肝细胞癌的治疗
阅读说明：本技术 肝细胞癌的治疗 (Treatment of hepatocellular carcinoma ) 是由 玉井俊行 于 2018-05-15 设计创作，主要内容包括：本披露提供了用于用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗肝细胞癌(例如，不可切除的HCC)的方法。本披露还涵盖乐伐替尼或其药学上可接受的盐的本文所述的剂量方案，用于在根据本文所述的任一种方法治疗肝细胞癌(例如，不可切除的肝细胞癌)中使用。还披露了特别有用的剂量和发生一个或多个不良事件时的剂量修改。(The present disclosure provides methods for treating hepatocellular carcinoma (e.g., unresectable HCC) with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present disclosure also encompasses the dosage regimen described herein of lenvatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating hepatocellular carcinoma (e.g., unresectable hepatocellular carcinoma) according to any of the methods described herein. Particularly useful dosages and modifications of dosages in the event of one or more adverse events are also disclosed.)
[技术领域]
本申请总体上涉及治疗肝细胞癌的方法。
[背景技术]
肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第二大主要原因并且每年导致近745,000例死亡。它通常发生在慢性肝病、尤其是肝硬化的背景下，这限制了手术切除的可行性。口服多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)在用作HCC的一线治疗药物时延长了总生存期，展示出与安慰剂相比的2.8个月的中位改善(10.7个月对7.9个月；风险比[HR]：0.69；P＜0.001)，但有2％的低应答率(Llovet，N Engl.J Med.[新英格兰医学杂志]，359：378-390，2008)。
在过去10年中，HCC的药物开发的标志在于(舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、利尼法尼(linifanib)和厄洛替尼(erlotinib)加索拉非尼的)四个失败的3期试验，它们在总生存期方面相对于索拉非尼没有展示出非劣效性(Cheng，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]，31：4067-4075，2013；Johnson，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]，31：36517-3524，2013；Cainap，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]，33：172-179，2015)或优效性(Zhu，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]，33(6)：559-66，2015)。因此，不可切除的HCC代表了高度未满足的医疗需求。
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本披露部分地涉及用乐伐替尼(lenvatinib)或其药学上可接受的盐治疗患有HCC(例如，晚期HCC、不可切除的HCC(uHCC)或晚期uHCC)的受试者的方法。在一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐作为一线单一药剂施用于患有不可切除的HCC的患者。在一些实施例中，在该经治疗的受试者中发生一个或多个不良事件后修改乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量。
在第一方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用为以下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐每日施用一次。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐每日口服施用一次。
在第二方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐每日施用一次。在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐每日口服施用一次。
如贯穿本披露所使用的，包含指定剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案意指乐伐替尼或其药学上可接受的盐以指定剂量存在于剂量方案中。尽管这种剂量方案可以含有附加成分，但乐伐替尼或其药学上可接受的盐仅以列出的特定剂量存在。如各处所使用的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量(例如，12mg、8mg或4mg)是指游离形式的乐伐替尼的剂量。
在第三方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一3级非血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二3级非血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三3级非血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
在第四方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一3级非血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二3级非血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三3级非血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用。
在第五方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
在第六方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用。
在第七方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
在第八方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用。
在第三至第八方面的一些实施例中，在用该第二剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第二持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第二剂量方案(即，不降低该第二剂量方案中正施用的剂量)。
在第三至第八方面的一些实施例中，在用该第三剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第三剂量方案(即，不降低该第三剂量方案中正施用的剂量)。
在某些实施例中，该人类受试者在用上述剂量方案治疗期间显现出除非危及生命的4级实验室检查异常之外的4级非血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该除非危及生命的4级实验室检查异常之外的4级非血液学毒性后终止该剂量方案的施用。
在第九方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一3级血液学毒性或蛋白尿的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg。在某些实施例中，该人类受试者在用该第四剂量方案治疗期间显现出第四3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第四3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第四剂量方案的施用，直到该第四3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第五剂量方案。
在第十方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一3级血液学毒性或蛋白尿的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第四剂量方案治疗期间显现出第四3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第四3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第四剂量方案的施用。
在第九或第十方面的一些实施例中，在用该第二剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第二3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第二剂量方案(即，不降低该第二剂量方案中正施用的剂量)。
在第九或第十方面的一些实施例中，在用该第三剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第三3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第三剂量方案(即，不降低该第三剂量方案中正施用的剂量)。
在第九或第十方面的一些实施例中，在用该第四剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第四3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第四剂量方案(即，不降低该第四剂量方案中正施用的剂量)。
在第十一方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一4级血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一4级血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二4级血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三4级血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
在第十二方面，本披露提供了一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在进行此方法时，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一4级血液学毒性的发生。于是，该方法进一步包括在发生该第一4级血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第二4级血液学毒性后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施例中，该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括在发生该第三4级血液学毒性后终止该第三剂量方案的施用。
在第十三方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿的发生，则该方法进一步包括在发生该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一4级血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一4级血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性后并且在中断或不中断该第一剂量方案的情况下终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性消退至0-1级或基线，向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除非危及生命的实验室检查异常之外的4级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该除非危及生命的实验室检查异常之外的4级非血液学毒性后终止该剂量方案的施用。
在第十四方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿的发生，则该方法进一步包括在发生该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级血液学毒性或蛋白尿消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一4级血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一4级血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一4级血液学毒性消退至0-2级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性后并且在中断或不中断该第一剂量方案的情况下终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级非血液学毒性消退至0-1级或基线，向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一除非临床相关实验室检查异常之外的3级非血液学毒性消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除非危及生命的实验室检查异常之外的4级非血液学毒性的发生，则该方法进一步包括在发生该除非危及生命的实验室检查异常之外的4级非血液学毒性后终止该剂量方案的施用。
