背景技术

瞬时受体超家族(TRP)通道，如TRPV1、TRPM8和TRPA1是非选择性阳离子通道，其将钙和钠传导到哺乳动物的一系列细胞中。它们存在于感觉神经元上，并且由于在分子水平上对拟伤害性的植物次生代谢物(例如辣椒素)和另外刺激并模拟灼热或凉爽感觉的化合物(例如大蒜素、肉桂醛、薄荷醇)的反应性，它们最初被鉴定为在伤害感受中发挥作用。

由于它们在伤害感受中的作用，TRP通道已被鉴定为治疗疼痛障碍的靶标。TRP通道的拮抗作用和激动作用都已被用于疼痛管理。例如，TRPV1拮抗剂可用于急性镇痛。对于慢性疼痛管理，通常使用TRPV1激动剂。后一种策略利用了以下事实：持续的TRPV1受体激动作用导致细胞表面的脱敏(受体内化、降解和再循环)。TRPV1的延长激动作用还导致含有TRPV1的感觉神经元的钙和钠阳离子过载，导致细胞死亡。

在实践中，使用TRPV1激动剂实现脱敏涉及将高水平的众所周知的TRPV1激动剂辣椒素随时间反复局部施用于受影响的区域。这种治疗方法有效且成本较低。然而，它也具有弱点。

首先，高亲和力和高特异性TRPV1激动剂仅靶向含有伤害感受器的TRPV1，使参与疼痛的其他感觉神经元和TRP通道不受影响。其次，使用高亲和力和高特异性TRPV1激动剂如辣椒素在在脱敏之前治疗初期，会引起高度不适。正是由于这个原因，疱疹后疼痛目前不能使用TRPV1介导的脱敏来解决，这是由于治疗对例如胃粘膜和生殖道粘膜敏感区域的高度刺激性质。第三，辣椒素介导的脱敏治疗限于局部使用；内脏疼痛、头痛和某些肌肉骨骼疼痛病症不能通过该疗法解决。

因此，需要治疗性TRPV1配体，例如TRPV1激动剂，其亲和力低于辣椒素并且可以通过口服施用以全身缓解。这种较低亲和力的配体可以减轻脱敏期间的疼痛，从而允许敏感身体区域的局部治疗。需要具有更广泛的靶向特异性的TRPV1配体，其能够靶向多种携带伤害感受器的TRP类型，从而改善组织脱敏的程度。此外，还需要包含这样的TRPV1配体的药物组合物，其除了局部施用和长期释放这样的TRPV1配体以诱导TRPV1的长期下调之外，还适于全身性施用。口服施用对于全身使用的止痛药是非常理想的。

此类新的口服药物也可用于治疗除疼痛之外的与TRPV1相关的各种疾病。虽然TRP通道首先显示参与疼痛和伤害感受，但现在已知它们具有各种其他生理作用，表明它们可以是治疗其他疾病的靶标。例如，TRP通道已被鉴定为治疗心血管疾病的靶标；TRPV1的靶向药理学抑制已显示显著减少小鼠模型的心脏肥大。参见美国专利号9,084,786。因此，预期通过用TRPV1激动剂的受体脱敏慢性下调TRPV1水平类似地保护并潜在地挽救心脏肥大及其相关症状和结果(心脏重塑、心脏纤维化、细胞凋亡、高血压或心力衰竭)。

然而，目前还没有适合全身施用和在内脏器官中长期下调TRP的TRP激动剂的口服或其它药理学组合物。因此，需要以与上述慢性疼痛方法类似的方式开发这样的方法。

产生纳米颗粒是改变活性分子的表面性质以使它们更具生物可利用性并改变它们全身释放的动力学的有效方式。可以产生口服纳米颗粒，其提供各种TRP通道调节剂(例如萜类化合物和大麻素)的有效的、延时释放的制剂。此类TRP配体和药理学组合物的口服制剂将提供治疗与TRP通道相关的包括疼痛病症和心血管疾病在内的各种疾病的新的和更有效的方式