盐酸伊托必利药物组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 盐酸伊托必利药物组合物及其制备方法 (Itopride hydrochloride pharmaceutical composition and preparation method thereof ) 是由 朱德其 于 2019-12-06 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物制剂制备的技术领域,具体涉及一种盐酸伊托必利药物组合物及其制备方法。盐酸伊托必利药物组合物,是由以下重量份成分制备而成：盐酸伊托必利50～150份,交联羧甲纤维素钠20～80份,二甲硅油20～80份,气相二氧化硅5～20份,淀粉10～40份,乳糖20～80份,羟丙纤维素4～10份,硬脂酸镁1～5份。本发明制备的盐酸伊托必利药物组合物是由盐酸伊托必利与二甲硅油制成的组合物,二者药理作用不同,发挥各自的作用,但产生了协调增效作用,在增强胃肠蠕动的同时消除胃肠道胀气,明显缩短糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空时间,保护胃肠道粘膜。(The invention belongs to the technical field of preparation of pharmaceutical preparations, and particularly relates to an itopride hydrochloride pharmaceutical composition and a preparation method thereof. The itopride hydrochloride pharmaceutical composition is prepared from the following components in parts by weight: 50-150 parts of itopride hydrochloride, 20-80 parts of croscarmellose sodium, 20-80 parts of simethicone, 5-20 parts of fumed silica, 10-40 parts of starch, 20-80 parts of lactose, 4-10 parts of hydroxypropyl cellulose and 1-5 parts of magnesium stearate. The itopride hydrochloride pharmaceutical composition prepared by the invention is a composition prepared from itopride hydrochloride and simethicone, has different pharmacological effects, plays respective roles, generates a coordination and synergism effect, eliminates flatulence of gastrointestinal tract while enhancing gastrointestinal peristalsis, obviously shortens the gastric emptying time of diabetic gastroparesis rats, and protects gastrointestinal mucosa.)
技术领域
本发明属于药物制剂制备的技术领域，具体涉及一种盐酸伊托必利药物组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸伊托必利具有多巴胺D2受体拮抗活性和乙酰胆碱酯酶抑制活性，通过两者的协同作用发挥胃肠促动力作用；此外，由于有拮抗多巴胺D2受体活性的作用，本品尚有一定的抗呕吐作用，临床上用于因胃肠动力减慢(如功能性消化不良、慢性胃炎等所致)引起的消化不良症状，包括上腹部饱胀感、上腹痛、食欲不振、恶心和呕吐等。盐酸伊托必利在肝脏主要通过黄素单氧化酶途径转化形成代谢物Ml、M2和M3，3种代谢物中，仅其中之一有较弱的多巴胺D2受体阻滞作用，无药理学相关性。盐酸伊托必利及其代谢产物主要经肾脏***(75％)，清除半衰期大约为6小时。盐酸伊托必利的促动力作用在治疗剂量范围内与剂量呈线性相关。盐酸伊托必利片原研为日本雅培胜山工厂有限公司(abbott japan co.,ltd.,katsuyama plant)，上市规格为50mg，国内目前上市剂型有片剂、胶囊剂和颗粒剂。
二甲基硅油又名甲基硅油、聚二甲基硅氧烷液体，无色透明粘稠液体，无味、无臭、无毒，分子式为CH3[Si(CH3)2]nSi(CH3)3，平均分子量5000～100000。二甲硅油是二甲基硅氧烷本体聚合物，是由二氯二甲基硅烷与少量一氯三甲基硅烷经水解、缩聚而得，因聚合度不同而有不同黏度，按运动黏度的不同，可以分为20、50、100、200、350、500、750、1000、12500、30000十个型号，其表面张力小，具有很强消泡力，能使胃肠道残留气泡破灭，排出气体，从而消除胃肠道胀气保护胃肠粘膜。国内上市有二甲硅油片及二甲硅油散。
