阅读说明：本技术 一种卡巴匹林钙的合成工艺 ([db:专利名称-en]) 是由 岳涛 李培培 刘启奎 杨松 梁辉 张晓霞 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了卡巴匹林钙的一种合成工艺,其生产工艺流程为：在三口烧瓶中加入一定量的乙醇、水杨酸、乙酸酐、开启搅拌后分批次加入碳酸钙,升温至一定温度,反应一段时间后降温至一定温度,再加入一定量的水、乙醇胺和尿素,保温2h,反应结束后降温、离心、淋洗、干燥,得到高品质卡巴匹林钙。([db:摘要-en])

一种卡巴匹林钙的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种有机药物的制备方法，具体地，涉及一种卡巴匹林钙的合成工艺，属于化学合成领域。

背景技术

卡巴匹林钙(Carbasalate Calcium)为阿司匹林衍生物，化学名为双-(2-乙酰氧苯甲酸)脲，由于该产品生物利用度高、副作用小和水溶性好，疗效类同阿司匹林，因而得到广泛重视，是目前我国相关部门唯一批准的用于畜禽口服的解热镇痛药物，属于国家三类新兽药。欧盟已经批准卡巴匹林钙用于除水生动物外的所有食品动物，美国FDA也将其列为非处方药，国外已应用于临床，国内在人医上也已经得到批准。

目前，从已公开的专利来看制备卡巴匹林钙的方法，例如专利CN1091343 15A、CN109111378A、CN107619383A、CN107344919A、CN102924335A等都是以阿司匹林为起始原料，以乙醇或甲醇为溶剂，加入钙盐、尿素，加热搅拌溶解，再通入氨气，制备卡巴匹林钙。已有生产工艺都是以阿司匹林为起始原料，价格昂贵，生产成本较高。因此，开发一种低成本的适合工业化生产的卡巴匹林钙生产工艺具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种合成卡巴匹林钙的工艺。

为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：

一种卡巴匹林钙的合成工艺，具体步骤如下：

1)将乙醇、水杨酸、乙酸酐加入到反应容器中，开启搅拌，再分批次将碳酸钙加入到上述体系中，在开始添加碳酸钙的同时升温至60～65℃，并且在添加完所有碳酸钙后，保温反应0.5-1h后，再降温至25～30℃，得混合液；

2)向步骤1)的混合液中加入缚酸剂、纯水和尿素，反应1-3h后结束反应；

3)将步骤2)的混合液，冷却降温至15-20℃，离心取固体，固体用乙醇淋洗，干燥，即得最终产物。

所述的水杨酸、乙酸酐、碳酸钙、缚酸剂、尿素的摩尔比为2:2:1:1:1.1～1.8；

优选的，所述的水杨酸、乙酸酐、碳酸钙、缚酸剂、尿素的摩尔比为2:2:1:1:1.1～1.2；

所述的缚酸剂选自氨水、乙二胺和乙醇胺中的一种；

优选的，缚酸剂选自乙醇胺；

所述的步骤2)中水的添加量为水与尿素的质量比为10:2-5；

所述的碳酸钙分批次加入具体为，将碳酸钙分份，每隔固定时间段加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5-2倍，在2-3小时内加入完毕。

碳酸钙分批次加入，一是反应会有二氧化碳产生，一次性加入起泡严重，二是加入过快会使体系中局部碱性过强造成阿司匹林钙上的酯基水解；

在步骤2)中加入水，水起到溶剂的作用，因为生成的阿司匹林钙不溶于乙醇，加入水，尿素与阿司匹林钙才能起到更好的络合，在水少的情况下，尿素络合不到阿司匹林钙上；

缚酸剂选择乙醇胺，乙醇胺与醋酸生成的是N-乙酰基乙醇胺，本身是液体，而且在乙醇与水的混合溶剂中溶解度很大，分离时很好除去，即使套用时在母液中累加也能保证产品的纯度。

因为水杨酸容易氧化，乙酸酐容易分解，按照1:1反应是最好的，否则副反应较多，而碳酸钙的量应比当量偏小一点，因为过量会影响产品卡巴匹林钙在水中的澄清度，少了一是影响收率，二是影响产品中的钙含量，三是剩余的阿司匹林也会影响产品在水中的澄清度，碳酸钙的加入量需要中控，近似1:1，尿素的量可以多加，影响不大，少加会影响产品中尿素的含量。

