阅读说明：本技术 一种化合物在制备疼痛缓解药物中的用途 (Application of compound in preparation of pain relieving medicine ) 是由 孙建波 郭方圆 夏连科 张磊 张震 王泉亮 孙磊博 李波 韩新文 于 2019-08-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物领域,具体公开了一些化合物在制备疼痛缓解药物中的用途。这些化合物是指铁屎米酮或甲氧蔓菁素以及它们的衍生物,两个物质可以单独使用或联合使用。在给药时,优选为鞘内注射或者静脉注射,在不具备给药条件时,可以通过口服或外用给药。所述化合物对疼痛,尤其是神经病理性疼痛显示出一定的缓解效果。与常见的易成瘾和对中枢神经系统存在严重不良作用的镇痛药物比较,有安全性更高和不易滥用的优点。(The invention belongs to the field of medicines, and particularly discloses application of compounds in preparation of pain relieving medicines. These compounds are fagomine or methoxsulvin and their derivatives, which can be used alone or in combination. When administered, intrathecal injection or intravenous injection is preferable, and when administration conditions are not satisfied, oral administration or external administration is possible. The compounds exhibit some relief effect on pain, especially neuropathic pain. Compared with the common analgesic drugs which are easy to be addicted and have serious adverse effects on the central nervous system, the analgesic drug has the advantages of higher safety and difficult abuse.)

一种化合物在制备疼痛缓解药物中的用途

本申请是2019年08月28日申请的，申请号2019108042005，名称“一种化合物在制备疼痛缓解药物中的用途”的发明专利的分案申请。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种化合物在制备疼痛缓解药物中的用途。

背景技术

疼痛是一种常见的感觉症状，全球人口或多或少的都会遭受不同程度的疼痛感。其中包括内脏疼痛或体表疼痛。

在不同的疼痛中，一些疼痛是外部刺激引起的神经冲动传递，比方说，在皮肤烧伤、刺破、电刺激、化学刺激等情况下会产生疼痛感；腹部肌肉过度收缩产生腹腔内疼痛感等。这种疼痛是躯体对外部刺激的正常感觉，是自我保护和反射性避害的基础。

另一种疼痛是神经系统原发性损害和功能障碍所激发的疼痛，这种疼痛称为神经病理性疼痛，与外部刺激存在不一致的现象，没有外部刺激仍然会出现疼痛的感觉，一般表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等。导致神经病理性疼痛的原因包括创伤、神经压迫、神经炎等。中国2013年的《神经病理性疼痛诊疗专家共识》对神经病理性疼痛的常见种类、机制、治疗方法进行了详细的描述。其中神经毁损手术可以彻底缓解疼痛，却导致感觉麻木等永久性害处。多数药物是阿片或者类似作用的药物，容易成瘾或者存在其他精神害处。

铁屎米酮已经报道的作用有心肌缺血和缺血再灌注损伤的保护（石明建，胡岚.铁屎米酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用. 《药学学报》1999年 第3期 161-163页）、抗心率失常（石明建，胡岚. 铁屎米酮对实验性心律失常的作用. 《中草药》2000年 第1期 37-39页）、抗感染（Ferreira ME, Nakayama H, de Arias AR, Schinini A, deBilbao NV, Serna E, Lagoutte D, Soriano-Agatón F, Poupon E, Hocquemiller R,Fournet AEffects of canthin-6-one alkaloids from Zanthoxylum chiloperone onTrypanosoma cruzi-infected mice. .J Ethnopharmacol. 2007 Jan 19;109(2):258-63. Epub 2006 Jul 29.），另外，200780018386.7的中国专利还报道了铁屎米酮治疗或预防与分枝杆菌相关或由分枝杆菌引起的病理的药物中的用途。甲氧蔓菁已经报道的作用有抗克氏锥虫（Chripkova M, Zigo F, Mojzis J. Antiproliferative Effect of IndolePhytoalexins. Molecules. 2016 Nov 26;21(12). pii: E1626.）、抗急性和慢性淋巴细胞白血病（Jacob JA, Salmani JM, Chen B. Drugs under preclinical and clinicalstudy for treatment of acute and chronic lymphoblastic leukemia. PatientPrefer Adherence. 2016，20;10:1115-1119.）、抗菌等等。这类化合物数量很多，作用广泛，对作用的研究还不完全。

