别优选含有10～80质量份。

＜多元醇(成分(B－5))＞

在本说明书中，“多元醇”是指在分子中不具有2个以上的环状醚结构(例如四氢吡喃环等)且具有2个以上醇性羟基的化合物，可以是非聚合物也可以是聚合物。作为这样的多元醇，例如，可以列举糖醇、非糖醇，可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。另外，作为多元醇，优选在分子中不含环状醚结构(例如四氢吡喃环等)的多元醇、在分子中仅具有1个环状醚结构的多元醇，更优选在分子中不含环状醚结构的多元醇，多元醇中特别优选非环式化合物。

另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为多元醇优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的多元醇。

作为上述糖醇，具体而言，例如，可以列举甘油等的碳原子数为3的糖醇(三糖醇)；赤藓糖醇、苏糖醇等的碳原子数为4的糖醇(四糖醇)；木糖醇、***糖醇、核糖醇、阿东糖醇等的碳原子数为5的糖醇(五糖醇)；甘露醇、山梨醇、艾杜糖醇、卫矛醇、半乳糖醇等的碳原子数为6的糖醇(六糖醇)；麦芽糖醇、乳糖醇等的碳原子数为12的糖醇(十二糖醇)等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。此外，这些糖醇可以存在各种立体异构体，但作为“糖醇”，其立体构型没有特别限定，可以单独是各种立体异构体，也可以是各种立体异构体的任意比例的混合物。

上述糖醇中，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的1种以上，更优选为选自甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的1种以上，特别优选为甘露醇。

此外，这些糖醇均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举赤藓糖醇(三荣源F.F.I(株))、Xilite(东和化成工业(株))、NEOSORB P(Roquette Japan(株))、Lesys(东和化成工业(株))、Mannit P(东和化成工业(株))、甘油(日油(株))、MALTISORB(Roquette Japan(株))、Amalty Syrup(东和化成工业(株))等。

另外，作为上述非糖醇，优选为非糖醇中的非环式化合物。具体而言，例如，可以列举乙二醇、丙二醇、1,3－丙二醇、2－甲基－1,3－丙二醇、1,3－丁二醇等的亚烷基二醇类；二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇(macrogol，例如可以例示聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000等。)、聚丙二醇(例如可以例示聚丙二醇2000等。)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如可以例示聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇等。)等的聚亚烷基二醇类；聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)等的聚乙烯醇；葡甲胺等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

在上述非糖醇中，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选2价的非糖醇，更优选聚亚烷基二醇类，更加优选聚乙二醇，更加优选选自聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000和聚乙二醇35000中的1种以上，更加优选平均分子量为100～10000的聚乙二醇，更加优选200～8000的聚乙二醇，特别优选聚乙二醇6000。此外，聚乙二醇的平均分子量能够根据第十七版修订日本药典医药品各条“聚乙二醇400”一栏中记载的“平均分子量试验”来测定。

此外，这些非糖醇均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举Kollisolv PG(BASF Japan(株))、二乙二醇((株)日本触媒)、UNISAFE DPG－R(日油(株))、聚乙二醇200(三洋化成工业(株))、Kollisolv PEG300(BASF Japan(株))、Super Refined PEG400(Croda Japan(株))、CARBOWAX Sentry PEG600(陶氏化学日本(株))、聚乙二醇1000(日油(株))、聚乙二醇1500(三洋化成工业(株))、CARBOWAX Sentry PEG1540(陶氏化学日本(株))、聚乙二醇4000(三洋化成工业(株))、聚乙二醇6000(三洋化成工业(株))、聚乙二醇20000(三洋化成工业(株))、NEWPOL PP－2000(三洋化成工业(株))、PRONON 101P(日油(株))、Kollisolv P124(BASF Japan(株))、PRONON 403P(日油(株))、NEWDET PE－85(三洋化成工业(株))、PEP－101(Freund产业(株))、Kolliphor P188(BASF Japan(株))、Kolliphor P407 Micro(BASFJapan(株))和UNILUBE DP－950B(日油(株))等。

医药组合物中的多元醇的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为多元醇的合计量，优选为0.1～99质量％，更优选为0.5～95质量％，更加优选为1～90质量％，特别优选为1.5～50质量％。

