一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途
阅读说明：本技术 一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途 (Application of alkaloid in preparation of medicine for treating bone related diseases ) 是由 夏连科 郭方圆 孙建波 黄靖 李清洋 郑春山 胡明涛 郭江 张伟 扬子来 于 2019-10-13 设计创作，主要内容包括：本发明属于生物医药领域,具体公开了一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途。其中生物碱选自苦木酮碱、甲基苦木酮碱或四氢鸭脚木碱中的一种。其中苦木酮碱、甲基苦木酮碱对骨关节炎症和骨质疏松显示出改善效果；四氢鸭脚木碱对骨质疏松和外伤骨折愈合中骨痂重建显示出改善效果。所述骨相关疾病药物可以是口服药物、外用药物或静脉注射、皮下注射药物中的一种。(The invention belongs to the field of biological medicines, and particularly discloses application of alkaloid in preparation of a medicine for treating bone related diseases. Wherein the alkaloid is selected from one of picrasma quassioides alkali, methyl picrasma quassioides alkali or tetrahydropicrasma quassioides alkali. Wherein the limonine and the methyllimonine show improvement effect on osteoarthritis and osteoporosis; tetrahydropicatine has been shown to improve callus remodeling in osteoporosis and traumatic fracture healing. The bone-related disease drug can be one of oral drugs, external drugs or intravenous injection drugs and subcutaneous injection drugs.)
本申请是2019年10月13日申请的，申请号2019109703039，名称为一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途。
背景技术
骨相关疾病包括骨质疏松、骨折、骨关节炎症等等，是在现实生活和临床上常见的一大类疾病。其中随着老龄化的加剧，骨质疏松、骨关节炎症患者的绝对数量出现升高的趋势。随着机动车的普及和人类生存空间的拓展，因为交通事故、野外活动、体育运动等引发的骨折事故也出现升高趋势。
其中，骨质疏松与激素如***和甲状腺素异常的异常有关，绝经后妇女***降低和甲状腺功能亢进引起的内分泌失调和骨代谢异常是骨质疏松的常见原因。一些药物，比方说糖皮质激素长期使用也会导致骨质疏松。骨质疏松也是一种与骨钙和细胞因子有关的疾病。细胞因子参与了骨代谢调节。此外，血管钙沉积与骨钙沉积存在此消彼长的关联。常见的抗骨质疏松药物包括用于补充或模拟***的药物、抑制破骨细胞骨吸收的药物、促进骨形成的药物、双重作用药物等等。
其中，骨折后的愈合过程包括血肿形成、肉芽组织修复、骨痂形成、编织骨向板状骨转化的过程。一些抗骨质疏松的药物，比方说双膦酸盐等虽然能够促进骨痂形成，形成的骨痂也大，却延迟骨痂重建，不利于编织骨向板层骨的转化，导致骨折愈合延迟或不良，增加骨折风险。骨折后愈合速度快慢也与局部血液供应。因此，静养并不利于骨折恢复。部分骨折是由骨质疏松导致的，称为脆性骨折。研究表明，骨质疏松骨折与青壮年骨折的愈合过程和特点不同。
