阅读说明：本技术 含苯甲酸酰胺化合物及环糊精增溶剂的组合物 (Composition containing benzoic acid amide compound and cyclodextrin solubilizer ) 是由 李昌根 金洙镒 朴城逸 申洪柱 于 2018-03-26 设计创作，主要内容包括：本说明书涉及皮肤外用组合物,该组合物具有改善的溶解度及使用感,该组合物包括：作为其溶质的苯甲酸酰胺化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；及第一环糊精增溶剂。(The present specification relates to a composition for external application to the skin, which has improved solubility and feeling of use, comprising a benzoic acid amide compound, its isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or its solvate as a solute thereof, and th cyclodextrin solubilizer.)

含苯甲酸酰胺化合物及环糊精增溶剂的组合物

【技术领域】

本申请涉及皮肤外用组合物，该组合物包括溶质，该溶质为苯甲酸酰胺化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；及环糊精增溶剂，且该组合物具改善的溶解度。

【先前技术】

黑色素通过表皮阻断紫外线以保护真皮下的皮肤器官，并还通过清除自由基来保护皮肤。此外，黑色素为皮肤颜色的主要决定因素，当黑色素过量时，黑色素是色素沉着(pigmentation)，例如肝斑(melasma)、雀斑(freckles)、痣(nevus)等的起因。黑色素由黑色素细胞产生，其存在于皮肤的基底层(basal layer)。已知紫外线或发炎的刺激会促进黑色素的产生。因此可通过减少外部刺激、阻断信号转导或抑制黑色素生成酪氨酸酶(tyrosinase)的合成或抑制其活性来减少黑色素生成。迄今已知曲酸(kojic acid)、对苯二酚(hydroquinone)、熊果苷(arbutin)、壬二酸(azelaic acid)、芦荟苦素(aloesin)、4-丁基间苯二酚(4-butylresorcinol)、白藜芦醇(resveratrol)、神经酰胺(ceramide)、神经鞘氨醇-1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)、神经鞘氨醇磷酸胆碱(sphingosylphosphorylcholline)等能够通过促进酪氨酸酶分解或调节醣基化来调节黑色素生成。但是，由于皮肤美白效果不理想、稳定性低以及皮肤刺激性，这些物质并未被广泛使用。近来已研究美白效果优异及副作用较少的苯甲酸酰胺物质。

小构树(Broussonetia kazinoki)传统上被用作生产韩国手工纸的原料。由制造韩国手工纸的人的手白且细的事实已经预见小构树具有皮肤美白效果。因此，已进行的科学研究显示小构树根含有小构树醇(kazinol)，小构树醇为具优异美白效果的成分。“小构树萃取物”也被韩国食品药品***公告为功能性化妆品原料。因此，对在小构树中存在且具美白效果的小构树醇的结构进行分子模拟分析以研究表现出美白效果的小构树醇的官能基。特别地，虽然小构树醇F具有优异的美白效果但难以使用小构树醇F作为单一成分，因为小构树醇F在小构树中以痕量存在且具有容易因温度而分解的结构。

二羟芐基金刚烷二甲氧基苯甲酰胺(DBAB)为基于量化构效关系(QSAR)及模拟小构树、小构树醇F痕量元素结构获得的100种衍生物的3D-QSAR分析并考虑功效、稳定性及可制造性而新开发的化合物。发现此化合物通过以下机制表现出新美白效果：该化合物通过cAMP-PKA-CREB信号途径降低MITF表现并因此抑制酪氨酸酶、TRP-1及TRP-2的活性，其为参与黑色素合成及受MITF调控的主要蛋白质，因此抑制黑色素合成。通过细胞及人造皮肤测试来验证此效果。

然而，仍未针对提高含苯甲酸酰胺物质的组合物的溶解度进行研究。本发明人针对具有改善溶解度的苯甲酸酰胺物质的组合物进行研究，从而完成本发明。

【

发明内容

】

[技术问题]

有鉴于以上问题，本发明人对包括增溶剂的组合物进行研究而导致本发明，该增溶剂为用于改善包括苯甲酸酰胺化合物的组合物的溶解度。

本发明的一方面在于提供组合物，该组合物改善苯甲酸酰胺化合物的溶解度，但不会对使用感产生不利影响。

[问题解决方案]

本发明的一方面提供皮肤外用组合物，其包括：溶质，该溶质为下式1所示的化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；及第一增溶剂，该第一增溶剂为环糊精：

[式1]

在式1中，

R₁、R₃及R₄各自独立地选自于由以下所组成的群组：氢、羟基、C₁至C₅烷氧基、C₃至C₆环烷氧基、芳氧基及C₁至C₅卤烷氧基，

R₂选自于由以下所组成的群组：氢、C₁至C₅烷基、C₃至C₆环烷基、芳基及C₁至C₅卤烷基，及

n为选自于1至5的整数。

在本发明的一方面中，式1的R₁、R₃及R₄可各自独立地选自于由以下所组成的群组：氢、羟基、C₁至C₃烷氧基、C₃至C₆环烷氧基、芳氧基及C₁至C₃卤烷氧基，

R₂可选自于由以下所组成的群组：氢、C₁至C₃烷基、C₃至C₆环烷基、芳基及C₁至C₃卤烷基，且

n可为选自于1至3的整数。

在本发明的一方面中，该溶质可为选自于由以下所组成的群组的化合物：

5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-2-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-l-基-N-(3,4-二羟基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-4-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-l-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，及

