阅读说明：本技术 含有培马贝特的医药 (Medicine containing pemfibrate ) 是由 小嶋聪 谷川亮平 于 2018-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种对于肝硬化患者的合适的利用培马贝特的治疗方法。本发明涉及对于肝硬化患者的培马贝特的使用。具体而言，本发明涉及一种给药方案，其中，对于需要进行利用培马贝特的治疗的肝硬化患者，相比于对肝功能正常者的用药量，将培马贝特进行减量。(The present invention provides a suitable treatment method using pemabete for patients with liver cirrhosis. The present invention relates to the use of pemabefibrate in patients with cirrhosis of the liver. In particular, the present invention relates to a dosing regimen wherein pemofibrate is reduced as compared to the dose for a normal liver function for a cirrhosis patient in need of treatment with pemofibrate.)

含有培马贝特的医药

技术领域

本发明涉及含有培马贝特的医药试剂盒。

背景技术

培马贝特(化学名：(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸)或其盐或者它们的溶剂合物，是具有PPARα活化作用的化合物，已知对于血脂异常等疾病的预防和治疗有用(专利文献1)。

作为具有PPARα活化作用的其他化合物，例如，已知有非诺贝特和苯扎贝特，这些化合物作为医药品被广泛使用。虽然已有报告指出非诺贝特的***途径是肾脏，但是非诺贝特会加重肝损伤，因此，禁止给药于有肝损伤的患者，此外，有可能出现肝功能检查值的异常变动，因此，需要慎重给药于肝功能检查有异常的患者或有肝损伤既往史的患者(非专利文献1)。另外，苯扎贝特主要经由肾脏***至尿中，但是血中浓度有可能上升，因此，需要慎重给药于有肝损伤或其既往史的患者(非专利文献2)。另一方面，如非专利文献3中报告，与非诺贝特和苯扎贝特不同，培马贝特几乎不通过肾***，因此，作为即使是肾障碍患者也能够有效且安全地使用的治疗药而备受期待，但是，具体的代谢途径和***途径尚不明确，并且，关于将培马贝特给药于有肝损伤的患者时，暴露具体会增加到何种程度，没有记载或暗示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子

非专利文献

非专利文献1：“Lipidil(注册商标)片”药品说明书.2017年2月修订(第6版)

非专利文献2：“Bezatol(注册商标)SR片”药品说明书.2017年1月修订(第14版)

非专利文献3：医疗观点Vol.36No.10，2015年10月10日

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的课题在于，提供一种对于肝硬化患者的合适的利用培马贝特的治疗方法。

用于解决技术问题的技术方案

为了实现上述课题，本发明的发明人进行了深入研究，结果发现，虽然培马贝特的代谢、***路径与非诺贝特、苯扎贝特不同，但是，将培马贝特给药于肝损伤患者时，与给药于肝功能正常者时相比，在脂肪肝患者的情况下，没有发现对培马贝特的暴露显著增加，但是在肝硬化患者的情况下，发现暴露增加，并且，为了有效且安全地进行利用培马贝特的治疗，宜为减少用药量，以至完成了本发明。

即，本发明提供以下的[1]～[37]。

[1]一种医药试剂盒，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的患者，上述医药试剂盒包含：

含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药；和

说明书，其记载有：在上述患者为肝硬化患者时，将上述医药进行减量的指示。

[2]如上述[1]所述的医药试剂盒，其中，利用培马贝特的治疗是选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种或多种疾病的治疗。

[3]如上述[1]或[2]所述的医药试剂盒，其特征在于：

含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药是含有培马贝特的医药。

[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为轻度肝硬化患者时，将上述医药减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/2以下的指示。

[5]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其中，包含：说明书，其记载有：在上述患者为轻度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计每天给药0.1mg～0.2mg的指示。

[6]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为轻度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计一次0.05mg、一天两次的方式给药的指示。

[7]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为轻度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计一次0.1mg、一天两次的方式给药的指示。

[8]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为中度肝硬化患者时，将上述医药减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/4以下的指示。

[9]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为中度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计每天给药0.05mg～0.1mg的指示。

[10]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为中度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计1次0.025mg、一天两次的方式给药的指示。

[11]如上述[1]～[3]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为中度肝硬化患者时，将上述医药以培马贝特计1次0.05mg、一天两次的方式给药的指示。