其中，骨关节炎症多数是长骨关节位置发生，部分疾病在脊柱关节和指关节也有发病。这种骨关节炎症与细胞因子在发病局部的过度升高有关。
目前，临床上用于骨质疏松、骨折、骨关节炎症的药物还比较有限。
苦木酮碱、甲基苦木酮碱或四氢鸭脚木碱是在药用植物中存在的生物碱。四氢鸭脚木碱已经报道的作用包括抗脑缺血、抗动脉硬化、抗菌和降糖等。苦木酮碱、甲基苦木酮碱除了抗菌作用外，也陆续被发现新的作用。另外，生物碱具有广泛的活性，在骨相关疾病方面包括骨质疏松、骨折愈合、关节炎等等都有广泛报道。97197563.9、98813791.7 、00811597.4 、201110326731.1等中国的专利公开了一些生物碱在骨相关疾病方面的应用。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途，为疾病治疗提供更多的选择。
本发明的主要内容如下：
一种生物碱在制备骨相关疾病药物中的用途，所述生物碱为苦木酮碱、甲基苦木酮碱或四氢鸭脚木碱中的一种。
其中，第一方面，前述骨相关疾病药物为改善绝经期骨质疏松的药物，前述生物碱为苦木酮碱、甲基苦木酮碱或四氢鸭脚木碱中的一种。
其中，第二方面，前述骨相关疾病药物为促进骨折愈合中骨痂重建的药物，前述生物碱为四氢鸭脚木碱。进一步的，所述促进骨折愈合中骨痂重建的药物为促进外伤骨折愈合中骨痂重建的药物。这里的外伤骨折是指非骨质疏松性骨折或者伴随骨质疏松的骨折。
其中，第三方面，前述骨相关疾病药物为缓解骨关节炎症的药物，前述生物碱为苦木酮碱或甲基苦木酮碱。进一步的，所述骨关节炎症为类风湿关节炎、膝骨关节炎、强直性脊柱炎中的一种。
具体应用方面，前述骨相关疾病药物为口服药物、外用药物、静脉注射、皮下注射药物中的一种。
具体应用方面，前述苦木酮碱、甲基苦木酮碱在治疗骨相关疾病时的剂量可以是10～40mg/kg；前述四氢鸭脚木碱在治疗骨相关疾病时的剂量可以是3～30mg/kg。
其中前述苦木酮碱也叫苦木碱己；甲基苦木酮碱是苦木酮碱的衍生物，是苦木酮碱羟基的氢换为甲基的产物。
其中前述四氢鸭脚木碱也叫四氢鸭脚木碱。
在动物研究中发现，苦木酮碱对骨质疏松和关节炎症具有改善效果，四氢鸭脚木碱对骨质疏松和骨折愈合具有改善效果。苦木酮碱、四氢鸭脚木碱以及它们的衍生物、类似物在骨相关疾病中具有潜在的应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术做进一步的展示和说明。实施例不视为对保护范围的限制。在实施例的展示下，做出的简单替换应视为本发明的保护范围。
实施例1 生物碱对骨质疏松的影响
动物：雌性SD大鼠，3月龄，280-320g；
骨质疏松模型：大鼠随机分为3组，每组8只。大鼠麻醉后俯卧固定，背部脊柱两侧备皮消毒后摘除双侧卵巢。
分组和给药：大鼠术后第2天开始分组给药：模型组灌胃生理盐水，1次/日，灌胃90天；苦木酮碱组灌胃苦木酮碱6mg/只（剂量约为18～22mg/kg），1次/日，灌胃90天；四氢鸭脚木碱组灌胃四氢鸭脚木碱6mg/只（剂量约为18～22mg/kg），1次/日，灌胃90天。
指标观察： 给药结束后第2天，麻醉处死大鼠，每只大鼠取左后肢胫骨，剔除附着的软组织，测量胫骨重量（g）和长度（cm），以重量/长度代表骨密度。
实验结果：
模型组、苦木酮碱组、四氢鸭脚木碱组大鼠胫骨的骨密度结果见表1。苦木酮碱组和四氢鸭脚木碱组胫骨的骨密度高于模型组。其中*表示与模型组比较差异p小于0.05。
表1 各组大鼠胫骨骨密度
实施例2 生物碱对骨折愈合的影响
动物：雄性SD大鼠，300～340g；
骨折模型：大鼠麻醉后采用三点弯折法在右后肢胫骨中上部制造胫骨骨折。麻醉状态下右后肢胫骨髓内植入克氏针，自上而下从胫骨结节方向通过骨折部位，防止骨折位置错位。固定后，缝合切口，注射抗生素预防术后感染。
分组和给药：骨折大鼠随机分为3组，随机分为3组，每组5只。模型组灌胃生理盐水，1次/日，灌胃35天；苦木酮碱组灌胃苦木酮碱9mg/只（剂量约为26～30mg/kg），1次/日，灌胃35天；四氢鸭脚木碱组灌胃四氢鸭脚木碱9mg/只（剂量约为26～30mg/kg），1次/日，灌胃35天。