5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-(3-羟基-5-甲氧基苄基)-苯甲酸酰胺，其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。

在本发明的一方面中，该溶质可为5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺。

在本发明的一方面中，该环糊精可为以下中至少一种：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)及羟丙基-γ-环糊精。

在本发明的一方面中，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至100。

在本发明的一方面中，该第一增溶剂可为羟丙基-β-环糊精，而该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:2至100。

在本发明的一方面中，该第一增溶剂可包括重量比1:0.1至10的羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精，而该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至100。

本发明另一方面提供进一步包括pH调节剂的皮肤外用组合物。

在本发明另一方面中，该pH调节剂可为以下中的至少一种：氢氧化钾(KOH)，氢氧化钙(Ca(OH)₂)，碳酸钠(Na₂CO₃)，碳酸钾(K₂CO₃)，碳酸氢钠(NaHCO₃)，氢氧化锂(LiOH)，柠檬酸(citric acid)，乳酸(lactic acid)，2-氨基丁醇(2-aminobutanol)，乙酸(aceticacid)，乙酰苯乙醇酸(acetyl mandelic acid)，己二酸(adipic acid)，氢氧化铝氧化物(aluminum hydroxide oxide)，三甲酸铝(aluminum triformate)，氨乙基丙二醇(aminoethyl propanediol)，氨甲基丙二醇(aminomethyl propanediol)，氨甲基丙醇(aminomethyl propanol)，氨基丙二醇(aminopropanediol)，氨(ammonia)，碳酸氢铵(ammonium bicarbonate)，氨基甲酸铵(ammonium carbamate)，碳酸铵(ammoniumcarbonate)，乙醇酸铵(ammonium glycolate)，氢氧化铵(ammonium hydroxide)，磷酸铵(ammonium phosphate)，抗坏血酸(ascorbic acid)，壬二酸(azelaic acid)，巴巴苏籽油酸(babassu acid)，二苯基乙醇酸(benzylic acid)，苯甲酸(benzoic acid)，双-羟乙基三羟甲基甲胺(bis-hydroxyethyl tromethamine)，丁基二乙醇胺(butyl diethanolamine)，丁基乙醇胺(butylethanolamine)，柠檬酸钙(calcium citrate)，磷酸二氢钙(calciumdihydrogen phosphate)，甘氨酸钙(calcium glycinate)，氧化钙(calcium oxide)，樟脑磺酸(camphor sulfonic acid)，氯乙酸(chloroacetic acid)，甘氨酸铜(copperglycinate)，二丁基乙醇胺(dibutyl ethanolamine)，二乙醇胺(diethanolamine)，二乙醇胺硫酸氢盐(diethanolamine bisulfate)，二异丙醇胺(diisopropanolamine)，二异丙胺(diisopropylamine)，二甲基异丙醇胺(dimethyl isopropanolamine)，二甲基MEA(dimethyl MEA)，二油酰基依地醇铵甲基硫酸盐(dioleoyl edetolmoniummethosulfate)，二油基磷酸酯(dioleyl phosphate)，磷酸氢二钾(dipotassiumphosphate)，二亚丙基三胺(dipropylenetriamine)，富马酸二钠(disodium fumarate)，磷酸二钠(disodium phosphate)，焦磷酸二钠(disodium pyrophosphate)，酒石酸二钠(disodium tartrate)，乙醇胺(ethanolamine)，乙醇胺盐酸盐(ethanolamine HCl)，乙基乙醇胺(ethyl ethanolamine)，甲酸(formic acid)，富马酸(fumaric acid)，半乳醣醛酸(galacturonic acid)，香叶酸(geranic acid)，葡庚糖酸(glucoheptonic acid)，葡糖胺盐酸盐(glucosamine HCl)，葡萄醣醛酸(glucuronic acid)，戊二酸(glutaric acid)，乙醇酸(glycolic acid)，乙醛酸(glyoxylic acid)，胍碳酸盐(guanidine carbonate)，氢溴酸(hydrobromic acid)，盐酸(hydrochloric acid)，咪唑(imidazole)，异丙醇胺(isopropanolamine)，异丙胺(isopropylamine)，酮戊二酸(ketoglutaric acid)，乳糖酸(lactobionic acid)，碳酸锂(lithium carbonate)，碳酸镁(magnesium carbonate)，碳酸氢镁(magnesium carbonate hydroxide)，甘氨酸镁(magnesium glycinate)，氢氧化镁(magnesium hydroxide)，氧化镁(magnesium oxide)，顺丁烯二酸(maleic acid)，苹果酸(malic acid)，丙二酸(malonic acid)，麦芽糖酸(maltobionic acid)，偏磷酸(metaphosphoric acid)，甲氧基PEG-100/聚ε己内酯乙基己酸酯(methoxy PEG-100/polyepsilon caprolactone ethylhexanoate)，甲氧基PEG-100/聚ε己内酯棕榈酸酯(methoxy PEG-100/polyepsilon caprolactone palmitate)，甲氧基PEG-114/聚ε己内酯(methoxy PEG-114/polyepsilon caprolactone)，甲基乙醇胺(methylethanolamine)，甲基葡糖胺(methylglucamine)，吗福林(morpholine)，吗福啉代丙磺酸(morpholinopropanesulfonic acid)，乙二酸(oxalic acid)，p-大茴香酸(p-anisic acid)，三聚磷酸钾(pentapotassium triphosphate)，三聚磷酸五钠(pentasodium triphosphate)，酚红(phenolsulfonphthalein)，磷酸(phosphoric acid)，碳酸氢钾(potassiumbicarbonate)，酞酸氢钾(potassium biphthalate)，硼酸钾(potassium borate)，柠檬酸钾(potassium citrate)，天冬氨酸镁钾(potassium magnesium aspartate)，氧化钾(potassium oxide)，磷酸钾(potassium phosphate)，酒石酸钾(potassium tartrate)，丙酸(propionic acid)，奎尼酸(quinic acid)，核糖酸(ribonic acid)，癸二酸(sebacicacid)，倍半乙氧基三乙醇胺(sesquiethoxytriethanolamine)，铝酸钠(sodiumaluminate)，大茴香酸钠(sodium anisate)，花生酸钠(sodium arachidate)，硫酸氢钠(sodium bisulfate)，硼酸钠(sodium borate)，硼磷酸钙钠(sodium calcium boronphosphate)，钙磷酸铜钠(sodium calcium copper phosphate)，磷酸锌钙钠(sodiumcalcium zinc phosphate)，桂皮酸钠(sodium cinnamate)，柠檬酸钠(sodium citrate)，氰酸钠(sodium cyanate)，富马酸钠(sodium fumarate)，乙醇酸钠(sodium glycolate)，氢氧化钠(sodium hydroxide)，氧化钠(sodium oxide)，倍半碳酸钠(sodiumsesquicarbonate)，硅酸钠(sodium silicate)，丁二酸钠(sodium succinate)，三偏磷酸钠(sodium trimetaphosphate)，钨酸钠锑酸盐(sodium tungstate antimonate)，氢氧化锶(strontium hydroxide)，丁二酸(succinic acid)，磺化苯乙烯/DVB交联聚合物(sulfonated styrene/DVB crosspolymer)，硫酸(sulfuric acid)，酒石酸(tartaricacid)，TEA-二蓖麻醇酸酯/IPDI共聚物(TEA-diricinoleate/IPDI copolymer)，焦磷酸四钾(tetrapotassium pyrophosphate)，焦磷酸四钠(tetrasodium pyrophosphate)，三乙醇胺(triethanolamine)，三异丙醇胺(triisopropanolamine)，磷酸三钠(trisodiumphosphate)，磺基琥珀酸三钠(trisodium sulfosuccinate)，氨丁三醇(tromethamine)，醋(vinegar)，碳酸锌氢氧化物(zinc carbonate hydroxide)，甘氨酸锌(zinc glycinate)，及天冬氨酸镁锌(zinc magnesium aspartate)。

