阅读说明：本技术 一种卡巴匹林钙新晶型及其制备方法 (Novel crystal form of carbasalate calcium and preparation method thereof ) 是由 李雪娇 李亚玲 曹春芳 吴燕子 聂丽娜 刘爱玲 李守军 于 2019-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种卡巴匹林钙新晶型及其制备方法。制备所得卡巴匹林钙晶型的XRD衍射图谱在2θ为6.997±0.2°、7.720±0.2°、7.959±0.2°、9.020±0.2°、12.118±0.2°、13.560±0.2°、14.201±0.2°、16.959±0.2°、18.300±0.2°、19.681±0.2°、20.721±0.2°、24.518±0.2°、27.698±0.2°、28.919±0.2°、32.279±0.2°处有特征峰。该晶型具有较好的稳定性,不易水解产生水杨酸,有效改善了卡巴匹林钙不耐贮存的问题。该发明制备工艺简单、安全、环保,降低了生产过程中的安全隐患。(The invention discloses a novel crystal form of carbasalate calcium and a preparation method thereof. An XRD diffraction pattern of the prepared carbasalate calcium crystal form has characteristic peaks at the 2 theta of 6.997 +/-0.2 degrees, 7.720 +/-0.2 degrees, 7.959 +/-0.2 degrees, 9.020 +/-0.2 degrees, 12.118 +/-0.2 degrees, 13.560 +/-0.2 degrees, 14.201 +/-0.2 degrees, 16.959 +/-0.2 degrees, 18.300 +/-0.2 degrees, 19.681 +/-0.2 degrees, 20.721 +/-0.2 degrees, 24.518 +/-0.2 degrees, 27.698 +/-0.2 degrees, 28.919 +/-0.2 degrees and 32.279 +/-0.2 degrees. The crystal form has good stability, is not easy to hydrolyze to generate salicylic acid, and effectively solves the problem of intolerance to storage of the carbasalate calcium. The preparation process is simple, safe and environment-friendly, and reduces potential safety hazards in the production process.)

一种卡巴匹林钙新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于化学兽药领域，具体涉及一种卡巴匹林钙新晶型及其制备方法。

背景技术

卡巴匹林钙(Carbasalatecalcium)又名乙酰水杨酸钙脲，是一种阿司匹林钙与尿素的络合盐，是目前国内唯一获农业部批准的用于畜禽的口服解热镇痛药，属于国家三类新兽药，可用于治疗家畜的发热和炎症反应，也可用于缓解鸡的肾肿和清除尿酸盐沉积，还可用于发热性疾病如禽流感、新城疫的辅助治疗，在兽医临床使用中应用广泛。

现有技术中制备卡巴匹林钙存在一些问题，中国专利CN102924335A是以甲醇或乙醇为溶剂，以阿司匹林、硝酸钙、尿素，氨水为原料得到卡巴匹林钙。该方法存在的问题是，在工业生产中氨水常伴随着氨气挥发，氨气刺激性强，生产环境差。常规卡巴匹林钙稳定性差，给制剂制备过程造成不便，并且其贮藏和饲喂过程中容易水解产生水杨酸，刺激动物黏膜，造成一定的副作用。鉴于已有的卡巴匹林钙生产技术存在的问题，急需开发一种新形式的卡巴匹林钙及其制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种卡巴匹林钙新晶型及其制备方法，该卡巴匹林钙晶型具有较好的稳定性，且制备工艺安全、简单，克服了现有技术的不足。

本发明所述卡巴匹林钙新晶型的X射线粉末衍射图谱在2θ为6.997±0.2°、7.720±0.2°、7.959±0.2°、9.020±0.2°、12.118±0.2°、13.560±0.2°、14.201±0.2°、16.959±0.2°、18.300±0.2°、19.681±0.2°、20.721±0.2°、24.518±0.2°、27.698±0.2°、28.919±0.2°、32.279±0.2°处有特征峰。

所述卡巴匹林钙新晶型的X射线粉末衍射图谱如图2所示。

本发明还提供了卡巴匹林钙新晶型的制备方法，其步骤如下：

(1)将阿司匹林与尿素加入纯化水中搅拌溶解，加入碳酸氢钙，一定温度下反应，得反应液；

(2)将反应液抽滤，去沉淀，得到滤液；

(3)向滤液中加入醇，培养晶体，出现白色固体；

(4)过滤，真空干燥后，得卡巴匹林钙晶体。

步骤(1)所述的阿司匹林与尿素的质量比为1:0.1-0.3；阿司匹林与碳酸氢钙的质量比为1:2-4；阿司匹林与纯化水的质量体积比为1:3-6(g:ml)。

步骤(1)所述的反应温度为10-20℃，反应时间为2-5小时。

步骤(3)所述醇为异丙醇，或所述醇为异丙醇-甲醇混合物，或所述醇为异丙醇-乙醇混合物；所述异丙醇-甲醇混合物中异丙醇与甲醇的体积比为1:1；所述异丙醇-乙醇混合物中异丙醇与乙醇的体积比为1:1。