反应原理如下：

如上所述的制备方法，所述水杨酸、乙酸酐、碳酸钙的反应温度为60～65℃，反应温度低时转化率偏低，反应温度高时阿斯匹林钙上的酯基会重新水解，收率偏低。

如上所述的制备方法，所述水杨酸、乙酸酐、碳酸钙的反应时间为0.5-1h，时间短时收率偏低，时间长时阿斯匹林钙上的酯基会水解。

如上所述的制备方法，所述水杨酸、乙酸酐、碳酸钙反应完成后降温至25～30℃，防止生成的阿斯匹林钙上的酯基水解。

如上所述的制备方法，淋洗采用的是含量为95％的乙醇。

本发明的有益效果

本发明以水杨酸为起始原料，“一锅法”制备卡巴匹林钙，实现原料成本的极大降低，有巨大的经济效益，同时通过母液的套用，大大提高了产品的收率。第二步反应需要加大量水，而卡巴匹林钙在水中的溶解度很大，母液中卡巴匹林钙是饱和的，用母液代替水加入到反应中会使卡巴匹林钙的收率提高，套用次数有限，一般为3次，但是也会大大提高收率

本发明大大简化了生产工艺流程，提高了生产效率，适宜工业化生产。通过乙醇的淋洗，保证了产品的质量，得到了高品质的卡巴匹林钙。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

在带有回流冷凝管和搅拌的2L三口烧瓶中依次加入乙醇180g、水杨酸276.24g(2mol)、乙酸酐204.18g(2mol)，开启搅拌，分批次加入碳酸钙100.09g(1mol)(将碳酸钙分份，每隔10min加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5倍，在2小时内加完，加入量分别为0.26g、0.39g、0.58g、0.87g、1.3g……，直至加入完毕)，升温至60℃，保温0.5h，降温至25℃。再加入乙醇胺122.16g(2mol)、纯水330.33g、尿素66.07g(1.1mol，水与尿素质量比为10:2)，反应时间1h，反应结束后降温至15℃、离心、50g乙醇淋洗、干燥，得到高品质的的卡巴匹林钙。

实施例2：

在带有回流冷凝管和搅拌的2L三口烧瓶中依次加入乙醇180g、水杨酸276.24g、乙酸酐204.18g，开启搅拌，分批次加入碳酸钙100.09g(将碳酸钙分份，每隔15min加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5倍，在2.5h内加完)，升温至65℃，保温1h，降温至30℃。再加入乙醇胺122.16g、纯水330.33g、尿素66.07g(水与尿素质量比为10:2)，反应时间2h，反应结束后降温至20℃、离心、50g乙醇淋洗、干燥，得到高品质的的卡巴匹林钙。

实施例3：

在带有回流冷凝管和搅拌的2L三口烧瓶中依次加入乙醇180g、水杨酸276.24g、乙酸酐204.18g，开启搅拌，分批次加入碳酸钙100.09g(将碳酸钙分份，每隔20min加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5倍，在3h内加完)，升温至60℃，保温0.5h，降温至30℃。再加入乙醇胺122.16g、纯水360g、尿素66.07g，反应时间3h，反应结束后降温至15℃、离心、50g乙醇淋洗、干燥，得到高品质的的卡巴匹林钙。

实施例4：

在带有回流冷凝管和搅拌的2L三口烧瓶中依次加入乙醇180g、水杨酸276.24g(2mol)、乙酸酐204.18g(2mol)，开启搅拌，分批次加入碳酸钙100.09g(1mol)(将碳酸钙分份，每隔10min加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5倍，在2小时内加完)，升温至60℃，保温0.5h，降温至25℃。再加入氨水250.36g(2mol、浓度28％)、纯水300.3g、尿素90.09g(1.5mol，水与尿素质量比为10:3)，反应时间2h，反应结束后降温至15℃、离心、50g乙醇淋洗、干燥，得到高品质的的卡巴匹林钙。

实施例5：

在带有回流冷凝管和搅拌的2L三口烧瓶中依次加入乙醇180g、水杨酸276.24g(2mol)、乙酸酐204.18g(2mol)，开启搅拌，分批次加入碳酸钙100.09g(1mol)(将碳酸钙分份，每隔10min加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5倍，在2小时内加完)，升温至60℃，保温0.5h，降温至25℃。再加入乙二胺60.1g(1mol)、纯水210.26g、尿素108.11g(1.8mol，水与尿素质量比为10:5)，反应时间2h，反应结束后降温至15℃、离心、50g乙醇淋洗、干燥，得到高品质的的卡巴匹林钙。

产品含量测试：对实施例1～5，其测试结果见下表。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。