在本发明另一方面中，当该皮肤外用组合物的pH为2或更高，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至50。

在本发明另一方面中，当该皮肤外用组合物的pH为2至10，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:4至12，而该第一增溶剂可为羟丙基-β-环糊精。

在本发明一或多方面中，该溶质含量可为占该组合物总重的0.01重量％至20重量％。

在本发明一或多方面中，该组合物可进一步包括第二增溶剂，该第二增溶剂为选自于由以下所组成的群组中的至少一种：黄原胶(xanthan gum)，羟丙基甲基纤维素(hydroxylpropyl methylcellulose)，聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate)，硅酸镁钠(sodium magnesium silicate)，丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(hydroxylethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer)，聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20(polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20)，PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四醇聚醚-20醚(PEG-240/HDI copolymer bis-decyltetraceth-20ether)及硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)。

在本发明一或多方面中，该组合物可进一步包括第三增溶剂，该第三增溶剂为以下至少一种：二乙二醇一乙基醚(diethylene glycol monoethyl ether)，甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)，甘油醚(glyceryl ether)，聚乙二醇(polyethylene glycol)，及聚乙二醇/聚丙二醇(polyethylene glycol/polypropylene glycol)共聚物。

在本发明另一方面中，提供该皮肤外用组合物作为皮肤美白用组合物。

在本发明另一方面中，提供该皮肤外用组合物作为药物组合物或化妆品组合物。

[本发明的有益效果]

在本发明一方面的组合物中，该溶质具有优异的溶解度，该溶质为苯甲酸酰胺化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。

在本发明一方面的组合物中，作为溶质的苯甲酸酰胺化合物不会沉淀。

当施用于皮肤时，本发明一方面的组合物具有优异的溶解度及优异的使用感。

【图式简单说明】

图1为显示本发明测试实施例1的DBAB和HP-β-CD不同重量比下的溶解度的照片。

图2本发明的测试实施例3的表3的组合物的照片。

图3为本发明测试实施例5的实施例4的偏光显微镜照片。

【

具体实施方式

】

[实施方式]

下文中将详细描述本发明。

本发明的一方面提供皮肤外用组合物，该组合物包括：溶质，该溶质为下式1所示化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂合物；及第一增溶剂，该第一增溶剂为环糊精：

[式1]

