阅读说明：本技术 液相色谱仪以及溶出试验系统 (Liquid chromatograph and dissolution test system ) 是由 伴野太一 入来隆之 舍川知広 渡辺覚 于 2017-08-25 设计创作，主要内容包括：在线HPLC溶出试验系统包括溶出试验机以及液相色谱仪。所述液相色谱仪的自动取样器经由配管与所述溶出试验机连接,且具有：流动小瓶,将从所述溶出试验机供给的样品液收容在内部；取样针,用于从所述流动小瓶抽吸样品液并进行采集；以及注入端口,用于从所述取样针向所述分析流路注入样品液。所述液相色谱仪的控制部具有实时分析动作执行部,所述实时分析动作执行部构成为在从所述溶出试验机向所述流动小瓶供给样品液时,使所述自动取样器执行实时分析动作,即利用所述取样针抽吸所述流动小瓶内的样品液并直接注入所述注入端口。(The on-line HPLC dissolution test system comprises a dissolution tester and a liquid chromatograph. The automatic sampler of the liquid chromatograph is connected to the dissolution tester via a pipe, and includes: a flow vial for containing a sample liquid supplied from the dissolution testing machine; a sampling needle for aspirating and collecting sample fluid from the flow vial; and an injection port for injecting a sample liquid from the sampling needle into the analysis channel. The control unit of the liquid chromatograph includes a real-time analysis operation execution unit configured to cause the automatic sampler to execute a real-time analysis operation of sucking the sample liquid in the flow vial by the sampling needle and directly injecting the sample liquid into the injection port when the sample liquid is supplied from the dissolution test apparatus to the flow vial.)

液相色谱仪以及溶出试验系统

技术领域

本发明涉及一种用于在线分析溶出试验机的试验液的液相色谱仪及包括所述液相色谱仪的溶出试验系统(以下称为在线高效液相色谱仪(High Performance LiquidChromatograph，HPLC)溶出试验系统)。

背景技术

具备馏分功能、利用紫外线(Ultra Violet，UV)分光计的在线测定功能的自动溶出试验机预计今后也将有高市场规模的增长。溶出试验机通常与UV分光计连接，通过在每个预先设定的时机利用UV分光计测定来自溶出试验机的样品液中的特定成分的浓度，来测定内服固体制剂等样品向液体的溶出速度。

另一方面，在内服固体制剂的溶出试验中，由于存在多个成分或赋形剂的影响，在利用UV分光计难以进行正确的溶出试验的情况下，有时也使用液相色谱仪(参照专利文献1)。在此情况下，为了使溶出试验机的样品液可以在线导入液相色谱仪，有时会在液相色谱仪的自动取样器设置流动小瓶。将这种溶出试验系统称为在线高效液相色谱仪溶出试验系统。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特开2006-118985号公报

发明内容

发明所要解决的问题

现有的液相色谱仪的一次分析需要很长时间，因此存在液相色谱仪的分析速度跟不上来自溶出试验机的样品液的取样速度的情况。因此，在现有的在线HPLC溶出试验系统中，构成为将从溶出试验机供给的样品液暂时收集到空的收集容器，在液相色谱仪成为能够分析的状态的时机，从所述收集容器采集样品液，并注入分析流路中而开始分析。因此，存在溶出试验的效率差的问题。

另外，近年来，液相色谱仪的分析高速化不断发展，一次分析所需的时间与以往相比急速缩短。进而，正开发能够进行多种内服固体制剂的连续溶出试验的全自动溶出试验机。根据此种背景，认为若将全自动溶出试验机良好地组合在分析高速化的液相色谱仪，则能够更高效地进行溶出试验。

因此，本发明的目的在于可以使用液相色谱仪比以往更高效地进行溶出试验。

解决问题的技术手段

本发明的液相色谱仪具有：流动相流动的分析流路；自动取样器，将从溶出试验机供给的样品液注入所述分析流路中；分析管柱，用于分离利用所述自动取样器注入所述分析流路中的样品液中的成分；检测器，用于检测由所述分析管柱分离的样品成分；以及控制部，至少控制所述自动取样器的动作。