公开号为CN105267171A，发明名称为一种盐酸伊托必利缓释片组合物，该盐酸伊托必利缓释片，每1000片片芯中含有盐酸伊托必利75g，羟丙甲基纤维素45g，海藻酸钠15g，微晶纤维素40g，微粉硅胶8g，聚维酮K30 7g，硬脂酸镁3g。公开号为CN102600091A，发明名称为一种盐酸伊托必利分散片组合物，单位剂量的分散片组合物中含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素50～80mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg，乳糖80～110mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。
目前现有研究都是对盐酸伊托必利的制备，尚无盐酸伊托必利与二甲硅油组合物的开发应用。
发明内容
本发明采用现代药物制剂技术，将盐酸伊托必利与二甲硅油制成组合物，组合物中盐酸伊托必利增强胃肠蠕动，二甲硅油二氧化硅混合物消除胃肠道气泡，盐酸伊托必利增强胃肠蠕动增加了二甲硅油二氧化硅混合物消泡能力；二甲硅油二氧化硅混合物消除胃肠道气泡降低了胃肠蠕动阻力；二者各自发挥特点，产生协同作用，在增强胃肠蠕动的同时加快消除胃肠道胀气，明显缩短糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空时间，保护胃肠道粘膜。
本发明提供盐酸伊托必利药物组合物，是由以下重量份成分制备而成：
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，是由以下重量份成分制备而成：
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，是由以下重量份成分制备而成：
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，所述交联羧甲纤维素钠的沉降体积为20～30mL。交联羧甲基纤维素钠是交联化的纤维素羧甲基醚(大约有70％的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，能吸收数倍于本身重量的水膨胀而不溶解，具有较好的崩解作用。
二甲硅油乳剂或片剂，主要适应症为1.用于因胃肠道内的气体而引起的腹部症状的改善；2.进行胃内窥镜检查时，除去胃内有泡性粘液；3.进行X光检查腹部时，驱除肠内的气体。进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，所述二甲硅油的粘度为500mm2/s～1000mm2/s。
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，所述气相二氧化硅为疏水型，碳含量≥0.3％，平均粒径为10～20nm，比表面积为20～400m2/g。本发明中气相二氧化硅的作用主要是用于增强二甲硅油消泡活性，提高消泡力。
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物，所述羟丙纤维素的型号为EF或ELF。羟丙纤维素作为湿法制粒粘合剂，其中型号为EF或ELF性能最佳，压片时可改善可压性,提高溶出性能。
本发明还提供了盐酸伊托必利药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
A：盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠混合物的制备
将盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠按质量比1～5:1比例混合球磨，收集备用；
B：二甲硅油与气相二氧化硅混合物制备
将二甲硅油与气相二氧化硅按质量比2～5:1比例在80℃～150℃下充分搅拌混合均匀，冷却至常温，过200目筛，备用；
C：粘合剂配制：
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:5～20；
D：组合物颗粒制备
将A步骤制得的盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠的混合物、淀粉和乳糖、C步骤制备的粘合剂混合至干湿均匀，通过20～30目筛挤压制粒，40℃～70℃干燥至颗粒水分含量为1％～6％，用30目筛整粒后加入润滑剂硬脂酸镁、B步骤制备的二甲硅油与气相二氧化硅的混合物，混合均匀后即得组合物颗粒，用于分装成胶囊或压制成片；
E、分装胶囊与压成片剂
①胶囊剂：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利50mg和100mg标示量填充胶囊即得；
②压片：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利50mg和100mg标示量压制成片，控制片硬
度为30N～80N，崩解时间1min～5min。
进一步的，所述的盐酸伊托必利药物组合物的制备方法，A步骤中所述球磨采用行星式研磨机在200转/分钟的转速下，按每次研磨30分钟，共循环研磨4次。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明制备的盐酸伊托必利药物组合物是由盐酸伊托必利与二甲硅油制成的组合物，二者发挥各自的作用，并产生了协调增效作用，在增强胃肠蠕动的同时消除胃肠道胀气，明显缩短糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空时间，保护胃肠道粘膜。
2.本发明有效消除胃肠道内气泡，从而排出气体，消除胀气。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包含在本发明的范围内。
实施例1
盐酸伊托必利药物组合物配方如下表1所示：
表1
名称
质量(mg)
占百分比例，％