在式1中，

其中R₁、R₃及R₄为各自独立地选自于由氢、羟基、C₁至C₅烷氧基、C₃至C₆环烷氧基、芳氧基及C₁至C₅卤烷氧基所组成的群组，

R₂为选自于由氢、C₁至C₅烷基、C₃至C₆环烷基、芳基及C₁至C₅卤烷基所组成的群组，且

n为选自于1至5的整数。

在本发明的一方面中，式1的R₁、R₃及R₄可各自独立地选自于由氢、羟基、C₁至C₃烷氧基、C₃至C₆环烷氧基、芳氧基及C₁至C₃卤烷氧基所组成的群组，

R₂可选自于由氢、C₁至C₃烷基、C₃至C₆环烷基、芳基及C₁至C₃卤烷基所组成的群组，且

n为选自于1至3的整数。

在本发明的一方面中，该溶质可为选自于由以下所组成的群组的化合物：

5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-2-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(3,4-二羟基苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-l-基-N-(3,4-二羟基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-[2-(3,4-二羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-4-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-l-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺，

3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(2,5-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺，

5-金刚烷-1-基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺及

5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-(3-羟基-5-甲氧基苄基)-苯甲酸酰胺，其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。

在本发明的一方面中，该溶质可为5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺。

在本发明的一方面中，该组合物可包括水溶性极性溶剂作为溶剂。特别地，该组合物可使用水作为溶剂。

在本发明的一方面中，该环糊精可为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精及羟丙基-γ-环糊精中的至少一种。

在本发明的一方面中，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至100。特别地，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.3或以上、1:0.5或以上、1:0.6或以上、1:0.8或以上、1:1或以上、1:1.5或以上、1:2.0或以上、1:2.5或以上、1:3.0或以上、1:3.5或以上、1:4.0或以上、1:4.5或以上、1:5或以上、1:6或以上、1:7或以上、1:8或以上、1:9或以上、1:10或以上、1:11或以上、1:12或以上、1:13或以上、1:14或以上、1:15或以上、1:16或以上、1:17或以上、或1:19或以上。此外，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:100或以下、1:90或以下、1:85或以下、1:80或以下、1:75或以下、1:70或以下、1:65或以下、1:60或以下、1:50或以下、1:40或以下、1:30或以下、1:25或以下、1:24或以下、1:23或以下、1:22或以下、1:21或以下、或1:20.5或以下。特别地，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.5至25。

在本发明的一方面中，该第一增溶剂可为羟丙基-β-环糊精，而该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:2至100。特别地，当该第一增溶剂为羟丙基-β-环糊精，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:2或以上、1:3或以上、1:4或以上、1:5或以上、1:6或以上、1:7或以上、1:8或以上、1:9或以上、1:10或以上、1:11或以上、1:12或以上、1:13或以上、1:14或以上、1:15或以上、1:16或以上、1:17或以上或1:19或以上。此外，该重量比可为1:100或以下、1:90或以下、1:85或以下、1:80或以下、1:75或以下、1:70或以下、1:65或以下、1:60或以下、1:50或以下、1:40或以下、1:30或以下、1:25或以下、1:24或以下、1:23或以下、1:22或以下、1:21或以下、或1:20.5或以下。

在本发明的一方面中，该第一增溶剂可包括重量比1:0.1至10的羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精，而该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至100。特别地，该第一增溶剂可为羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物，其重量比可为1:0.1或以上、1:0.3或以上、1:0.5或以上、1:0.6或以上、1:0.8或以上或1:1或以上。此外，其重量比可为1:10或以下、1:9或以下、1:8或以下、1:7或以下、1:6或以下、1:5或以下、1:4或以下、1:3或以下或1:2或以下。

当该第一增溶剂为羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至100。特别地，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.3或以上、1:0.5或以上、1:0.6或以上、1:0.8或以上、1:1或以上、1:1.5或以上、1:2.0或以上、1:2.5或以上、1:3.0或以上、1:3.5或以上、1:4.0或以上、1:4.5或以上、1:5或以上、1:6或以上、1:7或以上、1:8或以上、1:9或以上、1:10或以上、1:11或以上、1:12或以上、1:13或以上、1:14或以上、1:15或以上、1:16或以上、1:17或以上或1:19或以上。此外，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:100或以下、1:90或以下、1:85或以下、1:80或以下、1:75或以下、1:70或以下、1:65或以下、1:60或以下、1:50或以下、1:40或以下、1:30或以下、1:25或以下、1:24或以下、1:23或以下、1:22或以下、1:21或以下或1:20.5或以下。优选地，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.5至25。

本发明另一方面提供皮肤外用组合物，该组合物进一步包括pH调节剂。在本发明另一方面中，当包括式1化合物的该组合物除环糊精外进一步包括pH调节剂以改善该组合物的溶解度，即使使用少量环糊精也可提高该组合物的溶解度。