发明内容

为了以上问题，本发明的目的是提供一种具有疼痛缓解的药物，为用药提供更多替代选择。

本发明的技术方案：

铁屎米酮或甲氧蔓菁素在制备疼痛缓解药物中的用途。

其中的铁屎米酮包括铁屎米酮的衍生物，甲氧蔓菁包括铁甲氧蔓菁的衍生物。

其中前述的疼痛是指人或其他哺乳动物的神经病理性疼痛。。

其中前述的神经病理性疼痛是指神经压迫导致的神经病理性疼痛。

其中前述的神经病理性疼痛是指脊神经压迫导致的神经病理性疼痛。

其中前述的疼痛缓解药物为口服药物、外用药物、鞘内注射药物、静脉注射药物中的一种。

当选用鞘内注射或静脉注射时，具有剂量低的优点，不过给药不方便，需要专业的医师进行给药。

当选用口服药物或者外用药物时，给药方便，不过需要高的剂量。

其中前述铁屎米酮的剂量为0.1～20mg/kg；前述甲氧蔓菁素的剂量为0.5～40mg/kg。

其中前述的铁屎米酮的鞘内或静脉注射剂量为0.1～5 mg/kg；口服和外用剂量为5～20 mg/kg；前述甲氧蔓菁素的剂量鞘内或静脉注射剂量为0.5～10 mg/kg；口服和外用剂量为10～40 mg/kg。

在小鼠脊神经压迫神经病理性疼痛模型中，铁屎米酮小鼠灌胃0.1～0.4mg/只（约为5～20 mg/kg）、甲氧蔓菁素小鼠局部外用0.2～0.8mg/只（约为10～40 mg/kg）对神经病理性疼痛显示出一定的缓解效果，可以作为其他药物尤其是成瘾性药物的替代选择或者短期替代选择。与常见的易成瘾和对中枢神经系统存在严重不良作用的镇痛药物比较，有安全性更高和不易滥用的优点。其中铁屎米酮也叫铁屎米-6-酮，甲氧蔓菁也叫1-甲氧蔓菁素。

具体实施方式

以下结合实验对发明的内容进行说明，此外还提供了一些与药物应用相关的组方。神经病理性疼痛使用了L5、L6脊神经结扎模型，是一种神经机械性损伤模型，重复性好，适合大量复制。

实施例1 铁屎米酮对神经病理性疼痛的镇痛作用

动物：雄性小鼠，体重18～22g；

神经病理性疼痛模型：小鼠俯卧固定麻醉，背部剃毛，酒精消毒后，背部皮肤切口，暴露右侧L5和L6脊神经，6号线结扎L5和L6脊神经，常规止血，缝合皮肤消毒，抗生素预防感染。

分组和给药：手术1周后，小鼠置4℃冰盘，计数右后脚5min内抬脚次数，正常爬行和移动导致的抬脚不计入，取抬脚次数大于10的动物32只，随机分为4组，分别于术后第二周灌胃低（0.1mg/只/天）、中（0.2mg/只/天）、高剂量（0.4mg/只/天）的铁屎米酮和生理盐水，给药一周；铁屎米酮以生理盐水混合液灌胃。

指标观察：给药完毕2h后，小鼠置4℃冰盘，计数右后脚5min内抬脚次数，正常

爬行和移动导致的抬脚不计入爬行和移动导致的抬脚不计入。比较不同剂量铁屎米酮和生理盐水组抬脚次数，考察药物对神经病理性疼痛的缓解效果。

实验结果：

铁屎米酮低、中、高剂量组和生理盐水组右后脚5min内抬脚次数的平均值和标准差见表1。铁屎米酮低、中、高剂量组与生理盐水组右后脚5min内抬脚次数的比较结果见表1，组间比较使用ANOVA分析。其中*表示与生理盐水组比较差异p小于0.05；**表示与生理盐水组比较差异p小于0.01。