另外，在作为多元醇使用糖醇的情况下，作为糖醇的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.2～98质量％，更优选为0.6～94质量％，特别优选为1.1～85质量％。

另外，在作为多元醇使用非糖醇的情况下，作为非糖醇的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.3～97质量％，更优选为0.7～93质量％，特别优选为1.2～80质量％。

另外，在作为多元醇使用聚亚烷基二醇类的情况下，作为聚亚烷基二醇类的含量，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，优选为0.4～96质量％，更优选为0.8～92质量％，特别优选为1.3～75质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与多元醇的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有多元醇合计1～2000质量份，更优选含有5～1500质量份，更加优选含有10～1000质量份，特别优选含有15～500质量份。

另外，在作为多元醇使用糖醇的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与糖醇的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有糖醇合计2～1900质量份，更优选含有6～1450质量份，特别优选含有12～950质量份。

另外，在作为多元醇使用非糖醇的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与非糖醇的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有非糖醇合计3～1850质量份，更优选含有7～1400质量份，特别优选含有13～900质量份。

另外，在作为多元醇使用聚亚烷基二醇类的情况下，医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与聚亚烷基二醇类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有聚亚烷基二醇类合计4～1800质量份，更优选含有8～1350质量份，特别优选含有14～850质量份。

＜烷基硫酸酯类(成分(B－6))＞

在本说明书中，“烷基硫酸酯类”是指下述式(1)所示的烷基硫酸酯盐：

R－O－SO₃M…(1)

(式中，R表示碳原子数8～22的直链或支链的饱和或不饱和的烃基，M表示钠、钾等碱金属；镁、钙等第2族元素的金属；铵离子；或三乙醇铵等的碳原子数为2或3的羟基烷基取代铵。)。

作为这样的烷基硫酸酯类，具体而言，例如，可以列举月桂基硫酸酯盐、十四烷基硫酸酯盐、十六烷基硫酸酯盐、十八烷基硫酸酯盐等，这些之中可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为烷基硫酸酯类，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，优选为选自月桂基硫酸酯盐、十四烷基硫酸酯盐、十六烷基硫酸酯盐和十八烷基硫酸酯盐中的1种以上，更优选月桂基硫酸酯盐，特别优选月桂基硫酸钠。另外，从制造医药组合物(特别是固体制剂)的容易性的观点考虑，作为烷基硫酸酯类，优选在常温(15～25℃的任意温度)下为固体的物质。

此外，这些烷基硫酸酯类均为公知的成分，可以利用公知的方法制造，另外，也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举Kolliphor SLS(BASF JAPAN(株))等。

医药组合物中的烷基硫酸酯类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于医药组合物总质量，作为烷基硫酸酯类的合计量，优选为0.1～20质量％，更优选为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。

医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与烷基硫酸酯类的含有质量比率没有特别限定，从含量均匀性的改善作用的观点考虑，相对于培马贝特的游离体换算1质量份，优选含有烷基硫酸酯类合计1～200质量份，更优选含有3～150质量份，更加优选含有5～100质量份，特别优选含有5～50质量份。

在本说明书中，“医药组合物”的剂型没有特别限定，可以为固体形状、半固体形状或液状制剂的任意剂型，可以根据其利用目的等选择。作为医药组合物的剂型，例如，可以列举第十七版修订日本药典制剂总则等中记载的剂型。具体而言，例如作为口服给药用的剂型，可以列举片剂(例如包括通常片、口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解片等)、胶囊剂、颗粒剂(例如包括发泡颗粒剂等)、散剂、丸剂等的固体制剂；口服啫喱剂等的半固形状制剂；口服液剂(例如包括酏剂、悬浮剂、乳剂、柠檬水剂等)等的液状制剂等。另外，作为非口服给药用的剂型，可以列举注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固形剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。

作为医药组合物，从容易服用和容易制造的观点考虑，优选为固体制剂。特别是在医药组合物为固体制剂的情况下，制造极为容易，但通常固体制剂多使用基本上在常温(15～25℃的任意温度)为固体的成分来制造，因此成分之间的混合、分散容易不均匀，含量均匀性的变差特别容易成为问题。然而，根据本发明，即使在固体制剂的情况下，也具有含量均匀性良好这样的优异效果。