如本文所用术语“pH节剂”为指用于控制组合物pH的酸性或碱性物质。在一实施方式中，本发明的pH调节剂可优选为碱性化合物。

在本发明另一方面中，该pH调节剂可为以下中的至少一种：氢氧化钾(KOH)，氢氧化钙(Ca(OH)₂)，碳酸钠(Na₂CO₃)，碳酸钾(K₂CO₃)，碳酸氢钠(NaHCO₃)，氢氧化锂(LiOH)，柠檬酸，乳酸，2-氨基丁醇，乙酸，乙酰苯乙醇酸，己二酸，氢氧化铝氧化物，三甲酸铝，氨乙基丙二醇，氨甲基丙二醇，氨甲基丙醇，氨基丙二醇，氨，碳酸氢铵，氨基甲酸铵，碳酸铵，乙醇酸铵，氢氧化铵，磷酸铵，抗坏血酸，壬二酸，巴巴苏籽油酸，二苯基乙醇酸，苯甲酸，双-羟乙基三羟甲基甲胺，丁基二乙醇胺，丁基乙醇胺，柠檬酸钙，磷酸二氢钙，甘氨酸钙，氧化钙，樟脑磺酸，氯乙酸，甘氨酸铜，二丁基乙醇胺，二乙醇胺，二乙醇胺硫酸氢盐，二异丙醇胺，二异丙胺，二甲基异丙醇胺，二甲基MEA，二油酰基依地醇铵甲基硫酸盐，二油基磷酸酯，磷酸氢二钾，二亚丙基三胺，富马酸二钠，磷酸二钠，焦磷酸二钠，酒石酸二钠，乙醇胺，乙醇胺盐酸盐，乙基乙醇胺，甲酸，富马酸，半乳醣醛酸，香叶酸，葡庚糖酸，葡糖胺盐酸盐，葡萄醣醛酸，戊二酸，乙醇酸，乙醛酸，胍碳酸盐，氢溴酸，盐酸，咪唑，异丙醇胺，异丙胺，酮戊二酸，乳糖酸，碳酸锂，碳酸镁，碳酸氢镁，甘氨酸镁，氢氧化镁，氧化镁，顺丁烯二酸，苹果酸，丙二酸，麦芽糖酸，偏磷酸，甲氧基PEG-100/聚ε己内酯乙基己酸酯，甲氧基PEG-100/聚ε己内酯棕榈酸酯，甲氧基PEG-114/聚ε己内酯，甲基乙醇胺，甲基葡糖胺，吗福林，吗福啉代丙磺酸，乙二酸，p-大茴香酸，三聚磷酸钾，三聚磷酸五钠，酚红，磷酸，碳酸氢钾，酞酸氢钾，硼酸钾，柠檬酸钾，天冬氨酸镁钾，氧化钾，磷酸钾，酒石酸钾，丙酸，奎尼酸，核糖酸，癸二酸，倍半乙氧基三乙醇胺，铝酸钠，大茴香酸钠，花生酸钠，硫酸氢钠，硼酸钠，硼磷酸钙钠，钙磷酸铜钠，磷酸锌钙钠，桂皮酸钠，柠檬酸钠，氰酸钠，富马酸钠，乙醇酸钠，氢氧化钠，氧化钠，倍半碳酸钠，硅酸钠，丁二酸钠，三偏磷酸钠，钨酸钠锑酸盐，氢氧化锶，丁二酸，磺化苯乙烯/DVB交联聚合物，硫酸，酒石酸，TEA-二蓖麻醇酸酯/IPDI共聚物，焦磷酸四钾，焦磷酸四钠，三乙醇胺，三异丙醇胺，磷酸三钠，磺基琥珀酸三钠，氨丁三醇，醋，碳酸锌氢氧化物，甘氨酸锌，及天冬氨酸镁锌。

在本发明另一方面中，当该皮肤外用组合物的pH为2或更高，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1至50。

具体地，该pH可为2或更高、2.3或更高、2.5或更高、2.8或更高、3.0或更高、3.2或更高、3.5或更高、3.8或更高、4.0或更高、4.3或更高、4.8或更高、5.0或更高、5.3或更高、5.8或更高、6.0或更高、6.3或更高、6.8或更高、7.0或更高、7.3或更高、7.8或更高、8.0或更高、8.3或更高、8.8或更高、9.0或更高、9.3或更高、9.4或更高、9.5或更高、9.6或更高、9.7或更高、9.8或更高、9.9或更高、10.0或更高、10.1或更高、10.2或更高、10.3或更高、或10.4或更高。此外，当该皮肤外用组合物的pH为2或更高，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:0.1或更高、1:0.2或更高、1:0.3或更高、1:0.5或更高、1:0.6或更高、1:0.8或更高、1:1或更高、1:1.5或更高、1:2.0或更高、1:2.5或更高、1:3.0或更高、1:3.5或更高、1:4.0或更高、1:4.5或更高、1:5或更高、1:6或更高、1:7或更高、1:8或更高、1:9或更高、1:10或更高、1:11或更高、1:12或更高、1:13或更高、1:14或更高、1:15或更高、1:16或更高、1:17或更高、或1:19或更高。此外，该重量比可为1:50或更低、1:40或更低、1:30或更低、1:25或更低、1:24或更低、1:23或更低、1:22或更低、1:21或更低、1:20.5或更低、1:20或更低、1:19或更低、1:18或更低、1:17或更低、1:15或更低、1:13或更低、1:12或更低、1:11或更低、1:10或更低、1:8或更低、1:7或更低、1:6或更低、1:5或更低、1:4或更低、或1:3或更低。

在本发明另一方面中，当该皮肤外用组合物的pH为2至10，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:4至12，而该第一增溶剂可为羟丙基-β-环糊精。