[12]一种医药试剂盒，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的患者，上述医药试剂盒包含：

含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药；和

说明书，其记载有：在上述患者为肝硬化患者时，根据需要考虑将上述医药进行减量的指示。

[13]如上述[12]所述的医药试剂盒，其中，利用培马贝特的治疗是选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种或多种疾病的治疗。

[14]如上述[12]或[13]所述的医药试剂盒，其中，含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药是含有培马贝特的医药。

[15]如上述[12]～[14]中任一项所述的医药试剂盒，其包含：说明书，其记载有：在上述患者为轻度肝硬化患者时，根据需要考虑将上述医药进行减量的指示。

[16]一种药剂，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的肝硬化患者，其中，

上述药剂含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物，

相比于对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量，进行减量而给药。

[17]如上述[16]所述的药剂，其中，利用培马贝特的治疗是选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种或多种疾病的治疗。

[18]如上述[16]或[17]所述的药剂，其含有：

培马贝特。

[19]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对轻度肝硬化患者，减量至对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量的1/2以下而进行给药。

[20]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对轻度肝硬化患者，以培马贝特计每天给药0.1mg～0.2mg。

[21]如上述[16]～[18]中任一项的药剂，其中，对轻度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.05mg、一天两次的方式给药。

[22]如上述[16]～[18]中任一项的药剂，其中，对轻度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.1mg、一天两次的方式给药。

[23]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对中度肝硬化患者，减量至对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量的1/4以下而进行给药。

[24]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对中度肝硬化患者，以培马贝特计每天给药0.05mg～0.1mg。

[25]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对中度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.025mg、一天两次的方式给药。

[26]如上述[16]～[18]中任一项所述的药剂，其中，对中度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.05mg、一天两次的方式给药。

[27]一种使用培马贝特的治疗方法，其包括：

对肝硬化患者，将含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药相比于对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量进行减量而给药的步骤。

[28]如上述[27]所述的治疗方法，其中，上述治疗方法用于治疗选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种或多种疾病。

[29]如上述[27]或[28]所述的治疗方法，其中，含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药是含有培马贝特的医药。

[30]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对轻度肝硬化患者，将上述医药减量至对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量的1/2以下而进行给药的步骤。

[31]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对轻度肝硬化患者，将上述医药以培马贝特计每天给药0.1mg～0.2mg的步骤。

[32]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对轻度肝硬化患者，将上述医药以培马贝特计一次0.05mg、一天两次的方式给药的步骤。

[33]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对轻度肝硬化患者，将上述医药以培马贝特计一次0.1mg、一天两次的方式给药的步骤。

[34]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对中度肝硬化患者，将上述医药减量至对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量的1/4以下而进行给药的步骤。

[35]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对中度肝硬化患者，以培马贝特计每天给药0.05mg～0.1mg的步骤。

[36]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对中度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.025mg、一天两次的方式给药的步骤。

[37]如上述[27]～[29]中任一项所述的治疗方法，其包括：对中度肝硬化患者，以培马贝特计一次0.05mg、一天两次的方式给药的步骤。

发明的效果

根据本发明，对于肝硬化患者，也能够控制暴露、有效且安全地进行利用培马贝特的治疗。

具体实施方式

在第一方式中，本发明提供一种医药试剂盒，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的患者，上述医药试剂盒包含：

含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药；和

说明书，其记载有：在上述患者为肝硬化患者时，将上述医药进行减量的指示。

在第二方式中，本发明提供一种医药试剂盒，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的患者，上述医药试剂盒包含：

含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药；和

说明书，其记载有：在上述患者为肝硬化患者时，根据需要考虑将上述医药进行减量的指示。

在第三方式中，本发明提供一种药剂，其用于治疗需要进行利用培马贝特的治疗的肝硬化患者，其中，上述药剂含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物，相比于对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量，进行减量而给药。

在第四方式中，本发明提供一种使用培马贝特的治疗方法，其包括：对肝硬化患者，将含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药相比于对肝功能正常者给药时的培马贝特的用药量进行减量而给药的步骤。

在本说明书中，培马贝特是指(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸，由以下的化学式(A)表示：