在第十一至第十四方面的一些实施例中，在用该第二剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第二4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第二剂量方案(即，不降低该第二剂量方案中正施用的剂量)。
在第十一至第十四方面的一些实施例中，在用该第三剂量方案治疗之后或期间，该人类受试者未显现出第三4级血液学毒性的发生。在此类实施例中，该方法进一步包括向该人类受试者继续施用该第三剂量方案(即，不降低该第三剂量方案中正施用的剂量)。
在第十五方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级非血液学毒性的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级非血液学毒性的发生。在又其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者的体重等于或超过60kg，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级非血液学毒性的发生。
在第十六方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级非血液学毒性的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级非血液学毒性的发生。
在第十七方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在又其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者的体重等于或超过60kg，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。
在第十八方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性的发生。
在第十九方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在某些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者的体重等于或超过60kg，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。
在第二十方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常的发生。
在第二十一方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在某些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者的体重等于或超过60kg，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。
在第二十二方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。在又其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出3级血液学毒性或蛋白尿的发生。
在第二十三方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出4级血液学毒性的发生。在其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者先前用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出4级血液学毒性的发生。在又其他情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者的体重等于或超过60kg，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出4级非血液学毒性的发生。
在第二十四方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出4级血液学毒性的发生。在一些情况下，该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案，其中该人类受试者先前用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的先前剂量方案治疗过，并且其中该人类受试者在用该先前剂量方案治疗期间显现出4级血液学毒性的发生。
在第二十五方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。在一些情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一、第二、第三、或第四剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，3级高血压、4级高血压、3级心脏功能障碍、4级心脏功能障碍、任何级别的动脉血栓栓塞事件、3级肝毒性、4级肝毒性、24小时内2g或更高的蛋白尿、3级肾衰竭或损伤、4级肾衰竭或损伤、任何级别的胃肠穿孔、3级瘘管、4级瘘管、大于500ms的QT/QTc间期延长、相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加、和任何级别的可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第二十六方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。在一些情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用。在其中该人类受试者在用该第一、第二、第三、或第四剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，3级高血压、4级高血压、3级心脏功能障碍、4级心脏功能障碍、任何级别的动脉血栓栓塞事件、3级肝毒性、4级肝毒性、24小时内2g或更高的蛋白尿、3级肾衰竭或损伤、4级肾衰竭或损伤、任何级别的胃肠穿孔、3级瘘管、4级瘘管、大于500ms的QT/QTc间期延长、相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加、和任何级别的可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第二十七方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，3级高血压、4级高血压、3级心脏功能障碍、4级心脏功能障碍、任何级别的动脉血栓栓塞事件、3级肝毒性、4级肝毒性、24小时内2g或更高的蛋白尿、3级肾衰竭或损伤、4级肾衰竭或损伤、任何级别的胃肠穿孔、3级瘘管、4级瘘管、大于500ms的QT/QTc间期延长、相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加、和任何级别的可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第二十八方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，3级高血压、4级高血压、3级心脏功能障碍、4级心脏功能障碍、任何级别的动脉血栓栓塞事件、3级肝毒性、4级肝毒性、24小时内2g或更高的蛋白尿、3级肾衰竭或损伤、4级肾衰竭或损伤、任何级别的胃肠穿孔、3级瘘管、4级瘘管、大于500ms的QT/QTc间期延长、相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加、和任何级别的可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第二十九方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。在一些情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天，其中该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，4mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，每隔一天4mg，其中该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用，直到该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一、第二、第三、或第四剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、蛋白尿、肾衰竭或损伤、胃肠穿孔、瘘管、QT/QTc间期延长、和可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级、或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第三十方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。在一些情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中该人类受试者在用该第二剂量方案治疗期间显现出第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第二剂量方案的施用，直到该第二持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者每隔一天施用包含剂量为4mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中该人类受试者在用该第三剂量方案治疗期间显现出第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生。该方法进一步包括在发生该第三持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第三剂量方案的施用。在其中该人类受试者在用该第一、第二、第三、或第四剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、蛋白尿、肾衰竭或损伤、胃肠穿孔、瘘管、QT/QTc间期延长、和可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级、或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第三十一方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、蛋白尿、肾衰竭或损伤、胃肠穿孔、瘘管、QT/QTc间期延长、和可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级、或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第三十二方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常后终止该第一剂量方案的施用，直到该第一持续且不可耐受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常消退至0-1级或基线，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在其中该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出除4级实验室检查异常之外的4级不良反应的发生的情况下，该方法进一步包括在发生该除4级实验室检查异常之外的4级不良反应后终止该剂量方案的施用。在上述方面，高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、蛋白尿、肾衰竭或损伤、胃肠穿孔、瘘管、QT/QTc间期延长、和可逆性后部白质脑病综合征均被排除在该持续且不可耐受的2级、3级、或4级不良反应或4级实验室检查异常之外。
在第三十三方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出3级高血压的发生，则该方法进一步包括在发生该3级高血压后终止该第一剂量方案的施用，直到将该3级高血压控制为小于或等于2级，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。
在第三十四方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出3级高血压的发生，则该方法进一步包括在发生该3级高血压后终止该第一剂量方案的施用，直到将该3级高血压控制为小于或等于2级，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。