特别地，该pH可为2或更高、2.3或更高、2.5或更高、2.8或更高、3.0或更高、3.2或更高、3.5或更高、3.8或更高、4.0或更高、4.3或更高、4.8或更高、5.0或更高、5.3或更高、5.8或更高、6.0或更高、6.3或更高、6.8或更高、7.0或更高、7.3或更高、7.8或更高、8.0或更高、8.3或更高、8.8或更高或9.0或更高。此外，该pH可为10或更低、9.5或更低、9.2或更低、9.0或更低、8.8或更低、8.5或更低、8.0或更低、7.5或更低、7.0或更低、6.5或更低、6.0或更低、5.5或更低或5.0或更低。此外，当该皮肤外用组合物的pH为2至10，该溶质与该第一增溶剂的重量比可为1:4或更高、1:5或更高、1:6或更高、1:7或更高、1:8或更高、1:9或更高或1:10或更高。此外，该重量比可为1:12或更低、1:11或更低、1:10或更低、1:9或更低、1:8或更低、1:7或更低、1:6或更低、1:5或更低或1:4或更低。

在本发明一或多方面中，该溶质含量可为占该组合物总重的0.01重量％至20重量％。

在本发明的一方面中，该溶质含量可为占该组合物总重的0.01重量％至20重量％。本发明的溶质含量可为占该组合物总重0.01重量％至20重量％，特别为0.1重量％至10重量％，更特别为0.5重量％至5重量％。当含量为在上述范围中，不仅适合用于达到本发明所期望的效果，且能同时满足该组合物的稳定性及安全性。此外，其在成本效益方面也是合适的。特别地，当含量小于0.01重量％时无法获得足够的皮肤美白效果，且当含量超过20重量％时不具成本效益因此可能并非是优选的。

在本发明一或多方面中，该组合物可进一步包括第二增溶剂，其该第二增溶剂为选自于由以下所组成的群组的至少一种：黄原胶，羟丙基甲基纤维素，聚丙烯酸钠，硅酸镁钠，丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20，PEG-240/HDI共聚物双-癸基十四醇聚醚-20醚及硅酸镁铝。

在本发明一或多方面中，该组合物可进一步包括第三增溶剂，该第三增溶剂为以下至少一种：二乙二醇一乙基醚，甲基葡糖醇聚醚，甘油醚，聚乙二醇，及聚乙二醇/聚丙二醇共聚物。

在本发明一或多方面中，该甲基葡糖醇聚醚可为甲基葡糖醇聚醚10或甲基葡糖醇聚醚20，该甘油醚可为甘油聚醚-26(glycereth-26)或甘油聚醚-12，该聚乙二醇可为PEG-8或PEG-6，及该聚乙二醇/聚丙二醇共聚物可为PEG/PPG-17/6共聚物。

在本发明另一方面中，该皮肤外用组合物可为皮肤美白用组合物。该皮肤外用组合物可展现优异的皮肤美白效果。特别地，其可改善或防止肝斑、雀斑、痣及皮皮肤色素沉着。

在本发明另一方面中，该皮肤外用组合物可为药物组合物或化妆品组合物。

在本发明的一方面中，该组合物可为化妆品组合物。本发明的化妆品组合物可被制备成本领域惯用的任一制剂，例如：溶液(solution)，悬浮液(suspension)，乳液(emulsion)，糊剂(paste)，凝胶(gel)，乳霜(cream)，洗剂(lotion)，粉末(powder)，肥皂(soap)，含表面活性剂的清洁剂(cleanser)，油(oil)，粉质粉底(powder foundation)，粉底乳(emulsion foundation)，蜡质粉底(wax foundation)及喷雾(spray)。

在本发明的一方面中，该组合物可为药物组合物。该药物组合物可展现优异的皮肤美白效果。特别地，其可改善或防止肝斑、雀斑、痣及皮肤色素沉着。本发明的一方面的药物组合物可以肠胃外(parenterally)、直肠(rectally)、局部(topically)、透皮(transdermally)、静脉内(intravenously)、肌内(intramuscularly)、腹膜内(intraperitoneally)、皮下(subcutaneously)等给药。

肠胃外给药制剂包括但不限于溶液(solutions)、悬浮剂(suspensions)、乳剂(emulsions)、凝胶剂(gels)、注射剂(injections)、滴剂(drops)、栓剂(suppositories)、贴剂(patches)及气雾剂(aerosols)。根据本领域常规方法可容易地制备该制剂，且可进一步包括表面活性剂、赋形剂、给水剂(hydrant)、乳化促进剂(emulsification promoter)、悬浮剂(suspending agent)、用于渗透压控制的盐或缓冲剂、着色剂、香料、稳定剂、防腐剂(preservative)、抗菌剂(antiseptic)或其他适当的常用佐剂。

本发明一方面的药物组合物的有效成分剂量将会根据受试者的年龄、性别、体重、病理状况及严重程度、给药途径及处方者判断而改变。基于这些因素决定剂量在本领域技术人员的知识范围内。虽不限于此，该有效成分的每日剂量可为0.1mg/kg/日至100mg/kg/日，特别为5mg/kg/日至50mg/kg/日。

