用于治疗移植物抗宿主疾病的组合物

文档序号:739285 发布日期:2021-04-20 浏览:36次 >En<

阅读说明:本技术 用于治疗移植物抗宿主疾病的组合物 (Compositions for the treatment of graft versus host disease ) 是由 让·德冈兹伯格 于 2019-08-05 设计创作,主要内容包括:本发明涉及用于治疗或预防移植物抗宿主疾病的组合物和方法。(The present invention relates to compositions and methods for treating or preventing graft versus host disease.)

用于治疗移植物抗宿主疾病的组合物

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防移植物抗宿主疾病(GVHD)的组合物和方法。具体来说,本发明可用于在接受或将接受潜在免疫活性移植例如同种异体造血干细胞移植的患者中防止抗生素引发的肠道微生物菌群的破坏,并减少或阻止GVHD的发生,尤其是在人类中。

背景技术

移植物抗宿主疾病(GVHD)是移植相关的发病和死亡的主要原因。GVHD可以在免疫活性移植后发生。具体来说,GVHD可能在同种异体细胞移植例如干细胞移植和/或骨髓移植后发生。GVHD也可能在输血后发生。在GVHD中,所述移植的免疫细胞可以将所述宿主的细胞识别为外来的并攻击它们。患有GVHD的患者通常可能具有三种器官例如皮肤(皮疹/皮炎)、肝脏(肝炎/黄疸)和胃肠道(腹痛/腹泻)的症状表现。症状可以非常显著并且甚至可能引起宿主死亡。

移植物抗宿主疾病主要可以分类为急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病。当GVHD在同种异体造血干细胞移植后100天内开始时,它是急性的,并且通常是供体免疫细胞针对宿主组织的反应。活化的供体T细胞通常在随着准备方案开始的炎性级联反应之后损伤宿主上皮细胞。据统计,约35%-50%的造血干细胞移植(HSCT)接受者/患者可能发生急性GVHD。具体的风险通常取决于干细胞来源、患者年龄、调制和使用的GVHD预防/治疗。急性GVHD通常根据涉及的器官的数目和程度来分期和分级(0-IV级)。患有III/IV级急性GVHD的患者倾向于具有伴有高死亡率的不良结果。慢性GVHD是HSCT后最主要和常见的副作用,在20%-70%的在血液和骨髓祖细胞移植后活过100天的患者中发生,并且是移植后死亡的主因。

目前,标准的GVHD预防方案是非特异性的:通过靶向免疫细胞的增殖过程的例如甲氨蝶呤、他克莫司、依维莫司、西罗莫司、吗替霉酚酸酯或环孢菌素A进行免疫抑制。此外,GVHD治疗通常涉及皮质类固醇的给药。然而,由于这些免疫抑制药剂具有非特异性效果,它们的毒性非常高,并且受损的免疫系统变得对传染病例如细菌感染非常敏感。

在任何HSCT之前,将接受者置于准备方案(调制阶段)下,这将他们置于中性白细胞减少的状态下,因此使他们对各种不同的感染非常易感。在发热的情况下,当害怕细菌感染时,患者将被给药抗生素治疗以在最早期阶段平息感染。不论抗生素是口服还是肠胃外给药,所给药的药剂都有值得注意的部分以活性形式到达结肠,在那里它与肠道微生物菌群,即在胃肠道中、主要是盲肠和结肠中生活的大量共生细菌发生接触。作为这个过程的结果,所述微生物菌群的组成被深刻地改变,影响厌氧细菌(在正常对象和动物的肠中执行主要的生理作用)和好氧细菌两者。

在HSCT接受者中,已将生态失调(dysbiosis)或肠道微生物菌群的失衡与包括GVHD在内的许多疾病相关联。长期以来一直怀疑微生物菌群与GVHD之间的关系,但仍然未被充分理解。一些最近的工作证实了微生物组多样性的丧失与GVHD严重性(Holler等,2014.Biology of Blood and Marrow Transplantation 20(5):640–645)和相关的死亡率(Taur等,2014.Blood 124(7):1174–1182)的提高之间的直接关联。此外,肠道微生物菌群在GVHD发生中的作用的更直接的证据来自于在患者中进行的研究,所述研究显示出共生细菌、特别是布劳特氏菌属(Blautia)的共生细菌的丰度的提高与那些患者中致死性GVHD发病率的降低之间的关联性(Jenq等,2015.Biology of Blood and MarrowTransplantation 21(8):1373–1383)。

最近还已显示,抗生素、特别是广谱抗生素的使用导致GVHD严重性的提高和肠损伤(Shono等,2016.Science Translational Medicine 8(339):339ra71)。此外,最近的研究强调了抗生素在急性GVHD的严重性和总体存活率中的有害作用(Routy等,2017.OncoImmunology 6(1):e1258506)。

然而,为了在移植对象中预防和治愈细菌感染,抗生素的使用是必需的。因此,对于在这个患者群体中允许使用抗生素并预防和/或治疗GVHD的医药上有效的解决方案,存在着高度的尚未满足的医学需求。

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