在第三十五方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出24小时内2g或更高的蛋白尿的发生，则该方法进一步包括在发生该24小时内2g或更高的蛋白尿后终止该剂量方案的施用，直到该蛋白尿在24小时内小于或等于2g蛋白尿，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。在上述方面，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出肾病综合征的发生，并且该方法进一步包括在发生该肾病综合征后终止该剂量方案的施用。
在第三十六方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出24小时内2g或更高的蛋白尿的发生，则该方法进一步包括在发生该24小时内2g或更高的蛋白尿后终止该剂量方案的施用，直到该蛋白尿在24小时内小于或等于2g蛋白尿，并且向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在上述方面，该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出肾病综合征的发生，并且该方法进一步包括在发生该肾病综合征后终止该剂量方案的施用。
在第三十七方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌的人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，12mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，8mg/天。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出大于500ms的QT/QTc间期延长或相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加的发生，则该方法进一步包括在发生该大于500ms的QT/QTc间期延长或相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加后终止该剂量方案的施用，直到使该QT/QTc间期延长改善至小于或等于480ms或基线，并且向该人类受试者施用包含下述剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案：(i)在该人类受试者的体重等于或超过60kg时，8mg/天或(ii)在该人类受试者的体重小于60kg时，4mg/天。
在第三十八方面，本披露的特征在于一种治疗不可切除的肝细胞癌的方法。该方法包括向患有不可切除的肝细胞癌和根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤的人类受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。如果该人类受试者在用该第一剂量方案治疗期间显现出大于500ms的QT/QTc间期延长或相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加的发生，则该方法进一步包括在发生该大于500ms的QT/QTc间期延长或相对于基线QT/QTc间期延长的大于60ms增加后终止该剂量方案的施用，直到使该QT/QTc间期延长改善至小于或等于480ms或基线，并且在该人类受试者的体重小于60kg时向该人类受试者施用包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。
在上述方面的一些实施例中，中位总生存期为13.6个月。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的中位总生存期在12.1个月与14.9个月之间。
在上述方面的一些实施例中，与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的总生存期的风险比为0.92。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的总生存期的风险比在0.79与1.06之间。
在上述方面的一些实施例中，总生存期示出在图1(总生存期的Kaplan-Meier曲线)中。
在上述方面的一些实施例中，中位无进展生存期为7.4个月。
在上述方面的一些实施例中，其中具有95％置信区间的中位无进展生存期在6.9个月至8.8个月之间。
在上述方面的一些实施例中，与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的无进展生存期的风险比为0.66。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的无进展生存期的风险比在0.57与0.77之间。
在上述方面的一些实施例中，无进展生存期示出在图2(无进展生存期的Kaplan-Meier曲线)中。
在上述方面的一些实施例中，中位进展时间为8.9个月。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的中位进展时间在7.4个月至9.2个月之间。
在上述方面的一些实施例中，与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的进展时间的风险比为0.63。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的进展时间的风险比在0.53与0.73之间。
在上述方面的一些实施例中，进展时间示出在图6(进展时间的Kaplan-Meier曲线)中。
在上述方面的一些实施例中，客观应答率为24.1％。
在上述方面的一些实施例中，与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的客观应答率的优势比为3.13。
在上述方面的一些实施例中，具有95％置信区间的与每日两次剂量为400mg的索拉非尼相比的客观应答率的优势比在2.15至4.56之间。
在上述方面的一些实施例中，该方法包括实现表2或表10中示出的结果(在HCC中的疗效结果)。
在上述方面的一些实施例中，该方法包括实现图15中示出的结果(生命质量)。
在上述方面的一些实施例中，该人类受试者基本上由患有根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh A类的轻度肝损伤的受试者组成。
在上述方面的一些实施例中，该人类受试者基于巴塞罗那(Barcelona)临床肝癌(BCLC)分期系统被归类为B期或C期。
在上述方面的一些实施例中，对该第一、第二和第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常中的每一种的医学管理是在终止在该2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常起始时所施用的剂量方案的施用之前开始的。
在上述方面的一些实施例中，对该第一、第二、第三和第四3级血液学毒性或蛋白尿中的每一种的医学管理是在终止在该3级血液学毒性或蛋白尿起始时所施用的剂量方案的施用之前开始的。
在上述方面的一些实施例中，对该第一、第二和第三4级血液学毒性中的每一种的医学管理是在终止在该4级血液学毒性起始时所施用的剂量方案的施用之前开始的。
在上述方面的一些实施例中，该第一持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常与该第二和/或第三持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常是相同的。
在上述方面的一些实施例中，该第一3级血液学毒性或蛋白尿与该第二和/或第三3级血液学毒性或蛋白尿是相同的。
在上述方面的一些实施例中，该第一4级血液学毒性与该第二和/或第三4级血液学毒性是相同的。
在任何上述方面的一些实施例中，该3级非血液学毒性选自由以下项组成的组：3级高血压、3级腹泻、3级食欲下降、3级疲劳、3级关节痛、3级肌痛、3级体重下降、3级发音障碍、3级恶心、3级腹痛、3级QT/QTc间期延长、3级甲状腺功能减退、3级呕吐、3级便秘、3级皮疹、和3级掌跖感觉丧失性红斑(palmar-plantar erythrodysesthesia)。
在任何上述方面的一些实施例中，该2级或3级非血液学毒性选自由以下项组成的组：3级高血压、2级高血压、3级腹泻、2级腹泻、3级食欲下降、2级食欲下降、3级疲劳、2级疲劳、3级关节痛、2级关节痛、3级肌痛、2级肌痛、3级体重下降、2级体重下降、2级脱发、3级发音障碍、2级发音障碍、3级恶心、2级恶心、3级腹痛、2级腹痛、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级甲状腺功能减退、2级甲状腺功能减退、3级呕吐、2级呕吐、3级便秘、2级便秘、3级皮疹、2级皮疹、3级掌跖感觉丧失性红斑、和2级掌跖感觉丧失性红斑。
在任何上述方面的一些实施例中，该4级实验室检查异常选自由以下项组成的组：4级天冬氨酸转氨酶增加、4级丙氨酸转氨酶增加、4级碱性磷酸酶增加、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低血糖症、4级血液胆红素增加、和4级γ谷氨酰转移酶增加。
在任何上述方面的一些实施例中，该3级血液学毒性或蛋白尿选自由以下项组成的组：3级蛋白尿、3级血小板减少症(thrombopenia)(血小板减少(thrombocytopenia))、3级贫血、3级白细胞计数减少、3级中性粒细胞减少症、和3级淋巴细胞减少症。
在任何上述方面的一些实施例中，该4级血液学毒性选自由以下项组成的组：4级血小板减少症(血小板减少)、4级贫血、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞减少症、和4级淋巴细胞减少症。
在上述方面的一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐被配制为胶囊。
在上述方面的一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐口服施用于该人类受试者。
在上述方面的一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
本披露还涵盖一种乐伐替尼或其药学上可接受的盐的本文所述的剂量方案，用于在根据本文所述的任一种方法治疗肝细胞癌(例如，不可切除的肝细胞癌)中使用。
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或试验中可以应用类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料，但是以下描述了示例性的方法和材料。将所有的出版物、专利申请书、专利和本文提及的其他参考文献通过援引以其全文并入。在矛盾的情况下，本申请(包括定义)将居主导。这些材料、方法、以及实例仅是说明性的，并且不旨在进行限制。
本发明的其他特征和优点从以下详细的说明以及从权利要求中应当是清楚的。
[附图说明]
[图1]
图1描绘了根据治疗组的总生存期的Kaplan-Meier估计值。CI表示置信区间，并且HR表示风险比。
[图2]
图2示出了根据改良的实体瘤应答评价标准(mRECIST)的无进展生存期。CI表示置信区间，并且HR表示风险比。
[图3]
图3提供了总生存期的亚组分析，该亚组分析指示出了相关风险比和95％置信区间。AFP表示甲胎蛋白，BCLC表示巴塞罗那临床肝癌，CI表示置信区间，并且HR表示风险比。
[图4]
图4提供了无进展生存期的亚组分析，该亚组分析指示出了相关风险比和95％置信区间。AFP表示甲胎蛋白，BCLC表示巴塞罗那临床肝癌，CI表示置信区间，并且HR表示风险比。
[图5]
图5提供了对3期试验中954名患者的招募、随机化、和治疗的示意图。
[图6]
图6是提供了进展时间的Kaplan-Meier估计值的图。CI表示置信区间，并且HR表示风险比。
[图7]
图7提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图8]
图8提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图9]
图9提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图10]
图10提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图11]
图11描绘了靶病灶的求和直径的百分比变化的瀑布图。从基线至最低点示出了病灶大小的百分比变化。
[图12]
图12提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图13]
图13提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图14]
图14提供了指示出针对亚组分析中的进展时间的风险比的森林图。AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；CI，置信区间；HR，风险比。
[图15]
图15提供了将乐伐替尼与索拉非尼进行比较的QLQC30问卷得分(顶部)和HCC18问卷得分(底部)的有临床意义的恶化时间的风险比的森林图。*名义p值；HR，风险比；LCL，下控制限；UCL，上控制限。
[实施方式说明]
本披露提供了治疗患有肝细胞癌(例如，晚期HCC、不可切除的HCC或不可切除的晚期HCC)的人类受试者的方法。该方法包括向受试者施用起始剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。起始剂量是基于受试者的体重来确定：在人类受试者的体重等于或超过60kg时，为12mg/天，并且在人类受试者的体重小于60kg时，为8mg/天。然而，如果人类受试者患有根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤，则起始剂量可以为8mg/天，而与受试者的体重无关。如果受试者由于用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗而显现出一个或多个不良事件，则本披露提供对治疗方案的修改以及经调整的给药方案(乐伐替尼或其药学上可接受的盐的减少剂量)。这些剂量修改使受试者能够继续用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗。如果受试者没有显现出由于施用特定剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐导致的不良反应，则可以使该受试者维持在相同的剂量方案上。