而且，所述自动取样器具有：流动小瓶，经由配管与所述溶出试验机连接，且将从所述溶出试验机供给的样品液收容在内部；取样针，用于从所述流动小瓶抽吸样品液并进行采集；以及注入端口，用于从所述取样针向所述分析流路注入样品液。进而，所述控制部具有实时分析动作执行部，所述实时分析动作执行部构成为在从所述溶出试验机向所述流动小瓶供给样品液时，使所述自动取样器执行实时分析动作，即利用所述取样针抽吸所述流动小瓶内的样品液并直接注入所述注入端口。

也就是说，本发明的液相色谱仪除现有的分析方式以外或者代替现有的分析方式，采用实时分析方式，所述现有的分析方式为如下的分析方式：将从溶出试验机供给的样品液暂时收集到收集容器，在能够利用液相色谱仪进行分析的时机，从所述收集容器抽吸样品并注入分析流路，所述实时分析方式为如下的分析方式：利用取样针吸入从溶出试验机供给的样品液，不经由收集容器而直接注入注入端口。这是通过液相色谱仪的分析速度的高速化而实现的，且前提是以比溶出试验机的取样速度更快的速度进行液相色谱仪的分析。由于不经由收集容器而将从溶出试验机供给的样品液直接注入注入端口，因此省略取样针向收集容器吐出样品液的动作、再次从所述收集容器抽吸样品液并注入注入端口的动作，从而能够高效地进行溶出试验。而且，由于可以立即利用液相色谱仪分析从溶出试验机取样的样品液，因此能够迅速地获取溶出试验的结果。

在本发明的液相色谱仪中，优选也能够实施现有方式的溶出试验，即，将从溶出试验机供给的样品液暂时收集到收集容器，在能够利用液相色谱仪进行分析的时机，从所述收集容器抽吸样品并注入分析流路。在将样品液暂时收集到收集容器的现有方式的溶出试验中，具有能够将样品液保存在收集容器的优点。这种方式是在如下的情况下有效的方式：想要仔细(以比液相色谱仪的分析时间短的周期)观察样品的溶出速度的经时变化的情况，或分析时间长的化合物、需要稀释的化合物为样品的情况。因此，若也能够实施这种现有方式的溶出试验，则能够在与样品相应的适当的条件下实施溶出试验。

所述形态的具体构成中，所述自动取样器具有收集容器，所述收集容器用于分馏利用所述取样针从所述流动小瓶采集的样品液并进行收集，所述控制部还具有：收集动作执行部，构成为在从所述溶出试验机向所述流动小瓶供给样品液时，使所述自动取样器执行收集动作，即利用所述取样针抽吸所述流动小瓶内的样品液，并从所述取样针向所述收集容器吐出样品液；以及收集样品分析动作执行部，构成为使所述自动取样器执行收集样品分析动作，即利用所述取样针抽吸所述收集容器所收集的样品液并注入所述注入端口。

进而，本发明的液相色谱仪优选还包括模式选择部，所述模式选择部构成为基于来自操作员的输入指示选择实时分析模式、或收集分析模式中的任一种模式。在这种情况下，所述实时分析动作执行部构成为在由所述模式选择部选择了所述实时分析模式时，使所述自动取样器执行所述实时分析动作，所述收集动作执行部及所述收集样品分析动作执行部构成为在由所述模式选择部选择了所述收集分析模式时，使所述自动取样器分别执行所述收集动作及所述收集样品分析动作。由此，操作员可以自由地选择实时分析模式及收集分析模式，扩大溶出试验的条件设定的自由度。

本发明的溶出试验系统包括溶出试验机以及经由配管与所述溶出试验机连接的所述液相色谱仪。

另外，如上所述，虽然正开发可以自动且连续地进行多种内服固体制剂的溶出试验的全自动溶出试验机，但在此种全自动溶出试验机通常组合有UV分光计，无法与液相色谱仪组合而实施全自动的连续性的溶出试验。因此，在存在多个具有多种成分那样的固体制剂的固体制剂的情况下，动作者必须监视液相色谱仪的分析状态，在液相色谱仪成为能够分析的状态时，开始下一新的样品的溶出试验。