在另一方面中，本发明提供用于预防、改善或治疗例如肝斑、雀斑、痣及皮肤色素沉着的与皮肤美白相关疾病的方法，该方法包括将组合物施用至需要预防、改善或治疗例如肝斑、雀斑、痣及皮肤色素沉着的与皮肤美白相关疾病的受试者，该组合物包括：溶质，该溶质为如式1所示的化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；及第一增溶剂，该第一增溶剂为环糊精。在本发明的一方面中，该施用方法可依据本文所述施用方法及施用剂量来进行。

在另一方面中，本发明可涉及溶质及第一增溶剂用于制备皮肤美白药物组合物的用途，该溶质为如式1所示的化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；该第一增溶剂为环糊精。

在另一方面中，本发明可涉及溶质及第一增溶剂用于制备一肤美白化妆品组合物的用途，该溶质为如式1所示的化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；该第一增溶剂为环糊精。

在另一方面中，本发明可涉及包含溶质及第一增溶剂的组合物用于皮肤美白的用途，该溶质为如式1所示的化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；该第一增溶剂为环糊精。

在另一方面中，本发明可涉及皮肤美白用组合物，该组合物包括：溶质，该溶质为如式1所示化合物、其异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；该第一增溶剂为环糊精。

[实施例]

下文将参考实施例更详细描述本发明。对于本领域技术人员而言显而易见这些实施例仅用于说明目的，而本发明范围非被解释成受这些实施例限制。

测试实施例1:5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺中的环糊精的溶解度

将HP-β-CD(Nihon Shokunin Kako,Japan)及5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(以下称“DBAB”)以下表1所示的各种重量比混合然后一边加热达50℃一边混合。在加热混合至少10分钟后，该混合物被储放于室温25℃至30℃中7日，然后确定沉淀存在或不存在。具体而言，在实施例1-6中，将重量比20:1的实施例1-5组合物用水稀释，然后确定沉淀存在或不存在。

表1

该测试结果为如图1所示。在图1中可以看到，当HP-β-CD与DBAB的重量比为20或以上:1，该组合物透明地溶解。

测试实施例2:环糊精与其他增溶剂组合的协同效应研究

研究作为本发明的增溶剂的环糊精与其他增溶剂(第二增溶剂及第三增溶剂)的协同效应。

比较实施例2-1：当作为第二增溶剂的PEG.PPG-17.6共聚物单独用于水中溶解0.1g的DBAB时，需要50g的PEG.PPG-17.6共聚物。

实施例2-1：当0.6g的HP-β-CD用于水中溶解0.1g的DBAB时，需要30g的PEG.PPG-17.6共聚物作为第二增溶剂。

比较实施例2-1及实施例2-1的结果显示，在含DBAB的组合物中，0.6％的HP-β-CD取代20％的PEG.PPG-17.6共聚物。

比较实施例2-2：需要至少45g的PEG.PPG-17.6共聚物作为第二增溶剂及0.5g的HPMC作为第三增溶剂用以在水中溶解0.1g的DBAB。

比较实施例2-3：需要30g的PEG.PPG-17.6共聚物作为第二增溶剂及2g的HPMC用以在水中溶解0.1g的DBAB。

实施例2-2：当0.6g的HP-β-CD用在水中溶解0.1g的DBAB时，需要5g的PEG.PPG-17.6共聚物作为第二增溶剂及0.5g的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为第三增溶剂。

比较实施例2-2及2-3以及实施例2-2的结果显示，在含DBAB的组合物中，HP-β-CD取代PEG.PPG-17.6共聚物作为第二增溶剂及HPMC作为第三增溶剂。

测试实施例3:环糊精的pH及溶解度研究

在比较实施例3-1中，将HP-β-CD及DBAB以重量比1:1混合然后以比率20加入纯水。发现该所得的组合物不透明。该组合物的pH为7.76。

通过加入作为pH调节剂的KOH或乳酸研究比较实施例3-1的组合物随下表2中所示的组合物pH的变化的溶解度。

表2

结果显示，以重量比1：1混合的HP-β-CD及DBAB的组合物在pH12.72或更高时溶解度有改善。

除了研究不同pH下溶解度的改善外，还通过如下表3所示改变该组合物的pH及HP-β-CD与DBAB的重量比来研究该组合物的溶解度。

表3

表3所指的实施例3-3至3-8的照片为如图2中所示。

从表3可以看到，CD比率越高，该组合物溶解成透明时的pH越低。但是，当比例为4或以下:1(3:1、2:1等)，效果在一定程度上会降低。

测试实施例4:研究各类环糊精的溶解度及环糊精间的协同作用

为了研究一重量份DBAB对各种环糊精的溶解度及环糊精间的协同作用，测定α-CD、β-CD、γ-CD、HP-α-CD、HP-β-CD及HP-γ-CD的各溶解度及其1:1重量比组合的溶解度，如下表4所示。由测试实施例1及图1，发现CD与DBAB重量比为20:1时DBAB溶解成透明。由下表4中的相应组合中，证实所需的CD量。

表4

α

β

γ

HPα

HPβ

HPγ

α

>20

>20

>20

>20

>20

>20

β

>20

>20

>20

>20

>20

γ

>20

>20

<20

>20

HPα

>20

>20

>20

HPβ

20

>20

HPγ

>20

表4显示DBAB在HP-β-CD与γ-CD的重量比1:1时溶解度高于其他环糊精混合物。如表4所示，在相同条件下，当HP-β-CD为单独使用且当HP-β-CD及γ-CD为以1:1比例混合，溶解度有改善。