肝细胞癌
原发性肝癌是全球第六大最常见癌症，2012年全球有大约782,000例新病例。世界上总计有83％的病例发生在欠发达地区，并且仅在中国就发生超过50％的病例；然而，在如澳大利亚、英国和美国的许多低率地区，肝癌的发病率一直在上升。在所有群体中，男性的肝癌率高于女性的肝癌率。肝癌是全球第三大最常见的癌症死亡原因，估计每年占746,000例癌症死亡。
肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的85％至90％，并且主要发生在患有基础性慢性肝病、尤其是肝硬化的患者中。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和酒精性肝病。乙型肝炎是最常见的HCC基础病因，全世界估计有3亿慢性感染者。与普通群体相比，慢性HBV携带者发展HCC的风险增加5至15倍。慢性HCV感染也是HCC的主要风险因素。与HCV阴性对照相比，HCV感染患者中的HCC风险高17倍。
为了降低死亡率，重要的是，不仅要预防HCC在无法根除肝炎病毒的患者中的发病和促进HCC在该患者中的早期发现，而且还要对已经发展为HCC的患者开发有效的治疗干预措施。
对于HCC，至少可以使用八个不同的分期系统。这些分期系统包括巴塞罗那临床肝癌(BCLC)系统、奥田邦雄(Okuda)分期系统、TNM分期系统、JIS评分、CLIP评分、CUPI评分、法国分类法和ER系统(Pons等人，HPB，7(1)：35-41，2005)。BCLC系统基于肿瘤的特征、肝功能、体能状态、和癌症相关症状对HCC进行分类。BCLC时期分组包括：
极早期.肿瘤小于2cm。门静脉内不存在压力升高。胆红素水平是正常的。通常建议手术。
早期.肿瘤小于5cm。肝功能变化。可能不存在门静脉内压力升高，可能存在门静脉压力升高和正常胆红素水平，或者可能存在门静脉压力升高和胆红素水平升高。患有早期疾病的人可能是进行肝移植、手术或射频消融术(RFA)的候选者。
中期.肿瘤可能较大或者可能存在多个肿瘤。医生通常建议区域疗法，如经动脉化学栓塞术。
晚期.肿瘤已经侵犯门静脉或扩散到身体的其他部位，如肺和骨骼。通常建议靶向疗法。
已经建立并采用了用于HCC诊断和治疗的基于证据的指南(El-Serag等人，Ann.Intern.Med.[国际医学年鉴]，139(10)：817-23，2003；Llovet等人，Lancet[柳叶刀]，362(9399)：1907-17，2003)。对于早期HCC患者的最新技术进展包括手术切除、局部治疗，如射频消融术(RFA)、经皮乙醇注射(PEI)、冷冻疗法和经动脉化学栓塞术(TACE)。HCC的治疗选择由疾病的时期决定。对于极早期HCC，手术切除是无肝硬化患者的首选治疗法。在患有基础性肝硬化的患者中，原位肝移植是与肿瘤复发风险最低相关联的治疗选择。对于不符合手术切除或移植的早期HCC患者，RFA可能是最佳的替代性治疗法，但也常规进行PEI和冷冻消融术。HCC的其他局部区域治疗选择包括经动脉TACE，该经动脉TACE已显示出改善具有保留的肝功能和不可切除的HCC(其疾病对于经皮消融技术而言病灶过大或过多)的HCC患者的生存期，以及放射栓塞术，该放射栓塞术在中期HCC中已被用作姑息性治疗。然而，由于残留肿瘤细胞导致的复发是HCC的临床特征，并且最终导致晚期，在晚期中，手术、RFA和TACE不再合适。
本披露提供了使用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗不可切除的HCC的方法。
乐伐替尼
许多激酶抑制剂已被开发为抗肿瘤剂。例如，一组具有针对受体酪氨酸激酶的抑制性活性的化合物(如，血管内皮生长因子受体(VEGFR))已知能抑制血管发生并且被视为一种新型抗肿瘤剂。乐伐替尼是一种抑制VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。除正常细胞功能外，乐伐替尼还抑制与病原性血管发生、肿瘤生长和癌症进展有关的其他受体酪氨酸激酶，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4；转染重排受体(RET)、KIT、和血小板衍生性生长因子受体α(PDGFRα)。乐伐替尼还在肝细胞癌细胞系中展示出抗增殖活性，该抗增殖活性取决于活化的FGFR信号传导以及对抑制FGF受体底物2α(FRS2α)磷酸化的同时抑制。
术语“乐伐替尼”是指4-(3-氯-4(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。此化合物披露于美国专利号7,253,286的实例368(参见，第270栏)中。将美国专利号7,253,286通过援引以其全文并入本文。至于盐的类型，术语“药学上可接受的盐”不受特别限制。此类盐的实例包括但不限于无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、和氢碘酸盐；有机羧酸加成盐，如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、和三氟醋酸盐；有机磺酸加成盐，如甲磺酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、和牛磺酸盐；胺加成盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐、和苯乙基苄胺盐；以及氨基酸加成盐，如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐、和谷氨酸盐。在一个实施例中，药学上可接受的盐是甲烷磺酸盐(“甲磺酸盐”)。乐伐替尼的甲烷磺酸盐形式(即，甲磺酸盐)披露于美国专利7,612,208中，将该专利通过援引以其全文并入本文。乐伐替尼甲磺酸盐的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲烷磺酸盐并且在下面提供了其化学结构：
[化学式1]
乐伐替尼甲磺酸盐也被称为LENVIMA(注册商标)。
乐伐替尼甲磺酸盐是白色至淡红黄色粉末。它微溶于水并且几乎不溶于乙醇(脱水的)。乐伐替尼甲磺酸盐的解离常数(pKa值)在25℃下为5.05。分配系数(log P值)为3.30。
施用
如尤其描述了在患有不可切除的HCC的受试者中的开放标签3期人临床试验的结果的实例中所示，乐伐替尼显示出在总生存期方面相对于索拉非尼的非劣效性(乐伐替尼的中位13.6个月对索拉非尼的12.3个月；风险比[HR]：0.92；95％置信区间[CI]：0.79至1.06)。乐伐替尼相对于索拉非尼延长了无进展生存期(中位7.3对3.6个月；HR：0.64；95％CI，0.55至0.75；P＜0.001)。客观应答率为乐伐替尼的41％对索拉非尼的12％(P＜0.001)。总之，乐伐替尼相对于索拉非尼改善了无进展生存期、进展时间、和客观应答率。因此，乐伐替尼可用于治疗HCC。
乐伐替尼或其药学上可接受的盐可以通过医疗服务提供者认为可用的任何手段来口服施用于有需要的受试者(例如，患有晚期HCC、uHCC、或晚期uHCC的人类受试者)。
对于口服施用，乐伐替尼化合物可以是呈例如片剂、胶囊、混悬液或液体的形式。药物组合物优选制备成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂，这些剂具有常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、***胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；以及润滑剂，如滑石或硬脂酸镁。一种或多种活性成分也可以作为组合物通过注射施用，在该组合物中，例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以胶囊的形式施用于人类受试者。胶囊可以含有等效于1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、或12mg乐伐替尼的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)。在某些情况下，胶囊含有等效于4mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在某些情况下，胶囊含有等效于8mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在某些情况下，胶囊含有等效于12mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在一些实施例中，这些胶囊还含有以下非活性成分中的一种或多种：碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(H型)、和滑石。在一些实施例中，这些胶囊的壳体是羟丙甲纤维素壳体并且可以含有以下中的一种或多种：二氧化钛、氧化铁黄、和氧化铁红。用于胶囊上的印刷墨可以含有以下中的一种或多种：虫胶、黑色氧化铁、氢氧化钾、和丙二醇。
在某些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以12mg每日一次的剂量施用于人类受试者。此剂量可以例如以三粒4mg胶囊的形式每日一次口服施用。在其他实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以8mg每日一次的剂量施用于人类受试者。此剂量可以例如以两粒4mg胶囊的形式每日一次口服施用。在一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以4mg的剂量每日一次施用于人类受试者。此剂量可以例如以一粒4mg胶囊的形式每日一次口服施用。在一些实施例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以4mg的剂量每隔一天施用于人类受试者。此剂量可以例如以一粒4mg胶囊的形式每隔一天口服施用。
建议受试者每天在大约同一时间服用一次乐伐替尼或其药学上可接受的盐，伴随或不伴随食物。
如果患者无法吞咽整个乐伐替尼胶囊，则患者可以使用杯子将约一汤匙的水或苹果汁量入玻璃杯中，并且将药物胶囊置于液体中而不破裂或压碎它们。应将胶囊留在液体中至少10分钟，并且然后将内容物搅拌至少3分钟。然后患者可以饮用此混合物。饮用后，患者应用少量额外的水或苹果汁冲洗玻璃杯并吞下液体。
在某些实施例中，将乐伐替尼或其药学上可接受的盐每日一次施用于患有HCC(例如，晚期HCC或不可切除的HCC)的受试者，持续至少7周、至少14周、至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周、至少168周、或至少196周。
控制、减少或预防不良事件的治疗方法
用新疗法治疗受试者的一个主要问题是产生一个或多个治疗突发性不良事件(TEAE)。治疗突发性不良事件是指在开始治疗之前在受试者中不存在的任何不良事件，或在暴露于治疗后强度或频率恶化的已经存在的任何不良事件。在某些实施例中，不良事件是持续且不可耐受的不良事件。
美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准v4.0(CTCAE，公布：2009年5月28日；v4.03：2010年6月14日)(通过援引以其全文并入本文)是一种可用于不良事件报告的描述性术语。CTCAE为每个不良事件术语提供了等级(严重程度)划分量表。不良事件(AE)是与使用医学治疗或程序有时间相关性的任何不利和非预期的征象(包括异常的实验室检查发现)、症状或疾病，该征象、症状或疾病可能被或可能不被认为与该医学治疗或程序相关。AE是一个作为用于医疗记录和科学分析的特定事件的唯一表示的术语。AE可以进行等级划分。CTCAE等级是指AE的严重程度。CTCAE显示出1至5级，其中基于此指南对每个AE的严重程度进行了独特临床描述：
1级：轻度；无症状或轻度症状；仅为临床或诊断观察结果；不需要干预。
2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动(ADL)受限。[“工具性ADL”是指做饭、购买食品杂货或衣物、使用电话、理财等。]
3级：严重或具重要医学意义但不会立即危及生命；需要住院或者延长住院时间；致残；自理性ADL受限。[“自理性ADL”是指洗澡、穿脱衣、自己吃东西、使用盥洗室、服药等，但未卧床不起。]
4级：危及生命的后果；需要紧急干预。
5级：与AE相关的死亡。
并非所有等级适合于所有AE。因此，在CTCAE中列出的一些AE具有少于五个的选项来供等级选择。
用乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法可以导致治疗突发性不良事件(参见实例)。在某些实施例中，与用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法相关的不良事件是持续且不可耐受的AE。在某些情况下，持续且不可耐受的AE是2级AE。在其他情况下，持续且不可耐受的AE是3级AE。在某些实施例中，与使用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法相关的不良事件是4级AE。在又其他情况下，持续且不可耐受的AE是4级实验室检查异常。在某些情况下，2级或3级AE是非血液学毒性。在其他情况下，3级或4级AE是血液学毒性。在又其他情况下，3级AE是蛋白尿。经乐伐替尼治疗的HCC受试者中观察到的最常见不良反应按频率递减顺序是高血压、疲劳、腹泻、食欲下降、关节痛/肌痛、和体重下降。
高血压是一种特征在于以下的病症：病理性血压升高；血压反复升高超过140/90mm Hg，并且如下进行等级划分：
1级：高血压前期(收缩压BP 120-139mm Hg或舒张压BP 80-89mm Hg)