作为固体制剂，优选口服给药用固体制剂，更优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂，特别优选片剂。另外，作为固体制剂，优选含有包含成分(A)和(B)的混合物的固体制剂。

本发明的医药组合物可以根据其剂型，在上述成分以外添加制药上可接受的载体(制剂添加物)。作为这样的制剂添加物，例如，可以列举赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、增塑剂、膜形成剂、水难溶性高分子物质、抗氧化剂、矫味剂、甜味剂等，但不限于这些。此外，作为这些制剂添加物，具体而言，例如使用医药品添加物辞典2016(株式会社药事日报社发行)、Handbook of Pharmaceutical Excipients,Seventh Edition(PharmaceuticalPress公司发行)等中收录的添加物即可。

作为赋形剂，具体而言，例如，可以列举无水硫酸钠、无水磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、磷酸一氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等的无机系赋形剂；果糖、焦糖、琼脂、石蜡、结晶纤维素、蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、普鲁兰、聚氧乙烯氢化蓖麻油、海藻糖、还原帕拉金糖、麦芽糖、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、柠檬酸钙等的有机系赋形剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

赋形剂的合计含量没有特别限定，相对于医药组合物总质量，优选为20～99质量％，更优选为30～97质量％。

作为崩解剂，具体而言，例如，可以列举明胶、碳酸氢钠、糊精、脱氢乙酸及其盐、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为结合剂，具体而言，例如，可以列举糊精、普鲁兰、***胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、海藻酸钠、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为润滑剂，具体而言，例如，可以列举硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

润滑剂的合计含量没有特别限定，相对于医药组合物总质量，优选为0.01～15质量％，更优选为0.1～10质量％。

作为增塑剂，具体而言，例如，可以列举芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯)等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为膜形成剂，具体而言，例如，可以列举海藻酸钠等的海藻酸或其盐、卡拉胶、黄原胶、普鲁兰等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为水难溶性高分子物质，具体而言，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为抗氧化剂，具体而言，例如，可以列举抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、天然维生素E、生育酚、丁基羟基苯甲醚等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为矫味剂，具体而言，例如，可以列举柠檬烯、蒎烯、莰烯、伞花烃、桉树脑、香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、薄荷醇、松油醇、玫红醇、冰片、异冰片、薄荷酮、樟脑、丁香油酚、桂二萜醇(cinnzeylanol)等的萜烯；橙皮油、橙油、薄荷油、樟脑白油、桉树油、松节油、柠檬油、姜油、丁香油、肉桂油、薰衣草油、茴香油、洋甘菊油、紫苏油、留兰香油等的含有萜烯的精油；抗坏血酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和它们的盐等的酸味剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为甜味剂，例如，可以列举阿斯巴甜、甜菊糖、三氯蔗糖、甘草酸、索马甜、安赛蜜、糖精、糖精钠等，这些能够使用1种或组合2种以上使用。

本发明的医药组合物能够根据其剂型通过公知的方法制造。

例如在医药组合物为固体制剂的情况下，能够适当组合粉碎、混合、造粒、干燥、整粒、分级、填充、打片、包衣等的单元操作来制造，作为其制造方法，优选包括混合成分(A)和成分(B)的工序的方法。

更具体而言，例如在医药组合物的剂型为颗粒剂、散剂、丸剂等的粒状的制剂的情况下，除了使用成分(A)、成分(B)以外，还根据需要使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等制剂添加物，将这些成分混合后，利用挤出造粒、转动造粒、搅拌造粒、流动层造粒、喷雾造粒、熔融造粒、破碎造粒等公知的造粒方法进行造粒，得到造粒物，进一步根据需要进行分级、整粒等，能够由此来制造。此外，所得到的造粒物也能够通过公知的方法用包衣剂等包覆。

另外，在医药组合物的剂型为片剂的情况下，除了使用成分(A)、成分(B)以外，还根据需要使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等适当的制剂添加物，将这些成分混合得到混合物，将其直接压缩(打片)(直接粉末压缩法)、或者将上述的造粒物根据需要进行分级、整粒等后压缩(打片)(半干式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法、湿式颗粒压缩法等)，能够由此来制造。此外，所得到的压缩物(片剂)也能够通过公知的方法用包衣剂等包覆。