该化合物例如可以按照专利文献1等中记载的方法制造。

在本发明的一个方式中，也可以使用培马贝特的盐或溶剂合物。盐和溶剂合物可以通过常规方法制造。作为培马贝特的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制，例如可以列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。作为培马贝特或其盐的溶剂合物，可以列举水合物、醇合物(例如，乙醇合物)等。

在本发明的一个方式中，含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药可以使用其它药学上可接受的载体，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等的剂型。这些制剂可以通过公知的方法制造。在本发明的一个方式中，含有培马贝特、其盐或它们的溶剂合物的医药可以通过口服给药或非口服给药进行给药，优选为口服给药。

在本说明书中，所谓“需要进行利用培马贝特的治疗的患者”是指患有通过给药培马贝特、其盐或它们的溶剂合物有可能使症状消失或缓和的一种以上的疾病的患者。作为这样的疾病，不受限制地可以列举例如选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种或多种。

肝硬化是基于长期的肝组织损伤而发生的变化，由于肝实质细胞的减少、肝纤维化和结构改变所引起的血流障碍、门静脉－大循环支路形成等，可见门静脉压增高、腹水、肝性脑病、肺障碍、心脏障碍、肾障碍、血清钠降低等。在本说明书中，“轻度肝硬化”是指示出依据Child－Pugh(Child－Pugh)分类时分类于“A”的肝损伤度的肝硬化，“中度肝硬化”是指示出依据Child－Pugh分类时分类于“B”的肝损伤度的肝硬化。其中，Child－Pugh分类是将表1所示的各项目的分数相加、并根据其总分对肝损伤的严重度进行分类的方法，总分为5～6分时判定为“A(轻度)”，7～9分时判定为“B(中度)”，10～15分时判定为“C(重度)”。

[表1]

Child－Pugh分类评分表

※脑病按照以下的评价标准进行评价

级别
		0	正常的意识、性格、神经学检查、脑波
1	躁动、睡眠障碍、易怒/兴奋性、震颤、书写障碍、5cps波
		2	嗜睡、时间的认知障碍、行为失常、扑翼样震颤、运动失调、平稳的三相波
3	瞌睡、意识不清、场所的认知障碍、反射亢进、僵直、慢波
		4	昏迷、无反应、大脑切除、平稳的2～3cpsδ活动

本领域技术人员能够将身体所见、血液生物化学检查所见、组合了多个血液生物化学检查所见的评分系统、包含弹性成像的图像诊断、腹腔镜下肉眼所见、肝活检组织所见适当组合，来诊断患者是否是肝硬化。另外，本领域技术人员能够根据上述Child－Pugh分类判定患者的肝损伤的严重度。

在本说明书中，“说明书”是指面向医生、牙医、药剂师和/或患者的、有关医药品的使用的说明书，例如，是指记载有该医药品的用法、用量、药效药理、药代动力学、副作用、使用上的注意事项等的说明书。作为说明书，不受限定地可以列举例如药品说明书(packageinsert或product labeling)、采访表格(Interview Form)、产品信息(ProductInformation)、处方信息(Prescribing Information)等。在本发明的一个方式中，说明书优选为药品说明书。

在本说明书中，所谓“将医药进行减量”是指相比于对肝功能正常的患者给药时的该医药的用药量，进行减量，“用药量”是指一天或一次给药的以培马贝特计的有效成分的量。

在本发明的一个方式中，对肝硬化患者进行利用培马贝特的治疗时，可以减量至对肝功能正常者给药时的用药量的3/4以下、2/3以下、1/2以下、1/3以下或1/4以下进行给药。另外，在本发明的一个方式中，对肝硬化患者进行利用培马贝特的治疗时，也可以减量至对肝功能正常者给药时的用药量的0.9倍、0.8倍、0.75倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.25倍、0.2倍或0.1倍进行给药。

例如，为了减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/2而给药，在通过将培马贝特对肝功能正常者以一次0.1mg～0.2mg、一天两次的方式给药来得到治疗效果的情况下，对肝硬化患者以一次0.05mg～0.1mg、一天两次的方式给药即可，另外，在通过将培马贝特对肝功能正常者每天给药0.2mg～0.4mg来得到治疗效果的情况下，对肝硬化患者每天给药0.1mg～0.2mg即可。同样，例如为了减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/4而给药，在将培马贝特对肝功能正常者以一次0.1mg～0.2mg、一天两次的方式给药来得到治疗效果的情况下，对肝硬化患者以一次0.025mg～0.05mg、一天两次的方式给药即可，另外，在将培马贝对肝功能正常者每天给药0.2mg～0.4mg来得到治疗效果的情况下，对肝硬化患者每天给药0.05mg～0.1mg即可。