2级：1期高血压(收缩压BP 140-159mm Hg或舒张压BP 90-99mm Hg)；需要医疗干预；复发性或持续的(＞＝24小时)；症状增加＞20mm Hg(舒张压)或增加至＞140/90mm Hg(如果先前是WNL)；需要单一疗法小儿科：复发性或持续的(＞＝24小时)BP＞ULN；需要单一疗法
3级：2期高血压(收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg)；需要医疗干预；需要超过一种药物或相比于先前使用的更强化的疗法小儿科：与成人相同
4级：危及生命的后果(例如，恶性高血压、暂时或永久性神经功能缺损、高血压危象)；需要紧急干预小儿科：与成人相同
5级：死亡
疲劳是一种特征在于全身无力状态和明显无法唤起足够的精力完成日常活动的病症，并且如下进行等级划分：
1级：通过休息缓解了疲劳。
2级：通过休息无法缓解疲劳或工具性日常生活活动(ADL)受限。工具性ADL是指做饭、购买食品杂货或衣物、使用电话、理财等。
3级：通过休息无法缓解疲劳，自理性ADL受限。自理性ADL是指洗澡、穿脱衣、自己吃东西、使用盥洗室、服药等，但未卧床不起。
4级：等级不可得。
5级：等级不可得。
腹泻是一种特征在于频繁且稀薄的排便的病症并且如下进行等级划分：
1级：相对于基线增加＜4次/天大便；相比于基线，造口输出量轻度增加
2级：相对于基线增加4-6次/天大便；相比于基线，造口输出量中度增加
3级：相对于基线增加＞＝7次/天大便；失禁；需要住院；相比于基线，造口输出量重度增加；自理性ADL受限
4级：危及生命的后果；需要紧急干预
5级：死亡
食欲下降(厌食)是一种特征在于食欲不振的病症，并且如下进行等级划分：
1级：食欲不振，而吃饭习惯没有改变
2级：经口摄取改变，而没有显著的体重减轻或营养不良；需要口服营养补充剂
3级：与显著的体重减轻或营养不良相关(例如，经口热量和/或液体摄取不足)；需要管饲或TPN
4级：危及生命的后果；需要紧急干预
5级：死亡
关节痛是一种特征在于关节明显不适的感觉的病症，并且如下进行等级划分：
1级：轻度疼痛
2级：中度疼痛；工具性ADL受限
3级：重度疼痛；自理性ADL受限
4级：不可得
5级：不可得
肌痛是一种特征在于源于肌肉或肌肉群的明显不适感觉的病症，并且如下进行等级划分：
1级：轻度疼痛
2级：中度疼痛；工具性ADL受限
3级：重度疼痛；自理性ADL受限
4级：不可得
5级：不可得
体重下降(体重减轻)是一种特征在于以下的发现：总体体重下降；对于小儿科，小于基线生长曲线，并且根据以下进行等级划分：
1级：相对于基线体重减轻5％至＜10％；需要干预
2级：相对于基线10％-＜20％；需要营养支持
3级：相对于基线＞＝20％；需要管饲或TPN
4级：不可得
5级：不可得
经LENVIMA治疗的患者的最常见严重不良反应(＞＝2％)是肝性脑病(4％)、肝衰竭(3％)、腹水(3％)、和食欲下降(2％)。
肝性脑病包括肝胆病症，并且如下进行等级划分：
1级：无症状或轻度症状；仅为临床或诊断观察结果；需要干预
2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性ADL受限
3级：严重或具重要医学意义但不会立即危及生命；需要住院或者延长现有住院时间；致残；自理性ADL受限
4级：危及生命的后果；需要紧急干预。
5级：死亡
肝衰竭是一种特征在于肝不能代谢体内化学物质的病症。实验室测试结果显示出氨、胆红素、乳酸脱氢酶、和碱性磷酸酶的异常血浆水平。肝衰竭如下进行等级划分：
1级：不可得
2级：不可得
3级：扑翼样震颤或轻度脑病或自理性ADL受限
4级：中度至重度脑病或昏迷或危及生命的后果
5级：死亡
腹水是一种特征在于浆液性或出血性液体在腹膜腔中积聚的病症，并且如下进行等级划分：
1级：无症状或仅为临床或诊断观察结果或不需要干预
2级：有症状或需要医疗干预
3级：重度症状或需要侵入式干预
4级：危及生命的后果或需要紧急手术干预
5级：死亡
不良反应导致约62％接受LENVIMA的患者剂量减少或中断。导致LENVIMA剂量减少或中断的最常见不良反应(＞5％)是疲劳(9％)、食欲下降(8％)、腹泻(8％)、蛋白尿(7％)、高血压(6％)、和掌跖感觉丧失性红斑综合征(5％)。
蛋白尿是一种特征在于表明尿液中存在过多的蛋白质的实验室测试结果的病症。它主要是白蛋白，也会是球蛋白，并且如下进行等级划分：
1级：1+蛋白尿；尿蛋白＜1.0g/24小时
2级：成人：2+蛋白尿；尿蛋白1.0-3.4g/24小时；小儿科：尿液P/C(蛋白质/肌酸酐)比0.5-1.9
3级：成人：尿蛋白＞＝3.5g/24小时；小儿科：尿液P/C＞1.9
4级：不可得
5级：不可得
掌跖感觉丧失性红斑综合征是一种特征在于手掌或足底发红、明显不适、肿胀、和麻刺感的病症，并且如下进行等级划分：
1级：极小皮肤变化或皮炎(例如，红斑、水肿、或角化过度)
不伴有疼痛
2级：伴有疼痛的皮肤变化(例如，脱皮、起泡、出血、水肿、或角化过度)；工具性ADL受限
3级：伴有疼痛的重度皮肤变化(例如，脱皮、起泡、出血、水肿、或角化过度)；自理性ADL受限
4级：不可得
5级：不可得
LENVIMA治疗组中有20％的患者因不良反应而发生治疗停止。导致LENVIMA停止的最常见不良反应(＞＝1％)是疲劳(1％)、肝性脑病(1％)、高胆红素血症(1％)、和肝衰竭(1％)。
高胆红素血症(“血液胆红素增加”)是一种基于表明血液中胆红素水平异常高的实验室测试结果的发现。胆红素过量与黄疸相关。
1级：＞1.0ULN-1.5x ULN(正常范围的上限(ULN))。
2级：＞1.5ULN-3.0x ULN
3级：＞3.0ULN-10.0x ULN
4级：＞10.0x ULN
5级：不可得
本披露提供了在治疗过程中发生一个或多个治疗突发性不良事件时对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的剂量修改。在某些实施例中，向具有60kg或更大的基线体重且患有HCC的受试者施用包含剂量为12mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在其他实施例中，向具有小于60kg的基线体重且患有HCC的受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案。在一些实施例中，如果受试者患有HCC并且患有根据Child-Pugh分类法而分类为Child-Pugh B类的中度肝损伤，则向该受试者施用包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案，而与受试者的体重无关。
在下表I中列出了针对一些不良反应的LENVIMA剂量中断、减少和停止的示例性建议。
[表1]
表I.针对示例性不良反应的剂量修改
[表2]
表I.(续)针对示例性不良反应的剂量修改
a美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准，4.0版。
非血液学毒性
在一些情况下，在被施用第一剂量方案后，受试者可能显现出1级或可耐受的2级不良反应(例如，非血液学毒性)。在此类情况下，可以继续对受试者治疗，而无需改变第一剂量方案。在包含剂量为12mg/天或8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第一剂量方案的治疗期之后或期间，如果人类受试者没有显现出不可耐受的2级或3级不良反应或非危及生命的4级实验室检查异常(例如，非血液学毒性)，则可以维持剂量方案，而无需改变第一剂量方案。
在一些实施例中，受试者在与乐伐替尼毒性相关的第一剂量方案的治疗期期间显现出不可耐受的2级或3级不良反应或非危及生命的4级实验室检查异常(例如，非血液学毒性)。在某些情况下，受试者在施用第一剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、或20周内显现出2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。在一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后12周内显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。在另一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后16周内显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。在某些情况下，不可耐受的2级或3级非血液学毒性是3级高血压、2级高血压、3级疲劳、2级疲劳、3级掌跖感觉丧失性红斑、2级掌跖感觉丧失性红斑、3级腹泻、2级腹泻、3级食欲下降、2级食欲下降、3级疲劳、2级疲劳、3级关节痛、2级关节痛、3级肌痛、2级肌痛、3级体重下降、2级体重下降、2级脱发、3级发音障碍、2级发音障碍、3级恶心、2级恶心、3级腹痛、2级腹痛、3级QT/QTc间期延长(心电图QT校正间期延长)、2级QT/QTc间期延长、3级甲状腺功能减退、2级甲状腺功能减退、3级呕吐、2级呕吐、3级便秘、2级便秘、3级皮疹、和2级皮疹。在特定情况下，持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性是3级高血压、2级高血压、3级疲劳、2级疲劳、3级腹泻、2级腹泻、3级食欲下降、2级食欲下降、3级关节痛、2级关节痛、3级肌痛、2级肌痛、3级体重下降、或2级体重下降。在某些情况下，可由受试者和医疗服务提供者两者确定2级毒性是可耐受的还是不可耐受的。在某些情况下，4级实验室检查异常是4级天冬氨酸转氨酶增加、4级丙氨酸转氨酶增加、4级碱性磷酸酶增加、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低血糖症、4级血液胆红素增加、或4级γ谷氨酰转移酶增加。在上述实施例中，医疗服务提供者可以确定4级实验室检查异常是否是危及生命的。
如果在被施用第一剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常，则医疗服务提供者可以终止第一剂量方案并且向受试者施用包含剂量为8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些情况下，在中断第一剂量方案后并且在第一剂量方案后观察到的非血液学毒性消退至0-1级或基线后，施用第二剂量方案。在一些情况下，仅在对不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常开始医学管理后才终止第一剂量方案。在具体的实施例中，不可耐受的2级或3级不良反应是高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降、或体重下降。如果3级非血液学毒性是高血压，则在一个实施例中，向受试者提供抗高血压疗法，并且当将高血压控制为小于或等于1级时以较低剂量(例如，8或4mg/天)恢复用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗；然而，对于危及生命的高血压，停止用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。
在一些情况下，即使在施用第二剂量方案后，受试者也可能显现出不良反应(例如，非血液学毒性)。在某些情况下，受试者在施用第二剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。第二剂量方案后的非血液学毒性可以与第一剂量方案后的非血液学毒性相同、或不同。第二剂量方案后的非血液学毒性可能是不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。在一些情况下，非血液学毒性是高血压。在一些情况下，非血液学毒性是疲劳。在一些情况下，非血液学毒性是关节痛。在一些情况下，非血液学毒性是肌痛。在一些情况下，非血液学毒性是腹泻。在一些情况下，非血液学毒性是食欲下降。在一些情况下，非血液学毒性是体重下降。
如果在被施用第二剂量方案(即，在8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常，则医疗服务提供者可以终止第二剂量方案并且向受试者施用包含剂量为4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些情况下，在中断第二剂量方案后并且在第二剂量方案后观察到的非血液学毒性消退至0-1级或基线后，施用第三剂量方案。在一些情况下，仅在对不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常开始医学管理后才终止第二剂量方案。在具体的实施例中，不可耐受的2级或3级非血液学毒性是高血压、疲劳、腹泻、食欲下降、关节痛/肌痛、或体重下降。如果3级非血液学毒性是高血压，则在一个实施例中，向受试者提供抗高血压疗法，并且当将高血压控制为小于或等于1级时以较低剂量(例如，每隔一天4mg)恢复用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗；然而，对于危及生命的高血压，停止用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。
在一些情况下，即使在施用第三剂量方案后，受试者也可能显现出不良反应(例如，非血液学毒性)。在某些情况下，受试者在施用第三剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。第三剂量方案后的非血液学毒性可以与第二剂量方案后的非血液学毒性相同、或不同。第三剂量方案后的非血液学毒性可能是不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常。在一些情况下，非血液学毒性是高血压。在一些情况下，非血液学毒性是疲劳。在一些情况下，非血液学毒性是关节痛。在一些情况下，非血液学毒性是肌痛。在一些情况下，非血液学毒性是腹泻。在一些情况下，非血液学毒性是食欲下降。在一些情况下，非血液学毒性是体重下降。