此外，在医药组合物的剂型为胶囊剂的情况下，将上述的造粒物或压缩物填充在胶囊中即可。

本发明的医药组合物的适用疾病没有任何限定，能够广泛用于目前公知的或将来发现的培马贝特的给药有效的疾病的预防或治疗。

例如，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的PPARα激动剂活性，具有降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等的作用。因此，本发明的医药组合物适合作为血脂异常症(高脂血症，更详细而言例如为原发性高脂血症、继发性高脂血症等)的预防和/或治疗剂使用，更适合作为高甘油三酯血症的预防和/或治疗剂等使用。

另外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物对NAFLD(非酒精性脂肪肝炎)的预防或治疗有用。因此，本发明的医药组合物也能够作为NAFLD(更优选NASH(非酒精性脂肪肝炎))的预防和/或治疗剂等使用。

此外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物也可以作为原发性胆汁性肝硬化的治疗剂等使用。

医药组合物的服用途径没有特别限定，能够根据适用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究并确定，从服用的容易性的观点考虑，优选口服给药。另外，医药组合物能够每天分为1～4次左右，在饭前、饭间、饭后、就寝前等服用。

此外，本说明书并不受这些任何限定，例如公开以下的技术方案。

[1－1]一种医药组合物，其含有如下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)选自如下成分(B－1)～(B－6)中的1种以上；

(B－1)纤维素醚类

(B－2)淀粉类

(B－3)聚维酮类

(B－4)硅酸化合物

(B－5)多元醇

(B－6)烷基硫酸酯类。

[1－2]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(B－1)为选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[1－3]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(B－1)为选自C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[1－4]如[1－1]所述的医药组合物，其中，成分(B－1)为选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。

[1－5]如[1－1]～[1－4]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－2)为选自淀粉、淀粉的羟基烷基醚和淀粉的羧基烷基醚以及它们的盐中的1种以上。

[1－6]如[1－1]～[1－4]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－2)为选自淀粉、淀粉的羟基C1－C6烷基醚和淀粉的羧基C1－C6烷基醚以及它们的盐中的1种以上。

[1－7]如[1－1]～[1－4]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－2)为选自淀粉、羟丙基淀粉和羧甲基淀粉以及它们的盐中的1种以上。

[1－8]如[1－1]～[1－7]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－3)为选自聚维酮和交聚维酮中的1种以上。

[1－9]如[1－1]～[1－7]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－3)为交聚维酮。

[1－10]如[1－1]～[1－9]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸化合物、含水硅酸化合物的盐、无水硅酸和无水硅酸的盐中的1种以上。

[1－11]如[1－1]～[1－9]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸镁、含水二氧化硅和轻质无水硅酸中的1种以上。

[1－12]如[1－1]～[1－9]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸镁和含水二氧化硅中的1种以上。

[1－13]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为聚乙二醇。

[1－14]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为选自聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000和聚乙二醇35000中的1种以上。

[1－15]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为平均分子量100～10000的聚乙二醇。

[1－16]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为聚乙二醇6000。

[1－17]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的1种以上。

[1－18]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为选自甘露醇和山梨醇中的1种以上。

[1－19]如[1－1]～[1－12]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－5)为甘露醇。

[1－20]如[1－1]～[1－19]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－6)为选自月桂基硫酸酯盐、十四烷基硫酸酯盐、十六烷基硫酸酯盐和十八烷基硫酸酯盐中的1种以上。

[1－21]如[1－1]～[1－19]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－6)为月桂基硫酸酯盐。

[1－22]如[1－1]～[1－19]中任一项所述的医药组合物，其中，成分(B－6)为月桂基硫酸钠。

[1－23]如[1－1]～[1－22]中任一项所述的医药组合物，其为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言例如为原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、NAFLD(更优选为NASH(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾病的预防和/或治疗剂。

[1－24]如[1－1]～[1－23]中任一项所述的医药组合物，其为固体制剂。

[1－25]如[1－1]～[1－24]中任一项所述的医药组合物，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

[2－1]一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量均匀性的改善方法，其包括：使含有(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有选自如下成分(B－1)～(B－6)中的1种以上；