因此，在本发明的溶出试验系统中，优选构成为使全自动溶出试验机与液相色谱仪联动，在存在多个具有多种成分那样的固体制剂的固体制剂的情况下，也可以全自动且连续地执行这些固体制剂的溶出试验。

也就是说，在本发明的溶出试验系统中，优选所述液相色谱仪具有分析状态通信部，所述分析状态通信部构成为判定所述液相色谱仪是否处于分析动作中，并将与所述液相色谱仪是否处于分析动作中相关的分析状态信号发送给所述溶出试验机，且所述溶出试验机具有接收由所述分析状态通信部发送的所述分析状态信号的通信部，且构成为在设定为连续地执行对多个样品的溶出试验的情况下，基于所述通信部所接收到的所述分析状态信号，在所述液相色谱仪处于分析动作中时不开始对新的样品的溶出试验，在所述液相色谱仪的分析动作结束时开始对所述新的样品的溶出试验。若如此，则在液相色谱仪成为能够分析的状态时溶出试验机自动地开始对下一样品的溶出试验，因此操作员无需监视液相色谱仪的分析状态，可以全自动且连续地执行多个样品的溶出试验。

另外，所述溶出试验系统中所使用的所述液相色谱仪优选包括：流动相流动的分析流路；自动取样器，将从所述溶出试验机供给的样品液注入所述分析流路中；分析管柱，用于分离利用所述自动取样器注入所述分析流路中的样品液中的成分；检测器，用于检测由所述分析管柱分离的样品成分；控制部，至少控制所述自动取样器的动作；以及分析状态通信部，构成为判定所述液相色谱仪是否处于分析动作中，并将与所述液相色谱仪是否处于分析动作中相关的分析状态信号发送给所述溶出试验机，且在所述溶出试验机开始对所述新的样品的溶出试验时，进行对所述新的样品的分析动作。

另外，所述中溶出试验系统中所使用的所述溶出试验机优选具有接收由所述分析状态通信部发送的所述分析状态信号的通信部，且构成为在设定为连续地执行对多个样品的溶出试验的情况下，基于所述通信部所接收到的所述分析状态信号，在所述液相色谱仪处于分析动作中时不开始对新的样品的溶出试验，在所述液相色谱仪的分析动作结束时开始对所述新的样品的溶出试验。

发明的效果

在本发明的液相色谱仪以及溶出试验系统中，由于将从溶出试验机供给的样品液直接注入注入端口，因此能够高效地进行溶出试验。而且，由于可以立即利用液相色谱仪分析从溶出试验机取样的样品液，因此可以迅速地获取溶出试验的结果。

附图说明

图1是表示在线HPLC溶出试验系统的一实施例的概略构成图。

图2是表示所述实施例的自动取样器内的构成的一例的概略部分剖面构成图。

图3是用于说明所述实施例的实时分析动作的一例的流程图。

图4是用于说明所述实施例的收集动作的一例的流程图。

图5是用于说明所述实施例的收集样品分析动作的一例的流程图。

图6是用于说明根据所述实施例的全自动连续溶出试验的动作的一例的流程图。

具体实施方式

以下，使用附图对本发明的液相色谱仪、溶出试验机以及溶出试验系统的一实施形态进行说明。

所述实施例的在线HPLC溶出试验系统包括：溶出试验机2、液相色谱仪4、以及运算处理装置6。虽然省略图示，但溶出试验机2具有将药剂等样品与液体一起收容的至少一个试验容器，且构成为将所述试验容器内的液体作为样品液，每隔预先设定的时间经由入口配管16供给至液相色谱仪4的自动取样器10。运算处理装置6经由通信用接口24(通信部)与溶出试验机2的控制部20电连接，经由通信用接口26与液相色谱仪4的控制部22电连接。