如果在被施用第三剂量方案(即，在4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常，则医疗服务提供者可以终止第三剂量方案并且向受试者每隔一天施用包含剂量为4mg(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在患者具有小于60kg的基线体重时，在某些情况下，可以停止乐伐替尼疗法。在某些情况下，在中断第三剂量方案后并且在第三剂量方案后观察到的非血液学毒性消退至0-1级或基线后，施用第四剂量方案。在一些情况下，仅在对不可耐受的2级或3级非血液学毒性或非危及生命的4级实验室检查异常开始医学管理后才终止第三剂量方案。在具体的实施例中，持续且不可耐受的2级或3级非血液学毒性是高血压、疲劳、腹泻、食欲下降、关节痛/肌痛、或体重下降。如果3级非血液学毒性是高血压，则在一个实施例中，向受试者提供抗高血压疗法，并且当将高血压控制为小于或等于1级时以较低剂量恢复用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗；然而，对于危及生命的高血压，停止用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。
在一些实施例中，如果在被施用第一、第二、第三、或第四剂量方案后，受试者显现出除非危及生命的4级实验室检查异常之外的4级非血液学毒性，则医疗服务提供者可以在发生除非危及生命的4级实验室检查异常之外的4级非血液学毒性后终止剂量方案的施用。
在一些实施例中，基于医疗服务提供者的判断而不是临床相关的3级实验室检查异常被排除在3级非血液学毒性之外。
在上述实施例中，3级蛋白尿被排除在针对那些剂量方案的3级非血液学毒性之外。
1至3级血液学毒性和/或1至3级蛋白尿
在一些实施例中，受试者可能在用与乐伐替尼毒性相关的第一剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)治疗期间显现出1级或2级血液学毒性或1级或2级蛋白尿。在此类情况下，可以使受试者继续用第一剂量方案治疗。然而，在一些情况下，受试者可能在用与乐伐替尼毒性相关的第一剂量方案治疗期间显现出3级不良反应(例如，血液学毒性或蛋白尿)。在某些情况下，受试者在施用第一剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、或20周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后12周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在另一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后16周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在某些情况下，3级血液学毒性是3级血小板减少症(血小板减少；血小板计数减少)、3级贫血(血红蛋白减少)、3级白细胞计数减少(白血球计数减少；白细胞减少)、3级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数减少)、或3级淋巴细胞减少症(淋巴细胞计数减少)。
如果在被施用第一剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿，则医疗服务提供者可以终止第一剂量方案并且向受试者施用包含剂量为12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些情况下，在中断第一剂量方案后并且在第一剂量方案后观察到的非血液学毒性消退至0-2级或基线后，施用第二剂量方案。在一些情况下，仅在对3级血液学毒性开始医学管理后才终止第一剂量方案。在具体的实施例中，3级血液学毒性是3级血小板减少症(血小板减少)、3级贫血、3级白细胞计数减少、3级中性粒细胞减少症、或3级淋巴细胞减少症。
在一些情况下，即使在施用第二剂量方案后，受试者也可能显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在某些情况下，受试者在施用第二剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。第二剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿可以与第一剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿相同、或不同。第二剂量方案后的血液学毒性或蛋白尿可以是3级血液学毒性或3级蛋白尿。
如果在被施用第二剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿，则医疗服务提供者可以终止第二剂量方案并且向受试者施用包含剂量为8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些情况下，在中断第二剂量方案后并且在第二剂量方案后观察到的3级血液学毒性或3级蛋白尿消退至0-2级或基线后，施用第三剂量方案。在一些情况下，仅在对3级血液学毒性或3级蛋白尿开始医学管理后才终止第二剂量方案。
在一些情况下，即使在施用第三剂量方案后，受试者也可能显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在某些情况下，受试者在施用第三剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。第三剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿可以与第二剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿相同、或不同。第三剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿可以是3级血液学毒性或3级蛋白尿。
如果在被施用第三剂量方案(即，在8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿，则医疗服务提供者可以终止第三剂量方案并且向受试者施用包含剂量为4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些情况下，在中断第三剂量方案后并且在第三剂量方案后观察到的3级血液学毒性或3级蛋白尿消退至0-2级或基线后，施用第四剂量方案。在一些情况下，仅在对3级血液学毒性或3级蛋白尿开始医学管理后才终止第三剂量方案。
在一些情况下，即使在施用第四剂量方案后，受试者也可能显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。在某些情况下，受试者在施用第三剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿。第三剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿可以与第二剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿相同、或不同。第三剂量方案后的3级血液学毒性或3级蛋白尿可以是3级血液学毒性或3级蛋白尿。
如果在被施用第四剂量方案(即，在4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出3级血液学毒性或3级蛋白尿，则医疗服务提供者可以终止第四剂量方案并且向受试者每隔一天施用包含剂量为4mg(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第五剂量方案。在一些情况下，在患者具有小于60kg的基线体重时，可以停止乐伐替尼治疗。在某些情况下，在中断第四剂量方案后并且在第三剂量方案后观察到的3级血液学毒性或3级蛋白尿消退至0-2级或基线后，施用第五剂量方案。在一些情况下，仅在对3级血液学毒性或3级蛋白尿开始医学管理后才终止第四剂量方案。
在一些实施例中，基于医疗服务提供者的判断而不是临床相关的3级实验室检查异常被排除在3级血液学毒性之外。
4级血液学毒性
在一些实施例中，受试者可能在用与乐伐替尼毒性相关的第一剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)治疗期间显现出4级血液学毒性。在某些情况下，受试者在施用第一剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、或20周内显现出4级血液学毒性。在一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后12周内显现出4级血液学毒性。在另一个实施例中，受试者在施用第一剂量方案后16周内显现出4级血液学毒性。在某些情况下，4级血液学毒性是4级血小板减少症(血小板减少、血小板计数减少)、4级贫血、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞减少症、或4级淋巴细胞减少症。
如果在被施用第一剂量方案(即，在12mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或8mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出4级血液学毒性，则医疗服务提供者可以终止第一剂量方案并且向受试者施用包含剂量为8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些情况下，在中断第一剂量方案后并且在第一剂量方案后观察到的4级血液学毒性消退至0-2级或基线后，施用第二剂量方案。在一些情况下，仅在对4级血液学毒性开始医学管理后才终止第一剂量方案。在具体的实施例中，4级血液学毒性是4级血小板减少症(血小板减少)、4级贫血、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞减少症、或4级淋巴细胞减少症。
在一些情况下，即使在施用第二剂量方案后，受试者也可能显现出4级血液学毒性。在某些情况下，受试者在施用第二剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出4级血液学毒性。第二剂量方案后的4级血液学毒性可以与第一剂量方案后的4级血液学毒性相同、或不同。第二剂量方案后的血液学毒性可以是持续且不可耐受的4级血液学毒性。
如果在被施用第二剂量方案(即，在8mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或4mg/天(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出4级血液学毒性，则医疗服务提供者可以终止第二剂量方案并且向受试者施用包含剂量为4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些情况下，在中断第二剂量方案后并且在第二剂量方案后观察到的4级血液学毒性消退至0-2级或基线后，施用第三剂量方案。在一些情况下，仅在对4级血液学毒性开始医学管理后才终止第二剂量方案。
在一些情况下，即使在施用第三剂量方案后，受试者也可能显现出4级血液学毒性。在某些情况下，受试者在施用第三剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周内显现出4级血液学毒性。第三剂量方案后的4级血液学毒性可以与第二剂量方案后的4级血液学毒性相同、或不同。第三剂量方案后的4级血液学毒性可以是持续且不可耐受的4级血液学毒性。
如果在被施用第三剂量方案(即，在4mg/天(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)或每隔一天4mg(在患者具有小于60kg的基线体重时)的剂量下的乐伐替尼或其药学上可接受的盐)后，受试者显现出4级血液学毒性，则医疗服务提供者可以终止第三剂量方案并且向受试者每隔一天施用包含剂量为4mg(在患者具有大于或等于60kg的基线体重时)的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在患者具有小于60kg的基线体重时，在一些实施例中，可以停止乐伐替尼疗法。在某些情况下，在中断第三剂量方案后并且在第三剂量方案后观察到的4级血液学毒性消退至0-2级或基线后，施用第四剂量方案。在一些情况下，仅在对4级血液学毒性开始医学管理后才终止第三剂量方案。
上面讨论的剂量修改可以有助于允许对乐伐替尼疗法显现出不良反应(例如，非血液学毒性、血液学毒性、蛋白尿、或实验室检查异常)的受试者继续且受益于乐伐替尼疗法。
下表II列出了因在施用上面讨论的第一剂量方案后的不良反应而对LENVIMA进行的示例性剂量减少。
[表3]
表II.对LENVIMA的示例性剂量修改
提供了以下实例，以更佳地说明所要求保护的发明并且不应该被解释为限制本发明的范围。就提及具体材料而言，它仅出于说明的目的并不旨在限制本发明。本领域的技术人员可以在不运用创新能力和不脱离本发明的范围的情况下开发等效方式或反应物。
实例
实例1：用于不可切除的肝细胞癌的乐伐替尼
本实例描述了在不可切除的HCC中使用乐伐替尼进行的开放标签3期非劣效性研究。在此项研究中，将478名患者随机分配至乐伐替尼(体重＞＝60kg：12mg/天；＜60kg：8mg/天)并且将476名患者随机分配至索拉非尼400mg每日两次。主要终点是总生存期。次要终点包括无进展生存期、进展时间、客观应答率、安全性、和生命质量。
材料与方法
研究可行性
符合招募的患者患有不可切除的HCC，其组织学或细胞学确诊或临床确诊均根据美国肝病研究协会标准。纳入的患者还具有基于改良的实体瘤应答评价标准(Lencioni2010)的＞＝1个可测量靶病灶；巴塞罗那临床肝癌B期或C期分类(Bruix Hepatology[肝脏学]2011)；Child-Pugh A类；和美国东部肿瘤协作组体能状态＜＝1。所有合格患者具有受控的血压(＜＝150/90mm Hg)、和适当的器官功能。排除具有＞＝50％肝占位、明显的胆管侵犯、或主门静脉处的门静脉侵犯的患者。患者如果先前接受过HCC全身性疗法，则也被排除在外。
研究监管