盐酸伊托必利
50
38.5
交联羧甲纤维素钠
20
15.4
二甲硅油
20
15.4
气相二氧化硅
5
3.8
淀粉
10
7.6
乳糖
20
15.4
羟丙纤维素(EF或ELF)
4
3.1
硬脂酸镁
1
0.8
盐酸伊托必利药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
A：盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠混合物的制备
将盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠按质量比2.5:1的比例用行星式研磨机(Model-PMRetsch Haan)在200转/分钟转速下按每次30分钟循环研磨4次，收集备用；
B：二甲硅油与气相二氧化硅混合物制备
将二甲硅油与气相二氧化硅按质量比4:1比例在80℃～150℃下充分搅拌混合均匀，冷却至常温，过200目筛，备用；
C：粘合剂配制：
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:12；
D：组合物颗粒制备
将A步骤制得的盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠的混合物、淀粉和乳糖、C步骤制备的粘合剂混合至干湿均匀，通过20～30目筛挤压制粒，40℃～70℃干燥至颗粒水分含量为1％～6％，用30目筛整粒后加入润滑剂硬脂酸镁、B步骤制备的二甲硅油与气相二氧化硅的混合物，混合均匀后即得组合物颗粒，用于分装成胶囊或压制成片；
E、分装胶囊与压成片剂
①胶囊剂：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利50mg标示量填充胶囊即得,每粒130mg；
②压片：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利50mg标示量压制成片，每片130mg，控制片硬度为30N～80N，崩解时间1min～5min。
实施例2
盐酸伊托必利药物组合物配方如下表2所示：
表2
名称
质量(mg)
占百分比例，％
盐酸伊托必利
100
38.5
交联羧甲纤维素钠
40
15.4
二甲硅油
40
15.4
气相二氧化硅
10
3.8
淀粉
20
7.6
乳糖
40
15.4
羟丙纤维素(EF或ELF)
8
3.1
硬脂酸镁
2
0.8
盐酸伊托必利药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
A：盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠混合物的制备
将盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠按质量比2.5:1的比例用行星式研磨机(Model-PMRetsch Haan)在200转/分钟转速下按每次30分钟循环研磨4次，收集备用；
B：二甲硅油与气相二氧化硅混合物制备
将二甲硅油与气相二氧化硅按质量比4:1比例在80℃～150℃下充分搅拌混合均匀，冷却至常温，过200目筛，备用；
C：粘合剂配制：
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:11；
D：组合物颗粒制备
将A步骤制得的盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠的混合物、淀粉和乳糖、C步骤制备的粘合剂混合至干湿均匀，通过20～30目筛挤压制粒，40℃～70℃干燥至颗粒水分含量为1％～6％，用30目筛整粒后加入润滑剂硬脂酸镁、B步骤制备的二甲硅油与气相二氧化硅的混合物，混合均匀后即得组合物颗粒，用于分装成胶囊或压制成片；
E、分装胶囊与压成片剂
①胶囊剂：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利100mg标示量填充胶囊即得，每粒260mg；
②压片：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利100mg标示量压制成片，每片260mg，控制片硬度为30N～80N，崩解时间1min～5min。
实施例3
盐酸伊托必利药物组合物配方如下表3所示：
表3
名称
质量(mg)
占百分比例，％
盐酸伊托必利
150
33.1
交联羧甲纤维素钠
75
16.6
二甲硅油
80
17.6
气相二氧化硅
20
4.4
淀粉
40
8.8
乳糖
75
16.6
羟丙纤维素(EF或ELF)
10
2.2
硬脂酸镁
3
0.7
盐酸伊托必利药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
A：盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠混合物的制备
将盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠按质量比2:1的比例用行星式研磨机(Model-PMRetsch Haan)在200转/分钟转速下按每次30分钟循环研磨4次，收集备用；
B：二甲硅油与气相二氧化硅混合物制备
将二甲硅油与气相二氧化硅按质量比4.4:1比例在80℃～150℃下充分搅拌混合均匀，冷却至常温，过200目筛，备用；
C：粘合剂配制：
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:10；
D：组合物颗粒制备