除上述结果外还研究DBAB在使得CD总重量为0.5％的各种重量比的HP-β-CD与γ-CD下的溶解度，如下表5所示。在这种情况下，使用10重量％PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量％DBAB、39.4重量％丙二醇、50重量％水及0.5重量％总CD。在总CD含量中，除1:1组合外，没有组合显示出溶解度改善效果，如下表5所示。

当使用50重量％PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量％DBAB及平衡量的水，该组合物溶解成透明。当单独使用HP-β-CD，仅使用30重量％PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量％DBAB及0.6重量％HP-β-CD时，该组合物溶解成透明。0.1重量％的HP-β-CD具替代20重量％PEG.PPG-17.6共聚物的效果。此外，由丙二醇达到的DBAB溶解度为5.92mg/mL，其与由PEG.PPG-17.6共聚物达到的81.26mg/mL溶解度相比是非常低的。

因此可预料当使用1:1的HP-β-CD及γ-CD混合物时，0.6重量％的常规含量可被降低至0.4重量％。

表5

HPβ/γ	0.4％	0.3％	0.25％	0.2％	0.1％
						0.1％	不溶
0.2％		不溶
						0.25％			溶解成透明
0.3％				不溶
						0.4％					不溶

另外，通过使用添加有0.1重量％的HP-α-CD、HP-γ-CD、α-CD或β-CD的0.2重量％的各HP-β-CD及γ-CD来进行表5的测试方法。根据结果，四种类型皆未改善溶解度。

测试实施例5:研究制剂中的稳定化效果

在烧杯中根据下表6的组合物将辛酸/癸酸甘油三酯、椰油基-糖苷及椰油醇、油酸甘油酯、肉豆蔻酸糊精酯及二硬脂基二甲基胺锂皂石一起秤重并将温度加热至70℃。将其他成分在另一个烧杯中秤重并用均质混合器(homomixer Mark 2,Primix,Japan)于3000rpm混合5分钟，随后冷却。于大约50℃，用均质混合器将环戊硅氧烷(cyclopentasiloxane)于3000rpm混合5分钟并冷却至30℃以制备制剂。

通过使用偏光显微镜研究DBAB是否从比较实施例4及实施例4的制剂中沉淀出来。实施例4的1/10水稀释溶液的pH为7.68。制备后于45℃恒温槽中储存1个月，比较实施例4显示有沉淀而实施例4未展示沉淀(图3)。

表6

测试实施例6：比较实施例4及实施例4的使用感测量

测量比较实施例4及实施例4的使用感。评价者以9分制主观评价使用后的湿润感、黏性及柔软性。根据结果，相较于比较实施例4，在实施例4中黏性从约5.9降至约4而湿润感从约4增加至约6。

下文将描述本发明的制剂实施例。然而，这些实施例仅用于说明目的而非意图限制本发明范围。

[制剂实施例1]柔肤露(Softening lotion)

依据常规方法以下表7所示组合物制备柔肤露。

表7

[制剂实施例2]润肤露(Nourishing lotion)(润肤乳(milk lotion))

依据常规方法以下表8所示组合物制备润肤露。

表8

成分	含量(重量％)
		DBAB	0.1重量％
KOH	0.06重量％
		HP-β-CD	1.0重量％
PEG-30氢化蓖麻油	2.0重量％
		甘油	3.0重量％
丁二醇	3.0重量％
		丙二醇	3.0重量％
羧基乙烯聚合物(Carboxyvinyl polymer)	0.1重量％
		蜡	4.0重量％
辛酸/癸酸甘油三酯	5.0重量％
		鲨烷	5.0重量％
液态石蜡	0.5重量％
		鲸蜡硬脂醇(Cetearyl alcohol)	1.0重量％
三乙醇胺	0.2重量％
		防腐剂、着色剂、香料	q.s.
纯水	平衡量

[制剂实施例3]润肤霜(Nourishing cream)

依据常规方法以下表9所示组合物制备润肤霜。

表9

[制剂实施例4]按摩霜(Massage cream)

依据常规方法以下表10所示组合物制备按摩霜。

表10

[制剂实施例5]粉饼(Pack)

依据常规方法以下表11所示组合物制备粉饼。

表11

[制剂实施例6]软膏(Ointment)

依据常规方法以下表12所示组合物制备软膏。

表12

成分	含量(重量％)
		DBAB	0.1重量％
KOH	0.06重量％
		HP-β-CD	1.0重量％
PEG-30氢化蓖麻油	3.0重量％
		维他命E醋酸酯	4.0重量％
丁二醇	4.0重量％
		液态石蜡	15.0重量％
β-葡聚糖	7.0重量％
		卡波姆	0.1重量％
辛酸/癸酸甘油三酯	3.0重量％
		鲨烷	1.0重量％
鲸蜡硬脂基葡糖苷	1.5重量％
		失水山梨醇硬脂酸酯	0.4重量％
鲸蜡硬脂醇	1.0重量％
		蜡	4.0重量％

[制剂实施例7]护发素(Hair lotion)

依据常规方法以下表13所示组合物制备护发素。

表13