运算处理装置6例如由专用的计算机或通用的个人计算机来实现。操作员可以通过运算处理装置6统一管理整个所述在线HPLC溶出试验系统。溶出试验机2的控制部20由微型计算机等来实现，所述微型计算机是为了进行溶出试验机内所设置的各构件的动作控制而设置。液相色谱仪4的控制部22例如由进行液相色谱仪4的各模块8、模块10、模块12及模块14的动作管理的系统控制器来实现。

液相色谱仪4包括：送液装置8、自动取样器10、柱温箱12、检测器14以及控制部22。

送液装置8是使用送液泵输送流动相的装置。送液装置8的出口经由配管连接于自动取样器10。

自动取样器10构成为将从溶出试验机2供给的样品液注入来自送液装置8的流动相所流动的分析流路。关于自动取样器10的构成将后述。

在柱温箱12内收容有用于按照各成分而将样品分离的分析管柱(图示省略)。柱温箱12内的分析管柱经由配管连接于自动取样器10的出口，且构成为由自动取样器10注入的样品与来自送液装置8的流动相一起被导入分析管柱。柱温箱12内的分析管柱的下游端经由配管连接于检测器14。

检测器14用于检测由分析管柱分离的样品成分，且例如为紫外线吸光度检测器。由检测器14获得的检测器信号被取入运算处理装置6，并用于定量样品成分浓度等。

此处，使用图2对自动取样器10的概略性构成进行说明。

在自动取样器10内设置有取样针38、注入端口40、收集容器42、以及流动小瓶44。在图中，为了方便起见，仅表示了一个收集容器42及流动小瓶44，但实际上设置有多个收集容器42及流动小瓶44。收集容器42及流动小瓶44的个数没有限制。流动小瓶44由流动小瓶搁架46保持。

注入端口40用于取样针38将样品液注入流动相流动的分析流路。注入端口40构成为使取样针38的前端***并将取样针38液密地连接。

收集容器42是用于分馏取样针38从流动小瓶44采集的样品液并进行收集的容器。

流动小瓶44包括流动小瓶本体48及安装于流动小瓶本体48的上部的盖帽50。在流动小瓶本体48的内部设置有用于收容样品液的空间48a、作为与所述空间48a的底部相通的流路的入口部54、以及作为与空间48a的上部相通的流路的出口部56。在入口部54连接有入口配管16，在出口部56连接有出口配管18。流动小瓶本体48的上方开口，其开口由包含弹性材料的隔板52密封，且盖帽50安装于流动小瓶本体48的上部，以按压所述隔板52。在盖帽50的上表面设置有通向隔板52的开口。隔板52的开口用于将从上方下降来的取样针38导向流动小瓶本体48内的空间48a。穿过盖帽50的开口而下降的取样针38贯通隔板52并使前端进入流动小瓶本体48内的空间48a而抽吸样品液。

取样针38设置于注入端口40、收集容器42以及流动小瓶搁架46的上方。取样针38利用未图示的移动机构使前端以朝向铅垂下方的状态向水平面内方向及铅垂方向移动。

在液相色谱仪4的动作模式中存在实时分析模式及收集分析模式这两种模式。在实时分析模式中进行实时分析动作，即自动取样器10的取样针38从流动小瓶44抽吸样品并直接注入注入端口40。另一方面，在收集分析模式中进行收集动作及收集样品分析动作，所述收集动作中取样针38从流动小瓶44抽吸样品液并将样品液收集到收集容器42，所述收集样品分析动作中取样针38从收集容器42抽吸样品液并注入注入端口40。

此后，经由注入端口40注入的样品液利用来自送液装置8的流动相经由柱温箱12内的分析管柱导入检测器14。此外，虽然在图2中未示出，但是在自动取样器10还设置了标准样品容器，所述标准样品容器收容用于定量样品水中的特定成分浓度的标准样品，取样针38可以从所述标准样品容器抽吸标准样品并注入注入端口40。