表1 铁屎米酮组和生理盐水组小鼠冷刺激抬脚次数

铁屎米酮低、中、高剂量灌胃组，小鼠冷刺激抬脚次数低于生理盐水组（p小于0.05或0.01）。

实施例2一种铁屎米酮的注射剂

铁屎米酮 1g

β-环糊精 5g

无水乙醇 适量

注射用水 适量

制备：

取铁屎米酮1g，溶于约20ml无水乙醇中，搅拌均匀作为储备液A；另取β-环糊精 5g和注射水，制成β-环糊精饱和水溶液，作为储备液B。

将储备液A缓慢滴入储备液B，45 ℃下超声1 h。冷藏24 h后真空抽滤，然后冷冻干燥24 h，冻干所得固体粉碎后过80目筛，得注射用冻干粉。

实施例3 一种铁屎米酮的颗粒剂

铁屎米酮 1000g

黄原胶 100g

羟丙基纤维素 130g

蔗糖 15g

将铁屎米酮、羟丙基纤维素、蔗糖粉碎过80目筛，将铁屎米酮、黄原胶、羟丙基纤维素、蔗糖混合均匀，分装得颗粒剂。

实施例4甲氧蔓菁素对神经病理性疼痛的镇痛作用

动物：雄性小鼠，体重18～22g；

神经病理性疼痛模型：小鼠俯卧固定，诱导麻醉，背部剃毛，酒精消毒后，背部皮肤切口，暴露右侧L5和L6脊神经，6号线结扎L5和L6脊神经，常规止血，缝合皮肤，抗生素预防感染。

分组和给药：手术1周后，小鼠置4℃冰盘，计数右后脚5min内抬脚次数，正常爬行和移动导致的抬脚不计入，取抬脚次数大于10的动物32只，随机分为4组，分别于术后第二周经皮给低（0.2mg/只/天）、中（0.4mg/只/天）、高剂量（0.8mg/只/天）的甲氧蔓菁素和DMSO，给药一周。甲氧蔓菁素溶于DMSO。背部涂抹给药。

指标观察：给药完毕2h后，小鼠置4℃冰盘，计数右后脚5min内抬脚次数，正常

爬行和移动导致的抬脚不计入爬行和移动导致的抬脚不计入。比较不同剂量甲氧蔓菁素和DMSO组抬脚次数，考察药物对神经病理性疼痛的缓解效果。

实验结果：

甲氧蔓菁素低、中、高剂量组和DMSO组右后脚5min内抬脚次数的平均值和标准差见表2。甲氧蔓菁素低、中、高剂量组与DMSO组右后脚5min内抬脚次数的比较结果见表2，组间比较使用ANOVA分析。其中*表示与DMSO组比较差异p小于0.05；**表示与DMSO组比较差异p小于0.01。

表2 甲氧蔓菁素和DMSO组小鼠冷刺激抬脚次数

甲氧蔓菁素低、中、高剂量灌胃组，小鼠冷刺激抬脚次数低于生理盐水组（p小于0.05）。

实施例5一种甲氧蔓菁素的膏剂

甲氧蔓菁素 1g

液体石蜡 5g

凡士林 20g

取甲氧蔓菁素与液体石蜡混合，加入凡士林研磨均匀成膏状，分装得软膏。

实施例6一种甲氧蔓菁素的颗粒剂

甲氧蔓菁素 300g

淀粉 40g

羟丙基纤维素 10g

微粉硅胶 6g

硬质酸镁 3g

10%淀粉浆 适量

取甲氧蔓菁素、淀粉、羟丙基纤维素分别粉碎过60目筛，混合均匀。向混合物中加入10%淀粉浆湿法制备软材，达到“手握成团，轻压即散”，20目筛制备粒，干燥后16目筛整粒，加入微粉硅胶和硬质酸镁混合均匀后分装得颗粒剂。