本研究得到所有相关机构审查委员会的批准，并且根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)和当地法律进行。试验在开始患者招募前进行了注册。在进行任何特定于研究的程序之前，所有患者均提供了书面知情同意书。本研究由独立的数据监测委员会监管。
研究设计
此多中心3期随机开放标签非劣效性研究在整个亚太、欧洲和北关地区进行。从2013年3月1日至2016年7月30日募集患者。根据地区(亚太地区或西方地区)、肉眼可见门静脉侵犯和/或肝外扩散(是或否)、美国东部肿瘤协作组体能状态(0或1)、和体重(＜60kg或＞＝60kg)对随机化进行分层。在分层因素内，将患者随机分配(1∶1)来在28天周期中口服接受乐伐替尼，剂量为12mg/天(对于体重＞＝60kg)或8mg/天(对于体重＜60kg)；或索拉非尼，剂量为400mg每日两次。允许针对乐伐替尼相关毒性进行剂量中断和减少(减少至8mg/天和4mg/天，或每隔一天4mg)。根据每个地区的处方信息实施对索拉非尼剂量的修改。
终点和评估
主要终点是总生存期。次要终点包括作为测量值的无进展生存期、进展时间、客观应答率、和生命质量，包括使用EORTC QLQ-C30(Cocks，J，Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]，29：89-96，2011；Giesinger，J.，Clin.Epidemiol.[临床流行病学杂志]，69：79-88，2016)和特定于HCC的EORTC QLQ-HCC18(Chie，Hepatology[肝脏学]，55(4)：1122-9，2012)健康问卷。
根据mRECIST评价肿瘤(Lencioni R.，Semin Liver Dis.[肝病论文集]，30(1)：52-60，2010)；RECIST 1.1适用于非肝病灶(Eisenhauer，Eur J Cancer[欧洲癌症杂志]，45(2)：228-47，2009)。用计算机断层扫描检查肝脏或使用三相扫描技术进行磁共振成像。每8周进行一次评估，直到疾病进展。在基线处、每个后续治疗周期的第1天、和脱离治疗访视时，均要施用生命质量问卷。
安全性评估包括生命体征的记录、血液和生化实验室测试、尿液分析、和心电图。根据美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版(CTCAE v4.0，NCI 2013)对不良事件进行等级划分。
数据分析
首先对总生存期的主要终点进行了非劣效性测试，然后进行了优效性测试。基于全分析集，对于主要分析所要求的事件数为700例死亡。HR及其95％置信区间(CI)是根据Cox比例风险模型估算的，其中以治疗组为一因素并且根据应用于随机化的相同因素对分析进行分层。基于先前的索拉非尼3期试验(Llovet NEJM[新英格兰医学杂志]2008；ChengLancet Oncol[柳叶刀肿瘤]2009)，将非劣效性界值设为1.08。
遵循固定顺序的程序以将主要疗效终点和次要疗效终点两者的总体I型分析错误率控制在α＝0.05(2侧)。表明非劣效性后，对次要疗效终点进行测试。利用使用随机化分层因素的分层对数秩检验，用相关HR及其95％CI评价无进展生存期和进展时间的差异。使用以随机化分层因素作为层的Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验，用相关优势比及其95％CI评价客观应答率的差异。为了评估无效，由独立数据监测委员会在非劣效性设计中使用贝叶斯(Bayesian predictive)预测概率进行了2次期中分析(以目标事件数的30％和70％)。
患者
将来自20个国家的954名患者随机分配来接受乐伐替尼(478名患者)或索拉非尼(476名患者)(图5)。疗效分析遵循意向性治疗原则。安全性分析中仅包括接受治疗的患者(乐伐替尼，476名患者；索拉非尼，475名患者)。除基线丙型肝炎和甲胎蛋白水平外，患者基线特征在治疗组之间均平衡良好(表1)。
[表4]
表1.人口统计学和疾病基线特征。
[表5]
表1.(续)人口统计学和疾病基线特征。
ECOG，美国东部肿瘤协作组。
在数据截止时(2016年11月13日)，乐伐替尼组的中位随访持续时间为27.7个月，并且索拉非尼组的中位随访持续时间为27.2个月。
疗效
与索拉非尼相比，乐伐替尼在总生存期方面展示出非劣效性。乐伐替尼的中位总生存期为13.6个月(95％CI，12.1至14.9)，而索拉非尼为12.3个月(95％CI，10.4至13.9)(HR：0.92；95％CI，0.79至1.06)(图1)。除了来自西方地区亚组的患者，在所有预先指定的层中，乐伐替尼治疗臂的中位总生存期在数值上更长；并且在没有肉眼可见门静脉侵犯也没有肝外扩散的患者中是相同的(图3)。基线甲胎蛋白＜200ng/mL的患者的总生存期长于甲胎蛋白＞＝200ng/mL的患者(图3)。在两个甲胎蛋白亚组中，HR均低于＜1，支持乐伐替尼，但是与乐伐替尼臂(53.3％，表1)相比，索拉非尼臂中基线甲胎蛋白水平＜200ng/mL的患者更多(60.1％)。
如通过基于mRECIST的肿瘤评估所确定的，在所有次要疗效终点中，乐伐替尼展示出相比于索拉非尼统计学上显著的改善。乐伐替尼的中位无进展生存期为7.4个月(95％CI，6.9至8.8个月)，而索拉非尼为3.7个月(95％CI，3.6至4.6个月)(HR：0.66；95％CI，0.57至0.77；P＜0.001)(图2)。此外，与索拉非尼相比，乐伐替尼在每个预先指定的亚组中的无进展生存期更长(图4)。乐伐替尼组中的患者的中位进展时间为8.9个月(95％CI，7.4至9.2个月)，而索拉非尼组中的患者为3.7个月(95％CI，3.6至5.4个月)(HR：0.63；95％CI，0.53至0.73；P＜0.001)(表2和图6)。
[表6]
表2.疗效测量。
*客观应答率根据mRECIST(改良的实体瘤应答评价标准)确定。
与索拉非尼相比，在每个预先指定的层中，乐伐替尼治疗的中位进展时间在数值上也更长(图7-10)。乐伐替尼显示出为24.1％的客观应答率，而索拉非尼为9.2％(优势比，3.13；95％CI，2.15至4.56；P＜0.001)(表2和图11)。除了酒精病因亚组，在所有预先指定的亚组中，优势比均支持乐伐替尼(图12-14)。用分层因素和其他亚组进行的总生存期分析支持了非劣效性结果的稳健性(表3)。
[表7]
表3.用按基线特征调整的分层因素的总生存期。
AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那临床肝癌；ECOG-PS，美国东部肿瘤协作组体能状态；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒。
值得注意的是，乐伐替尼臂中有32.6％的患者并且索拉非尼臂中有38.7％的患者接受了研究后抗癌药物治疗(包括研究性疗法)。在这些患者中，在乐伐替尼臂中和在索拉非尼臂中分别有25.3％和11.8％的患者在生存期随访期间接受了索拉非尼。在西方地区，乐伐替尼臂中有26.1％的患者在生存期随访期间接受了任何抗癌药物治疗，而索拉非尼臂的中有38.9％(表4)。
[表8]
表4.在生存期随访期间的研究后抗癌疗法。
在乐伐替尼臂中，西方地区中有7.0％的患者在随访期间进行了任何抗癌手术操作，而此地区中的索拉非尼臂中有11.0％患者如此。
安全性和副作用情形
乐伐替尼组中的患者的中位研究治疗持续时间长于索拉非尼组中的患者(5.7对3.7个月)。接受乐伐替尼的患者中有98.7％发生了治疗突发性不良事件，并且接受索拉非尼的患者中有99.4％发生了治疗突发性不良事件。按患者年纪进行调整，乐伐替尼组中的不良事件率为18.9，并且索拉非尼组中为19.7。接受乐伐替尼的患者中有75.0％发生了3级或更高的治疗突发性不良事件，并且接受索拉非尼的患者中有66.5％发生了3级或更高的治疗突发性不良事件(不良事件率：3.2对3.3)。在接受乐伐替尼(以8mg/天或12mg/天的剂量)的患者中，最常见的治疗突发性不良事件是高血压(8mg/天，43.0％；12mg/天，41.8％)、腹泻(35.1％；40.3％)，食欲下降(33.1％；34.5％)、和体重下降(28.5％；32.0％)。在索拉非尼臂中，最常见的治疗突发性不良事件是掌跖感觉丧失性红斑(52.4％)、腹泻(46.3％)、高血压(30.3％)、和食欲下降(26.7％)(表5)。
[表9]
表5.不良事件。
致命不良事件在整个治疗中均发生，并且看起来在两个臂中的发生率相似。由研究人员确定与乐伐替尼治疗相关的致命不良事件发生在11名患者(2.3％)中，并且包括肝衰竭(3名患者)、脑出血(3名患者)、和呼吸衰竭(2名患者)。在索拉非尼组中，治疗相关的致命不良事件发生在4名患者(0.8％)中，并且包括肿瘤出血、缺血性中风、呼吸衰竭、和猝死(每名患者1个事件)。
因不良事件导致的乐伐替尼剂量减少、药物中断、和停止分别发生在184(38.7％)、248(52.1％)、和94(19.7％)名患者中。在索拉非尼臂中，因不良事件导致的剂量减少、药物中断、和停止分别发生在185(38.9％)、193(40.6％)、和69(14.5％)名患者中。乐伐替尼的平均剂量强度在8mg/天组中为7.0mg(87.7％)，并且在12mg/天组中为10.5mg(87.5％)。索拉非尼的平均剂量强度为663.8mg(83.0％)。
生命质量
乐伐替尼和索拉非尼治疗组中的EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-HCC18健康问卷上的基线得分是相似的(图15)。治疗后，得分在两个组中均下降。对有临床意义的恶化时间的分析显示，与用乐伐替尼相比，在用索拉非尼治疗的患者中更早地观察到来自QLQ-C30的角色功能、疼痛和腹泻，以及来自QLQ-HCC18的营养和体像恶化(名义P＜0.05)。
与接受索拉非尼的患者相比，接受乐伐替尼的患者经历更少的掌跖感觉丧失性红斑、腹泻和脱发情况，和更多的高血压、蛋白尿、发音障碍和甲状腺功能减退情况。尽管在治疗后两个组的生命质量得分均下降，但与索拉非尼相比，关于乐伐替尼观察到对于多个领域的有临床意义的恶化延缓。
乐伐替尼的中位治疗持续时间比索拉非尼的中位治疗持续时间长1.5倍，这可能造成了更高的不良事件发生率。当调整治疗持续时间时，乐伐替尼臂组和索拉非尼臂的几乎所有发作均是可比的。用于HCC的乐伐替尼剂量(8mg/天或12mg/天，基于体重)低于用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的乐伐替尼剂量(24mg/天)。在乐伐替尼在HCC中的1期研究中，每天接受12mg乐伐替尼的HCC患者和每天接受25mg乐伐替尼的实体瘤患者在24小时时具有相似的乐伐替尼血浆浓度，这可能是因为乐伐替尼在肝脏中被代谢。在当前的3期研究中，对于8mg/天和12mg/天乐伐替尼起始剂量两者，观察到相似的临床活性和安全性情形。
总之，此项研究的结果证明了乐伐替尼在总生存期方面相对于索拉非尼的非劣效性，并且在无进展生存期、进展时间和客观应答率方面具有统计学显著且有临床意义的改善。乐伐替尼和索拉非尼在此项研究中的安全性情形似乎与这些药剂在HCC中的已知安全性情形一致，并且未鉴定出新的安全性信号。基于这些结果，乐伐替尼可能是晚期HCC的潜在治疗选择。
实例2：针对乐伐替尼毒性的剂量中断和剂量减少
口服乐伐替尼胶囊，在连续28天周期中每日一次(QD)。乐伐替尼的剂量是基于受试者的基线体重(BW)的，如下所示。
[表10]
乐伐替尼毒性可以通过治疗中断、剂量减少、和/或治疗停止来进行管理。根据表6进行剂量调整以管理乐伐替尼毒性(高血压除外)。
[表11]
表6：乐伐替尼剂量减少和中断说明
表6：乐伐替尼剂量减少和中断说明
[表12]
表6(续)：乐伐替尼剂量减少和中断说明
注释：根据CTCAE v4.0进行等级划分。
ALP＝碱性磷酸酶；ALT＝丙氨酸转氨酶；AST＝天冬氨酸转氨酶；CTCAE v4.0＝通用不良事件术语标准4.0版；ULN＝正常上限；γ-GTP＝国际标准化比率。
a：乐伐替尼中断超过28天(由于治疗相关毒性)需要赞助者批准之后才能恢复治疗。在治疗中断期间，至少每7天重复一次AE评估(直到重新开始施用)。
b：在进行任何乐伐替尼治疗、中断或剂量减少之前，针对恶心、呕吐、腹泻和/或甲状腺功能减退开始了最佳医学管理。
c：可由受试者和研究人员两者确定2级毒性是可耐受的还是不可耐受的。如果确定2级毒性是不可耐受的，则在存在或不存在剂量中断的情况下减少研究药物的剂量。对于3级毒性的中断是强制性的。
d：体重减轻的肥胖受试者无需恢复到基线或1级体重减轻来重新开始乐伐替尼。如果至少1周没有体重减轻，则使受试者以较低的剂量重新开始，并且将正常体重指数用于进一步的剂量减少。
e：不适用于基于研究人员的判断而非临床相关的异常临床实验室检查值(例如，ALT、AST、γ-GTP值＜10×ULN，和纳)。
f：不适用于以8mg QD开始的受试者。
g：排除被判断为非危及生命的实验室检查异常，将这些实验室检查异常作为3级管理。
高血压的管理
高血压是用抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号传导的药物治疗的公认副作用。招募于试验中的受试者在进入研究时具有BP＜＝150/90mm Hg，并且如果已知他们患有高血压，则使他们在第1周期/第1天之前接受稳定剂量的抗高血压疗法至少1周。对高血压的早期发现和有效管理对于最小化乐伐替尼剂量中断和减少的需求是重要的。
一旦根据2次间隔最少1小时的评估确认了BP升高(收缩压BP＞140mm Hg或舒张压BP＞＝90mm Hg)升高，就开始使用抗高血压剂。一次BP评估定义为间隔至少5分钟的3次测量的平均值。抗高血压治疗的选择是针对受试者的临床情况进行个性化的，并且遵循标准的医疗实践。对于先前血压正常的受试者，当根据2次间隔最少1小时的评估首次观察到收缩压BP＞140mm Hg或舒张压BP＞90mm Hg时，开始适当的抗高血压疗法。对于那些已经接受过抗高血压药物治疗的受试者，如果高血压持续存在，可能需要修改治疗法。对于患有高血压和蛋白尿的受试者，优选适当的疗法，例如血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素-II受体拮抗剂。
在其中受试者处于发展高血压危机的逼近危险或具有无法控制的高血压的重度并发症的重大危险因素(例如，BP＞＝160/100mm Hg，心脏病、脑出血或其他重大并存病的重大危险因素)的任何情况下，均暂缓乐伐替尼。一旦受试者接受相同的抗高血压药物治疗至少48小时并且控制了BP，就如下所述那样恢复乐伐替尼。