返回到图1，继续说明在线HPLC溶出试验系统的一实施形态。液相色谱仪4的控制部22包括：模式选择部28、实时分析动作执行部30、收集动作执行部32、收集样品分析动作执行部34、以及分析状态通信部36。所述各部28、30、32、34以及36是通过设置于控制部22的微型计算机等运算元件执行规定的程序而获得的功能。

模式选择部28构成为基于来自操作员的输入指令，选择实时分析模式及收集分析模式中的任一种模式作为液相色谱仪4的动作模式。也就是说，操作员可以将实时分析模式及收集分析模式中的任一种模式指定为对某样品的溶出试验的液相色谱仪4的动作模式。

如上所述，实时分析模式是如下的模式：在从溶出试验机2向自动取样器10的流动小瓶44供给样品液时，使自动取样器执行实时分析动作，即利用取样针38抽吸所述样品液，并直接注入注入端口40。也就是说，实时分析模式是如下的模式：在从溶出试验机2向自动取样器10的流动小瓶44供给样品液时，实时利用液相色谱仪开始进行分析。另一方面，收集分析模式是如下的模式：在从溶出试验机2向自动取样器10的流动小瓶44供给样品液时，使自动取样器执行收集动作及收集样品分析动作，所述收集动作中利用取样针38抽吸所述样品液，将所述样品液收集到空的收集容器42，所述收集样品分析动作中在规定的时机取样针38从收集容器42采集样品液并注入注入端口40。

液相色谱仪4的动作模式可以针对每一样品而设定。也就是说，在存在多个应进行溶出试验的样品的情况下，可以设定对各样品的溶出试验的液相色谱仪4的动作模式。

实时分析动作执行部30构成为在由模式选择部28选择了实时分析模式时，使自动取样器10执行所述测定分析动作。

收集动作执行部32以及收集样品分析动作执行部34构成为在由模式选择部28选择了收集分析模式时，使自动取样器10分别执行所述收集动作及收集样品分析动作。

分析状态通信部36构成为判定液相色谱仪4是否处于分析中，并将与所述判定结果相关的分析状态信号直接或经由运算处理装置6间接地发送给溶出试验机2。液相色谱仪4是否处于分析中可以通过是否经过了预先设定的分析时间、是否出现了由检测器14的检测信号获得的色谱仪的最后峰值等来判定。

接下来，使用图1、图2以及图3的流程图对实时分析模式时的液相色谱仪4的实时分析动作进行说明。

首先，在开始样品的溶出试验之前，对已知特定成分浓度的标准样品进行分析，并记录其测定数据(步骤S1)。在标准样品的分析结束之后，开始溶出试验机2的样品的溶出试验。从溶出试验机2在预先设定的时机(例如，每隔一定时间)向自动取样器10的流动小瓶44供给样品液(步骤S2)。在向流动小瓶44供给样品液时，从溶出试验机2的控制部20向液相色谱仪4的控制部22发送内容为供给样品液的信号。

当从溶出试验机2向流动小瓶44供给样品液时，实时分析动作执行部30使自动取样器10执行如下的动作：利用取样针38抽吸流动小瓶44的样品液，并将所述样品液直接注入注入端口40(步骤S3以及步骤S4)。注入注入端口40的样品被导入来自送液装置8的流动相所流动的分析流路中，并利用液相色谱仪进行分析(步骤S5)。以上的步骤S1～步骤S5的动作反复执行由操作员预先设定的次数(步骤S6)。

接下来，使用图1、图2以及图4的流程图对收集分析模式时的液相色谱仪4的收集动作进行说明。

开始溶出试验机2的样品的溶出试验。从溶出试验机2在预先设定的时机向自动取样器10的流动小瓶44供给样品液(步骤S11)。

当从溶出试验机2向流动小瓶44供给样品液时，收集动作执行部32使自动取样器10执行如下的动作：利用取样针38抽吸流动小瓶44的样品液，并将所述样品液吐出到空的收集容器42而进行收集(步骤S12以及步骤S13)。以上的步骤S11～步骤S13的动作反复执行由操作员预先设定的次数(步骤S14)。