步骤(3)所述醇与阿司匹林的体积质量比为3-7.5:1(ml:g)。

步骤(3)所述的培养晶体时，先控制温度在10-15℃，1-3小时，再将温度控制到1-5℃，2-5小时。

步骤(4)所述真空干燥温度为40-45℃，干燥时长为8-12小时。

有益效果：

1.本发明制备得到的卡巴匹林钙新晶型，不易水解产生水杨酸，稳定性好，有效改善了卡巴匹林钙不耐贮存的问题。

2.本发明制备工艺简单安全、环保，降低了生产过程中的安全隐患。

附图说明

图1本发明卡巴匹林钙晶体红外图谱；

图2本发明卡巴匹林钙晶体的X射线粉末衍射图谱；

图3对比例1卡巴匹林钙晶体红外图谱；

图4对比例1卡巴匹林钙晶体的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容做进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护内容不限于此。

实施例1

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

(1)将170g阿司匹林，23g尿素加入550ml纯化水中搅拌溶解，向溶液中加入347g碳酸氢钙，反应2小时，反应时温度控制在15℃。

(2)反应完后抽滤除去沉淀，得到滤液。

(3)向滤液中加入620ml异丙醇，在10℃下培养1小时，再在5℃下培养5小时。

(4)过滤，40℃真空干燥8-12小时得卡巴匹林钙。

实施例2

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

(1)将170g阿司匹林，49g尿素加入1000ml纯化水中搅拌溶解，向溶液中加入600g碳酸氢钙，反应5小时，反应时温度控制在20℃。

(2)反应完后抽滤除去沉淀，得到滤液。

(3)向滤液中加入1200ml异丙醇与甲醇的混合物，在15℃下培养3小时，再在5℃下培养2小时。

(4)过滤，45℃真空干燥8-12小时得卡巴匹林钙。

实施例3

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

(1)将180g阿司匹林，40g尿素加入1000ml纯化水中搅拌溶解，向溶液中加入500g碳酸氢钙，反应2.5小时，反应时温度控制在10℃。

(2)反应完后抽滤除去沉淀，得到滤液。

(3)向滤液中加入1200ml异丙醇与乙醇混合物，在10℃下培养2小时，再在5℃下培养3小时。

(4)过滤，45℃真空干燥8-12小时得卡巴匹林钙。

实施例4

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下:

(1)将180g阿司匹林，40g尿素加入1000ml纯化水中搅拌溶解，向溶液中加入550g碳酸氢钙，反应3小时，反应时温度控制在15℃。

(2)反应完后抽滤除去沉淀，得到滤液。

(3)向滤液中加入1200ml异丙醇，在10℃下培养2小时，再在1℃下培养2小时。

(4)过滤，45℃真空干燥8-12小时得卡巴匹林钙。

实施例5

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

(1)将170g阿司匹林，40g尿素加入800ml纯化水中搅拌溶解，向溶液中加入550g碳酸氢钙，反应2小时，反应时温度控制在15℃。

(2)反应完后抽滤除去沉淀，得到滤液。

(3)向滤液中加入1000ml异丙醇，在15℃下培养2小时，再在4℃下培养3小时。

(4)过滤，40℃真空干燥8-12小时得卡巴匹林钙。

对比例1

参照中国专利文献CN 102924335A方法制备卡巴匹林钙，具体步骤如下：

(1)将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入300ml的甲醇中，室温下搅拌30min；然后降温，在0～2℃、搅拌的条件下以每分钟1～2ml的速度加入氨水35mL，然后升温至32～35℃，反应2小时，得反应液；

(2)将步骤(1)制得的反应液降温至2～4℃，养晶1小时，然后抽滤、在45～50℃温度下真空干燥3.5小时，制得卡巴匹林钙118g，收率为93％。

实施例6

卡巴匹林钙的稳定性测试

对下列试验组和对比例组的稳定性进行测试：试验组1～3对应实施例3～5制得的卡巴匹林钙，对比例组为对比例1制得的卡巴匹林钙。

试验方法：1、试验组、对比例组于60℃保存，测定0天、5天、10天后的水杨酸含量，试验结果见表1。

表1 60℃高温稳定性试验

组别	试验组1	试验组2	试验组3	对比组1
					0天	0.27％	0.30％	0.23％	0.37％
5天	0.37％	0.39％	0.35％	0.81％
					10天	0.42％	0.45％	0.46％	1.13％

试验方法：2、试验组、对比例组于25℃，相对湿95％的条件下保存，测定0天、5天、10天后的水杨酸含量，试验结果见表2。

表2 95％高湿稳定性试验

组别	试验组1	试验组2	试验组3	对比组1
					0天	0.27％	0.30％	0.23％	0.37％
5天	0.50％	0.45％	0.40％	0.95％
					10天	0.56％	0.62％	0.59％	1.23％

试验方法：3、试验组、对比组在常温保存，测定0天、30天、60天、90天水杨酸含量，试验结果见表3。

表3长期稳定性试验

组别	试验组1	试验组2	试验组3	对比组1
					0天	0.27％	0.30％	0.23％	0.37％
30天	0.33％	0.32％	0.29％	0.86％
					60天	0.36％	0.40％	0.35％	1.25％
90天	0.42％	0.42％	0.37％	1.43％

结果表明：与对比例相比，本发明制备的卡巴匹林钙在高温(60℃)、高湿(95％)和常温下储存一段时间后水解产生的水杨酸较少，储存稳定性较好，具有广阔的应用前景。

本发明不受上述实施例的限制，在不背离本发明原理和范围的前提下，本发明还可有其他变化和改进。