(B－1)纤维素醚类

(B－2)淀粉类

(B－3)聚维酮类

(B－4)硅酸化合物

(B－5)多元醇

(B－6)烷基硫酸酯类的工序。

[2－2]如[2－1]所述的方法，其中，成分(B－1)为选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[2－3]如[2－1]所述的方法，其中，成分(B－1)为选自C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[2－4]如[2－1]所述的方法，其中，成分(B－1)为选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。

[2－5]如[2－1]～[2－4]中任一项所述的方法，其中，成分(B－2)为选自淀粉、淀粉的羟基烷基醚和淀粉的羧基烷基醚以及它们的盐中的1种以上。

[2－6]如[2－1]～[2－4]中任一项所述的方法，其中，成分(B－2)为选自淀粉、淀粉的羟基C1－C6烷基醚和淀粉的羧基C1－C6烷基醚以及它们的盐中的1种以上。

[2－7]如[2－1]～[2－4]中任一项所述的方法，其中，成分(B－2)为选自淀粉、羟丙基淀粉和羧甲基淀粉以及它们的盐中的1种以上。

[2－8]如[2－1]～[2－7]中任一项所述的方法，其中，成分(B－3)为选自聚维酮和交聚维酮中的1种以上。

[2－9]如[2－1]～[2－7]中任一项所述的方法，其中，成分(B－3)为交聚维酮。

[2－10]如[2－1]～[2－9]中任一项所述的方法，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸化合物、含水硅酸化合物的盐、无水硅酸和无水硅酸的盐中的1种以上。

[2－11]如[2－1]～[2－9]中任一项所述的方法，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸镁、含水二氧化硅和轻质无水硅酸中的1种以上。

[2－12]如[2－1]～[2－9]中任一项所述的方法，其中，成分(B－4)为选自含水硅酸镁和含水二氧化硅中的1种以上。

[2－13]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为聚乙二醇。

[2－14]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为选自聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000和聚乙二醇35000中的1种以上。

[2－15]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为平均分子量100～10000的聚乙二醇。

[2－16]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为聚乙二醇6000。

[2－17]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的1种以上。

[2－18]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为选自甘露醇和山梨醇中的1种以上。

[2－19]如[2－1]～[2－12]中任一项所述的方法，其中，成分(B－5)为甘露醇。

[2－20]如[2－1]～[2－19]中任一项所述的方法，其中，成分(B－6)为选自月桂基硫酸酯盐、十四烷基硫酸酯盐、十六烷基硫酸酯盐和十八烷基硫酸酯盐中的1种以上。

[2－21]如[2－1]～[2－19]中任一项所述的方法，其中，成分(B－6)为月桂基硫酸酯盐。

[2－22]如[2－1]～[2－19]中任一项所述的方法，其中，成分(B－6)为月桂基硫酸钠。

[2－23]如[2－1]～[2－22]中任一项所述的方法，其中，医药组合物为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言例如为原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、NAFLD(更优选为NASH(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾病的预防和/或治疗剂。

[2－24]如[2－1]～[2－23]中任一项所述的医药组合物，其为固体制剂。

[2－25]如[2－1]～[2－24]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

实施例

以下，利用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些任何限定。

此外，在以下的试验例中，使用HPLC的测定中，作为柱子使用ODS柱、作为检测器使用紫外吸光光度计来进行。

另外，关于以下的试验例中使用的培马贝特，根据第十七版修订日本药典利用激光衍射法的粒径测定法，测定一次颗粒的平均粒径，结果d50为100μm以下，d90为200μm以下。

[试验例1]含量均匀性评价试验之一

为了评价医药组合物中的培马贝特含量的均匀性，实施了以下的试验。

即，以表1记载的各成分的每1片的份量成为表1记载的份量(mg)的方式制造片剂。具体的的步骤如下所示。

(实施例1～5)

将培马贝特和纤维素醚类混合30秒，接着添加乳糖水合物和结晶纤维素并混合30秒，最后加入硬脂酸镁并混合30秒。然后，将所得到的混合物使用带有直径7mm的杵的打片机进行打片，制造每1片120mg的片剂1000片。

(比较例1)

将培马贝特、乳糖水合物和结晶纤维素混合30秒，接着加入硬脂酸镁并混合30秒。然后，将所得到的混合物使用带有直径7mm的杵的打片机进行打片，制造每1片117.6mg的片剂1000片。