接下来，使用图1、图2以及图5的流程图对收集分析模式时的液相色谱仪4的收集样品分析动作进行说明。

若在至少一个收集容器收集到未分析的样品液后，则可以在任意的时机执行所述收集样品分析动作。操作员可以任意地设定事项收集样品分析动作的时机。

与实时分析模式同样地，在开始样品的溶出试验之前，对已知特定成分浓度的标准样品进行分析，并记录其测定数据(步骤S21)。此后，在收集容器42收集到未分析的样品液时(步骤S22)，收集样品分析动作执行部34判定液相色谱仪4是否为能够分析的状态，也就是说液相色谱仪4是否正在进行分析(步骤S23)。在液相色谱仪4为能够分析的状态的情况下，收集样品分析动作执行部34使自动取样器10执行如下的动作：利用取样针38从收集容器42抽吸样品液，并将所述样品液注入注入端口40(步骤S24以及步骤S25)。注入注入端口40的样品被导入来自送液装置8的流动相所流动的分析流路中，并利用液相色谱仪进行分析(步骤S26)。以上的步骤S22～步骤S26的动作反复执行收集有未分析的样品液的收集容器的数量。

另外，在所述实施例的在线HPLC溶出试验系统中，构成为通过在溶出试验机2与液相色谱仪4之间进行通信并进行联动，可以执行对多个样品的全自动连续溶出试验。作为其前提，溶出试验机2可以设置多个样品。溶出试验机2构成为在设置了多种样品的情况下，各样品依次导入试验容器，并自动地执行对所述样品的溶出试验。

使用图1以及图6的流程图对所述全自动连续溶出试验的动作的一例进行说明。

首先，操作员进行全自动连续溶出试验的准备(步骤S31)。所谓准备，是指向溶出试验机2的样品的设置、对各样品的溶出试验的条件设定等。准备完成之后，当操作员经由运算处理装置6输入溶出试验开始的指示时，溶出试验机2的控制部20基于从液相色谱仪4的分析状态通信部36发送的分析状态信号，判定液相色谱仪4是否为能够分析的状态(步骤S32)，若液相色谱仪4为能够分析的状态，则开始样品的溶出试验(步骤S33)。

在开始溶出试验之后，在由操作员设定的时机从溶出试验机2向液相色谱仪4的自动取样器10供给样品液，并在自动取样器10中进行样品液的取样(步骤S34)。利用液相色谱仪4进行的分析动作如图3～图5所述。当样品液的取样次数达到预先设定的次数时，溶出试验机2结束溶出试验(步骤S35)，并进行试验容器的清洗(步骤S36)。由于液相色谱仪4将分析状态信号发送给溶出试验机，因此在分析结束的情况下，向溶出试验机发送内容为不是分析中而是能够分析下一样品的状态的分析状态信号。

在存在接下来应进行溶出试验的样品的情况下(步骤S37)，基于从液相色谱仪4的分析状态通信部36发送的分析状态信号，确认液相色谱仪4是否为能够进行分析的状态(步骤S32)，若液相色谱仪4为能够分析下一新的样品的状态，则将下一新的样品导入试验容器，并开始溶出试验(步骤S33)。液相色谱仪4以与所述相同的方式对下一新的样品执行分析动作。如此，当在溶出试验机2设置了多个样品时，自动地执行所述步骤S32～步骤S36的动作，直到所有样品的溶出试验完成为止。

符号的说明

2：样品处理装置

4：液相色谱仪

6：运算处理装置

8：送液装置

10：自动取样器

12：柱温箱

14：检测器

16：入口配管

18：出口配管

20、22：控制部

24、26：通信用接口

28：模式选择部

30：实时分析动作执行部

32：收集动作执行部

34：收集样品分析动作执行部

36：分析状态通信部

38：取样针

40：注入端口

42：收集容器

44：流动小瓶

46：流动小瓶搁架

48：流动小瓶本体

50：盖帽

52：隔板

54：入口部

56：出口部。