将A步骤制得的盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠的混合物、淀粉和乳糖、C步骤制备的粘合剂混合至干湿均匀，通过20～30目筛挤压制粒，40℃～70℃干燥至颗粒水分含量为1％～6％，用30目筛整粒后加入润滑剂硬脂酸镁、B步骤制备的二甲硅油与气相二氧化硅的混合物，混合均匀后即得组合物颗粒，用于分装成胶囊或压制成片；
E、分装胶囊与压成片剂
①胶囊剂：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利50mg标示量填充胶囊即得，每粒151mg；
②压片：将所得药物颗粒按含盐酸伊托必利150mg标示量压制成片，每片453mg，控制片硬度为30N～80N，崩解时间1min～5min。
对比例1：不含活性成分组合物空白颗粒
盐酸伊托必利药物组合物(不含成分盐酸伊托必利、二甲硅油和二氧化硅)的配方如下表4所示：
表4
名称
质量(mg)
占百分比例，％
交联羧甲纤维素钠
40
36.4
淀粉
20
18.2
乳糖
40
36.4
羟丙纤维素(EF或ELF)
8
7.2
硬脂酸镁
2
1.8
制备方法，包含以下步骤：
A、粘合剂配制
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:11；
B、交联羧甲纤维素钠、淀粉、乳糖混合均匀，加入上述配制好粘合剂，充分搅拌至干湿均匀，用20目筛挤压制粒，70℃干燥至水分含量1％～6％，用30目筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀即得。
对比例2：盐酸伊托必利组合物(不含二甲硅油二氧化硅混合物)
盐酸伊托必利药物组合物(不含二甲硅油、二氧化硅)的配方如下表5所示：
表5
名称
质量(mg)
占百分比例，％
盐酸伊托必利
100
47.6
交联羧甲纤维素钠
40
19.0
淀粉
20
9.5
乳糖
40
19.0
羟丙纤维素(EF或ELF)
8
3.9
硬脂酸镁
2
1.0
盐酸伊托必利药物组合物(不含二甲硅油与二氧化硅)的制备方法，包括以下步骤：
A：盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠混合物的制备
将盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠按质量比2.5:1的比例用行星式研磨机(Model-PMRetsch Haan)在200转/分钟转速下按每次30分钟循环研磨4次，收集备用；
B：粘合剂配制：
将羟丙纤维素加入到沸水中充分分散，并不断搅拌至冷却，备用，其中羟丙纤维素与水质量比例为1:11；
C：组合物颗粒制备
将A步骤制得的盐酸伊托必利与交联羧甲纤维素钠的混合物、淀粉和乳糖、B步骤制备的粘合剂混合至干湿均匀，通过20～30目筛挤压制粒，40℃～70℃干燥至颗粒水分含量为1％～6％，用30目筛整粒后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后即得。
对比例3：二甲硅油组合物(不含盐酸伊托必利)
二甲硅油药物组合物(不含盐酸伊托必利)的配方如下表6所示：
表6
名称
质量(mg)
占百分比例，％
交联羧甲纤维素钠
40
25
二甲硅油
40
25
气相二氧化硅
10
6.3
淀粉
20
12.5
乳糖
40
25
羟丙纤维素(EF或ELF)
8
5
硬脂酸镁
2
1.2
二甲硅油药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
A：二甲硅油与气相二氧化硅混合物制备
将二甲硅油与气相二氧化硅按质量比4:1比例在80℃～150℃下充分搅拌混合均匀，冷却至常温，过200目筛，备用；
B：组合物颗粒制备
将对比例1制得的空白颗粒与上述二甲硅油与气相二氧化硅混合物按11:5比例混合均匀即得。
性能测试试验方法：
①实验动物雄性Wistar大鼠，体质量220～260g，共60只，50只用于糖尿病造模。
②实验分组：分成空白对照组(A组)、糖尿病组(B组)、盐酸伊托必利组(C组)、二甲硅油组合物(D组)及本发明组合物组(E组)
③糖尿病大鼠模型造模：以5％四氧嘧啶溶液按120mg/kg用量快速注入大鼠腹腔，每天1次，连续注入2天，72小时后测定血糖，连续3天血糖超过13.6mmol/L为造模成功，50只共造模成功49只。
④试验方法：造模成功的糖尿病大鼠随机分成4组，每组12只，分别编入B、C、D、E组中，未造模的10只计入A组，喂食按下表7进行：
表7
注：每天灌服量相当于12.5mg盐酸伊托必利。
胃排空时本发明组合物组间测定：
按上述方法连续喂养1周，禁食24h后做13C呼气试验，记录胃排空时间，如下表8所示。
表8
组别
大鼠数/n
<sup>13</sup>C胃固体半排空时间/min
A-空白对照组
10
133.25±11.31
B-糖尿病组
12
241.17±9.72
C-盐酸伊托必利组
12
176.12±10.51
D-二甲硅油组
12
183.77±11.58
E-本发明组合物组
12
137.44±10.11
结果：从表8可以看出，本发明组合物组在为排空时间上与空白对照组A(正常小鼠，未进行糖尿病造模的大鼠)相比，其胃排空时间相差无几；本发明组合物组在为排空时间上与糖尿病组相比，能显著缩短胃排空时间40％～60％；分别与盐酸伊托必利组、二甲硅油组相比，也能明显缩短胃排空时间。由此可知，盐酸伊托必利与二甲硅油制成的组合物，能产生协调增效作用，在增强胃肠蠕动的同时消除胃肠道胀气，比单独使用时能明显缩短糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空时间，保护胃肠道粘膜。