对所得到的各实施例或比较例的片剂分别随机各取出10片，利用以下的方法测定每1片片剂中的培马贝特含量。

即，将片剂1片放入水中进行破碎，然后加入乙腈，得到试样溶液。用HPLC装置分析所得到的试样溶液，测定源自培马贝特的峰面积。然后，比较所得到的试样溶液中的源自培马贝特的峰面积和浓度已知的培马贝特的标准液的峰面积，由此测定片剂每1片的培马贝特的含量。

从所得到的片剂每1片的培马贝特的含量的测定值，根据第十七版修订日本药典含量均匀性试验，算出片剂中的培马贝特含量的相对标准偏差(RSD)(％)，作为片剂中的培马贝特含量的波动(均匀性的程度)的指标。

将所得到的结果表示在表1中。

[表1]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表1记载的结果所示，在不含纤维素醚类的比较例1中，相对标准偏差为140％左右，在单位片剂的培马贝特含量上确认到大的波动。

相对于此，可知：在含有交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素作为纤维素醚类的情况(实施例1～5)下，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。此外，纤维素醚类的添加量为2.4mg(相对于片剂总质量为2质量％)的微量。

由以上的试验结果可知，通过在含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有纤维素醚类，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[试验例2]含量均匀性评价试验之二

除了使片剂的组成为下述表2记载的成分和份量以外，通过与试验例1同样的方法实施了试验。

将结果表示于表2。

[表2]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表2记载的结果所示，可知：在作为淀粉类含有α化淀粉、玉米淀粉或羧甲基淀粉钠的情况(实施例6～8)下，与试验例1中的含有纤维素醚类的实施例1～5的片剂同样，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。

由以上的试验结果可知，通过使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物中含有淀粉类，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[试验例3]含量均匀性评价试验之三

除了使片剂的组成成为下述表3记载的成分和份量以外，通过与试验例1同样的方法实施了试验。

将结果表示于表3。

[表3]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表3记载的结果所示，可知：在作为聚维酮类含有交聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮的情况(实施例9～10)下，也与试验例1中的含有纤维素醚类的实施例1～5的片剂同样，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。

由以上的试验结果可知，通过使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物中含有聚维酮类，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[试验例4]含量均匀性评价试验之四

除了使片剂的组成成为下述表4记载的成分和份量以外，通过与试验例1同样的方法实施了试验。

将结果表示于表4。

[表4]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表4记载的结果所示，可知：在作为硅酸化合物含有含水硅酸镁、含水二氧化硅或轻质无水硅酸的情况(实施例11～13)下，也与试验例1中含有纤维素醚类的实施例1～5的片剂同样，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。

由以上的试验结果可知，通过使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有硅酸化合物，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[试验例5]含量均匀性评价试验之五

除了使片剂的组成成为下述表5记载的成分和份量以外，通过与试验例1同样的方法实施了试验。

将结果表示于表5。

[表5]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表5记载的结果所示，可知：在作为多元醇含有聚乙二醇或甘露醇的情况(实施例14～15)下，也与试验例1中的含有纤维素醚类的实施例1～5的片剂同样，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。

由以上的试验结果可知，通过使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有多元醇，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[试验例6]含量均匀性评价试验之六

除了使片剂的组成成为下述表6记载的成分和份量以外，通过与试验例1同样的方法实施了试验。

将结果表示于表6。

[表6]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

如表6记载的结果所示，可知：在作为烷基硫酸酯类含有月桂基硫酸钠的实施例16中，也与试验例1中的含有纤维素醚类的实施例1～5的片剂同样，相对标准偏差均小，单位片剂的培马贝特含量的均匀性良好。

由以上的试验结果可知，通过使含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物含有烷基硫酸酯类，可以改善医药组合物中的培马贝特的含量均匀性。

[制造例1～6]

能够通过常规方法以湿式颗粒压缩法制造每1片含有表7～8中记载的成分和份量(mg)的片剂。

[表7]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

[表8]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

[制造例7～12]

能够通过常规方法以直接粉末压缩法制造每1片含有表9～10中记载的成分和份量(mg)的片剂。

[表9]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

[表10]

表中的培马贝特配合量是由加料量得到的换算值。

工业上的可利用性

根据本发明，能够提供含有显示降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等作用的培马贝特且均质性优异的医药组合物，因此例如能够在医药品产业等中利用。