在本发明的一个方式中，对Child－Pugh分类为A的肝硬化患者(轻度肝硬化患者)进行利用培马贝特的治疗时，将培马贝特减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/2而给药。例如，在通过将培马贝特对肝功能正常者以一次0.1mg～0.2mg、一天两次的方式给药来得到治疗效果的情况下，对Child－Pugh分类为A的肝硬化患者以一次0.05mg～0.1mg、一天两次的方式给药即可。另外，在通过将培马贝特对肝功能正常者每天给药0.2mg～0.4mg来得到治疗效果的情况下，对Child－Pugh分类为A的肝硬化患者每天给药0.1mg～0.2mg即可。

在本发明的一个方式中，对Child－Pugh分类为B的肝硬化患者(中度肝硬化患者)进行利用培马贝特的治疗时，将培马贝特减量至对肝功能正常者给药时的用药量的1/4以下而给药。例如，在通过将培马贝特对肝功能正常者以一次0.1mg～0.2mg、一天两次的方式给药来得到治疗效果的情况下，对Child－Pugh分类为B的肝硬化患者以一次0.025mg～0.05mg、一天两次的方式给药即可。另外，在通过将培马贝特对肝功能正常者每天给药0.2mg～0.4mg来得到治疗效果的情况下，对Child－Pugh分类为B的肝硬化患者每天给药0.05mg～0.1mg即可。

以下，基于实施例对本发明进行更详细的说明，但这些实施例并不限制本发明。

实施例

实施例1：以肝功能障碍者为对象的培马贝特的药代动力学试验

为了研究肝功能障碍对培马贝特的药代动力学产生的影响，实施以轻度肝硬化患者、中度肝硬化患者、脂肪肝患者和肝功能正常者为对象的临床试验。

1.受试者

将受试者依据表2的基准分类为4组，轻度肝硬化患者组为8名，中度肝硬化患者组为6名，脂肪肝患者组为10名，肝功能正常者组为8名。

[表2]

受试者

2.试验方法

(1)给药和测定

对于受试者，在空腹时(10小时以上的断食)单次口服给药0.2mg的临床试验药(培马贝特)。在即将给药临床试验药之前、给药临床试验药0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48小时后的共16个时间点进行采血，通过高效液相色谱·串联质谱法(High-Performance Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry：LC-MS-MS法)，测定培马贝特未变化体的血浆浓度。

(2)分析

为了研究药代动力学，对于培马贝特未变化体的药代动力学参数(最高浓度(C_max)和至无限大时间的浓度－时间曲线下面积(AUC_0－t))，计算各肝功能障碍者组相对于肝功能正常者的几何平均值的比以及其90％置信区间，并进行评价。

3.结果

对于培马贝特未变化体的C_max和AUC_0－t，分别将各肝功能障碍患者组相对于肝功能正常组的比示于表3。

[表3]

脂肪肝患者和肝硬化患者组相对于肝功能正常者组(n＝8)的C_max以及AUC_0－t的几何平均值的比[90％置信区间]

关于C_max和AUC_0－t的几何平均值，肝硬化患者组相对于肝功能正常者组的比，在轻度肝硬化患者组(Child－Pugh分类A)中显示约2倍，在中度肝硬化患者组(Child－Pugh分类B)中显示约4倍。另外，脂肪肝患者组显示肝功能正常者组的约1.2倍。即，与肝功能正常者组相比，C_max和AUC_0－t在脂肪肝患者中为稍微高的值，但临床上没有问题，在肝硬化患者中确认到了暴露的增加。根据以上可以认为，在对轻度肝硬化患者给药培马贝特时，需要将用药量调整至1/2，在对中度肝硬化患者给药时，需要将用药量调整至1/4等，对肝硬化患者给药培马贝特时，需要调整用量。

产业上的可利用性

根据本发明，能够提供一种对于肝硬化患者取得了有效性和安全性的平衡的利用培马贝特的治疗方法。