在治疗期期间，在随机化阶段和扩展阶段两者中，对于收缩压BP＞＝160或舒张压BP＞＝100mm的受试者，都要每2周(在第15天或临床需要时更频繁地)对其BP监测一次，直到连续3个月收缩压BP＜＝150mm Hg并且舒张压BP＜＝95mm Hg。如果发生收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg的重复事件，受试者恢复第15天评价，直到连续3个月收缩压BP＜＝150mm Hg并且舒张压BP＜＝95mm Hg。
遵循以下指南来进行对根据1小时后的重复测量确认的收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg的管理：
继续乐伐替尼，并且针对尚未接受抗高血压药物治疗的受试者建立抗高血压疗法。
对于那些已经接受过抗高血压药物治疗的受试者，根据研究人员对剂量或药物选择进行修改。
如果尽管进行了最大的抗高血压疗法，收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg仍然持续，则中断乐伐替尼施用，并且只有在收缩压BP＜＝150mm Hg和舒张压BP＜＝95mm Hg，并且受试者接受稳定剂量的抗高血压药物治疗至少48小时时才以8mg QD的剂量重新开始(如表6中所指定的一种剂量水平减少)。
如果尽管用抗高血压药物治疗进行了最佳高血压管理(通过剂量增加或添加不同种类的抗高血压药)，仍在8-mg QD剂量上再次发生收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg，则中断乐伐替尼施用，并且只有在收缩压BP＜＝150mm Hg和舒张压BP＜＝95mmHg，并且受试者接受稳定剂量的抗高血压药物治疗至少48小时时才以4-mg QD的剂量重新开始(如表6中所指定的1种更多的剂量水平减少)。
如果尽管用抗高血压药物治疗进行了最佳高血压管理(通过剂量增加或添加不同种类的抗高血压药)，仍在4-mg QD剂量上再次发生收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg，则中断乐伐替尼施用，并且只有在收缩压BP＜＝150mm Hg和舒张压BP＜＝95mmHg，并且受试者接受稳定剂量的抗高血压药物治疗至少48小时时才以4-mg QOD的剂量重新开始(如表6中所指定的1种更多的剂量水平减少)。
如果尽管用抗高血压药物治疗对高血压进行了最佳管理(通过剂量增加或添加不同种类的抗高血压药)仍在4-mg QOD剂量上再次发生收缩压BP＞＝160mm Hg或舒张压BP＞＝100mm Hg，则中断乐伐替尼施用，并且与赞助者讨论研究药物治疗的重新开始。
遵循以下指南来进行对4级高血压(危及生命的后果)的管理：
建立适当的医学管理。
停止研究药物。
蛋白尿的管理
对蛋白尿进行定期评估。蛋白尿的评估和管理指南如下：
蛋白尿的初始发作：如果在尿液试纸测试时检测到蛋白尿＞＝2+，则继续研究药物，并且在72小时内尽快获得针对总蛋白的24小时尿液收集物，以验证蛋白尿的等级。根据CTCAE v4.0进行的等级划分是基于针对总蛋白结果的24小时尿液收集物的。另外，在72小时内尽快对24小时尿液样品进行斑点蛋白-肌酐比率测试。对乐伐替尼施用的管理是基于根据7的蛋白尿等级的。
在治疗期期间，在随机化阶段和扩展阶段两者中，对于尿蛋白＞＝2+的受试者，都要每2周(在第15天或临床需要时更频繁地)进行一次尿液试纸测试，直到连续3个月结果为1+或阴性。在尿液试纸测试时蛋白尿水平＞＝2+的任何随后增加均通过24小时尿液收集物进行确认，并且根据7中提供的剂量减少和中断说明进行等级划分。尽快对24小时尿液样品进行斑点蛋白-肌酐比率测试。如果发生新的蛋白尿＞＝2+事件，则受试者恢复第15天尿液试纸测试以评价蛋白尿，直到连续3个月结果为1+或阴性。
在以下情况下，需要24小时尿液收集物以进行蛋白质定量：
在接受研究药物时，尿液试纸上首次(初始)发生2+、3+或4+蛋白尿
在相同的乐伐替尼剂量水平下，发生的尿液试纸蛋白尿的严重程度随后明显增加(相对于＞＝2+的先前测量值)
当乐伐替尼剂量减少且处于随访中时，尿蛋白试纸结果为2+、3+或4+(在新剂量水平下)
在以下情况下，无需24小时尿液收集物：
当已经在研究剂量水平下收集了24小时尿液收集物时，根据尿液试纸在该相同剂量水平下持续存在相同严重程度的蛋白尿)
当受试者脱离研究药物时，根据尿液试纸随后发生2+、3+或4+蛋白尿
肝毒性的管理
临床需要时，对肝功能测试(例如，丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、胆红素水平)进行定期监测。如果出现的征象表明肝功能相对于基线降低了1级或更多，则遵循表6中的说明。提供适当的支持性护理以及密切监测。如果发生肝衰竭，则停止研究药物。
血栓栓塞事件的管理
建议受试者注意暗示静脉血栓栓塞事件的症状，包括呼吸困难急性发作、胸痛、咳嗽、咯血、呼吸急促、心动过速、发绀、和深静脉血栓形成体征(包括下肢肿胀、发红和触摸发热或触痛)。如果出现这些征象或症状中的任一种，则指示受试者立即向主治医生报告此类征象和症状。如果确认了血栓栓塞事件，则遵循包括在表6中的说明。如果受试者经历了威及生命的(4级)血栓栓塞反应(包括肺栓塞)，则停止研究药物。
后部可逆性脑病综合征的管理
在乐伐替尼的临床研究中，在少于1％的经乐伐替尼治疗受试者中报告了后部可逆性脑病综合征(PRES)，它是一种神经系统病症，该病症可伴有头痛、癫痫、嗜睡、精神错乱、精神功能改变、失明、以及其他视觉或神经系统紊乱。也可能存在轻度至重度高血压。磁共振成像(MRI)对于确认PRES的诊断是必要的。对于具有PRES征象或症状的受试者，应采取适当措施控制血压，并且遵循表6中的说明。
实例3：需要对研究药物进行剂量减少或中断的不良事件
表7中呈现了按总乐伐替尼臂中频率递减顺序对在乐伐替尼或索拉非尼治疗臂中的＞＝10％受试者中发生的TEAE的汇总。
[表13]
表7：根据优选术语的在任一治疗臂中的至少10％受试者中发生的治疗突发性不良事件
[表14]
[数据截止日期：2016年11月13日；百分比是基于安全性分析集中的相关治疗组内的受试者总数的。显示是按乐伐替尼总组中TEAE频率递减顺序的。在相同的优选术语中有2次或更多次TEAE的受试者仅被计数一次。不良事件术语使用MedDRA 19.1版进行编码。MedDRA＝监管活动医学词典；TEAE＝治疗突发性不良事件。a：8mg和12mg是基于受试者的基线体重(＜60kg、≥60kg)的乐伐替尼起始剂量。]
在乐伐替尼臂和索拉非尼臂中，在分别除6名和3名受试者之外的所有受试者中均发生了TEAE。对于乐伐替尼最常报告的TEAE(＞30％的受试者)是高血压、腹泻、食欲下降和体重下降，并且对于索拉非尼最常报告的TEAE是掌跖感觉丧失性红斑(PPE)综合征、腹泻和高血压。乐伐替尼臂中发生的受试者比索拉非尼臂中多＞＝10％的不良事件是：高血压(42.2％对30.3％)、蛋白尿(24.6％对11.4％)、发音障碍(23.7％对12.0％)和甲状腺功能减退(16.4％对1.7％)。这些AE与乐伐替尼在其他癌症适应症中的已知安全性情形一致。当根据治疗持续时间调整时，受试者发生率＜10％但与索拉非尼相比在更高比例的经乐伐替尼治疗的受试者中报告(在1个治疗臂中＞＝10次并且每个受试者年(SY)的治疗间差异＞＝0.1次)的其他AE包括：蛋白尿(每个受试者年0.5次对0.31次)、发音障碍(0.4次对0.28次)、甲状腺机能减退(0.24次对0.03次)、WBC减少(0.25次对0.15次)、中性粒细胞计数减少(0.21次对0.06次)、和肝性脑病(0.17次对0.04次)。
对于乐伐替尼毒性的管理，使用了剂量中断然后剂量降低的算法(参见，表6)。在对治疗持续时间未进行调整的情况下，在乐伐替尼臂中的61.8％受试者和索拉非尼臂中的55.6％受试者中报告了导致剂量减少或中断的不良事件(AE)(表8)。
[表15]
表8：根据系统器官分类和优选术语的在任一治疗臂中的至少1％受试者中导致研究药物的剂量减少/中断的治疗突发性不良事件-安全性分析集
表8：根据系统器官分类和优选术语的在任一治疗臂中的至少1％受试者中导致研究药物的剂量减少/中断的治疗突发性不良事件-安全性分析集
[表16]
表8(续)：根据系统器官分类和优选术语的在任一治疗臂中的至少1％受试者中导致研究药物的剂量减少/中断的治疗突发性不良事件-安全性分析集
表8(续)：根据系统器官分类和优选术语的在任一治疗臂中的至少1％受试者中导致研究药物的剂量减少/中断的治疗突发性不良事件-安全性分析集
[表17]
表8(续)：根据系统器官分类和优选术语的在任一治疗臂中的至少1％受试者中导致研究药物的剂量减少/中断的治疗突发性不良事件-安全性分析集
[此表的数据截止时间是2016年11月13日。百分比是基于安全性分析集中的相关治疗组内的受试者总数的。在相同的系统器官分类或优选术语中报告有2次或更多次TEAE的受试者仅被计数一次。不良事件术语使用MedDRA 19.1版编码。MedDRA＝监管活动医学词典；TEAE＝治疗突发性不良事件。a：8mg和12mg是基于受试者的基线体重(＜60kg、≥60kg)的乐伐替尼起始剂量。]
导致乐伐替尼的剂量减少或中断的不良事件最常见(＞＝10％的受试者)编码为胃肠病症(18.3％)、研究(17.0％)、全身性病症和给药部位状况(14.1％)、以及代谢和营养病症(10.9％)的SOC。
分别导致乐伐替尼臂或索拉非尼臂中5％或更多受试者的剂量减少或中断的不良事件包括食欲下降(7.6％对3.2％)、腹泻(7.6％对7.4％)、蛋白尿(6.9％对1.5％)、高血压(6.1％对3.8％)、疲劳(5.7％对3.6％)、和PPE综合征(5.3％对18.5％)。除了关于索拉非尼更常发生的PPE综合征外，这些治疗突发性不良事件(TEAE)导致2个治疗臂中的剂量修改率相似或导致乐伐替尼臂中的剂量修改频率更高。
导致乐伐替尼臂中进行剂量修改的受试者的百分比高于索拉非尼臂中的其他TEAE(总发生率＞2％至＜5％，但该率[大约]＞2倍)是肝性脑病(4.2％对0.6％)、体重下降(4.2％对0.8％)、发热(2.5％对1.1％)、呕吐(2.5％对1.3％)、中性粒细胞计数减少(2.3％对1.1％)、和腹水(2.1％相对于1.1％)。导致索拉非尼臂中进行剂量修改的受试者的百分比高于乐伐替尼臂中的唯一TEAE(总发生率＞2％至＜5％，但该率至少翻倍)是AST增加(3.8％对1.9％)。
截至主要分析的数据截止日期，大多数受试者已结束治疗；27名(5.6％)乐伐替尼和25名(5.3％)索拉非尼受试者正在接受治疗。中断治疗的最常见原因是疾病进展。乐伐替尼臂中(311；65.1％)因疾病进展而结束治疗的受试者少于索拉非尼臂(347；72.9％)中的。研究人员认为不良事件是导致乐伐替尼受试者的13.2％(n＝63)和索拉非尼受试者的9.0％(n＝43)结束治疗的原因(参见，表9)。
[表18]
表9：在随机化阶段期间的受试者处置和停止治疗的原因
数据截止日期：2016年11月13日。
百分比是基于全分析集中的相关治疗组内的受试者总数的。
a：这些原因收集为病例报告表中“其他”类别下的研究人员评论。
b：包括随机化后未进行治疗的3名受试者。
因不良事件而停止乐伐替尼治疗的受试者百分比为13.2％(n＝62)。在不使用剂量修改的情况下，无法实现如此低的停药百分比(参见表6)。
实例4：肝细胞癌临床研究的疗效结果
在一项随机、开放标签、多中心的国际研究(REFLECT；NCT0761266)中评价了LENVIMA的疗效，该研究在先前未经治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者中治疗。该研究招募了患有Child-Pugh A和巴塞罗那(BCLC)C级或B级HCC的成人，这些成人不符合局部肝脏定向疗法；具有0或1的ECOG PS；先前未接受过HCC全身性疗法；并且根据针对HCC的改良的RECIST，具有至少一个可测量的靶病灶。疗效结果汇总在表10中。
[表19]
CI＝置信区间；ECOG PS＝美国东部肿瘤协作组体能状态；HR＝风险比；OS＝总生存期。
风险比(乐伐替尼对索拉非尼)的非劣效性界值为1.08。
根据独立审查。
实例5：药物相互作用研究：乐伐替尼对其他药物的影响
用CYP3A4或CYP2C8底物的临床研究：乐伐替尼与咪达***(midazolam)(一种CYP3A4底物)或瑞格列奈(repaglinide)(一种CYP2C8底物)之间没有预计的显著药物相互作用风险。
用CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的体外研究：乐伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、和CYP3A。乐伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。乐伐替尼诱导CYP3A，但不诱导CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、和CYP2C9。
乐伐替尼在体外抑制UGT1A1、UGT1A4和UGT1A9，但基于酶在组织中的表达，可能仅在胃肠道中体内抑制UGT1A1。乐伐替尼不抑制UGT1A6、UGT2B7或醛氧化酶。乐伐替尼不诱导UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、或UGT2B7。
用转运蛋白底物的体外研究：乐伐替尼在体内无法抑制MATE1、MATE2-K、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、OATP1B1或OATP1B3。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月16日提交的美国临时申请号62/506,900的优先权权益，该临时申请的内容通过援引以其全文并入本文。
其他实施例
虽然本发明已经结合其详尽说明进行了描述，前述的说明旨在举例说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围是由所附的权利要求的范围限定的。其他方面、优点以及修改都在以下权利要求的范围之内。
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