指标观察：给药结束后第2天，处死各组大鼠，解剖取右后肢胫骨，去除附着皮肤、肌肉和软组织，移除克氏针。***固定后取骨折愈合部位样本切薄片，脱钙后石蜡包埋，切5μm厚的切片，HE染色后采用图像分析软件对骨折愈合部位板层骨所占面积百分比进行统计。
实验结果：
至结束后第2天，模型组、苦木酮碱组、四氢鸭脚木碱组大鼠骨折部位均愈合，其中模型组、苦木酮碱组、四氢鸭脚木碱组大鼠骨折愈合部位板层骨所占面积百分比见表2。苦木酮碱组板层骨所占面积百分比低于模型组，四氢鸭脚木碱组板层骨所占面积百分比高于模型组。其中*表示与模型组比较差异p小于0.05。
表2 各组大鼠骨折愈合部位板层骨所占面积（%）
各组大鼠骨折愈合部位板层骨所占面积表明，四氢鸭脚木碱有利于促进骨折愈合部位骨痂重建。
实施例3 生物碱对关节炎的影响
动物：雄性SD大鼠，160～180g；
关节炎模型：测量大鼠右后足容积后，每只大鼠在右后足跖皮内注射浓度10mg/mL的弗氏完全佐剂0.1mL，建立佐剂性关节炎模型。
分组和给药：造模当天，大鼠随机分为3组，每组6只。模型组灌胃生理盐水，1次/日，灌胃28天；苦木酮碱组灌胃苦木酮碱4mg/只（剂量约为22～25mg/kg），1次/日，灌胃28天；四氢鸭脚木碱组灌胃四氢鸭脚木碱4mg/只（剂量约为22～25mg/kg），1次/日，灌胃28天。
指标观察：给药结束当天，测量大鼠右后足容积。计算大鼠给药前后右后足容积差值，作为右后足肿胀体积（mL）。组间比较用ANOVA分析。
实验结果：
模型组、苦木酮碱组、四氢鸭脚木碱组大鼠右后足肿胀体积见表3。苦木酮碱组和四氢鸭脚木碱组右后足肿胀体积低于模型组，其中苦木酮碱组与模型组比较差异显著。其中*表示与模型组比较差异p小于0.05。
表3 各组大鼠右后足肿胀体积（mL）
实施例4 苦木酮碱的口服药物
苦木酮碱 100g
蔗糖 800g
交联聚维酮 40g
低取代羟丙纤维素 50g
10%淀粉浆 适量
取苦木酮碱过100目筛；蔗糖、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素分别过80目筛；混合以上粉末，加入10%淀粉浆制软材，达到“手握成团，轻压即散”，24目筛制粒，50℃干燥后18目筛整粒，分装得苦木酮碱口服颗粒剂。
实施例5苦木酮碱的口服药物
苦木酮碱 100g
乳糖 40g
微晶纤维素 10g
羧甲基纤维素钠 5g
硬脂酸镁 3g
10%淀粉浆 适量
取苦木酮碱过100目筛；乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛；将苦木酮碱、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠粉末混合，加入10%淀粉浆制软材，达到“手握成团，轻压即散”，24目筛制粒，50℃干燥后18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，得苦木酮碱口服片。
实施例6 四氢鸭脚木碱的口服药物
四氢鸭脚木碱 50g
葡萄糖 220g
微粉硅胶 4g
硬质酸镁 4g
10%淀粉浆 适量
取四氢鸭脚木碱过100目筛，葡萄糖、微粉硅胶、硬质酸镁过80目筛，等量递加混合四氢鸭脚木碱、葡萄糖粉末，加入10%淀粉浆制软材，达到“手握成团，轻压即散”，40目筛制粒50℃干燥后18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬质酸镁，分装得四氢鸭脚木碱口服颗粒剂。
实施例7 四氢鸭脚木碱的外用药物
四氢鸭脚木碱 50g
十六醇 60g
白凡士林 120g
单硬脂酸甘油酯 20g
液体石蜡 30g
吐温80 40g
司盘85 15g
甘油 100g
纯化水 加至总重为1000g
取十六醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、司盘85加热融化，加入四氢鸭脚木碱混合均匀后维持温度在85℃；另取吐温80、甘油、纯化水混合，加热维持温度在85℃。将液体混合搅拌均匀，冷却分装，得四氢鸭脚木碱外用膏剂。