阅读说明：本技术 一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 (Compound preparation valsartan amlodipine tablet and preparation method thereof ) 是由 毛白杨 王彬 荆戟 赵晓红 王思清 于 2019-11-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片及其制备方法,本发明中的复方制剂包括素片、薄膜衣层。素片包括主药和辅料,主药包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平,辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。本发明解决了该品种湿法制粒导致有关物质增加,从而影响药物使用安全的问题。本发明同时解决了使用干法制粒技术颗粒不均一引起的含量不均匀、溶出度不均一带来的批内质量差异过大的问题。本发明解决了制剂因吸湿性导致的降解问题,提高了产品的稳定性。(The invention provides a valsartan amlodipine tablet and a preparation method thereof. The tablet comprises main drugs and auxiliary materials, wherein the main drugs comprise valsartan and amlodipine besylate, and the auxiliary materials comprise a filling agent, a disintegrating agent, a lubricating agent and a flow aid. The invention solves the problem that the wet granulation of the variety causes the increase of related substances, thereby influencing the use safety of the medicine. The invention simultaneously solves the problems of uneven content caused by uneven particles by using a dry granulation technology and overlarge quality difference in batches caused by uneven dissolution. The invention solves the degradation problem of the preparation caused by hygroscopicity and improves the stability of the product.)

一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，是一种经过工艺研究、验证的缬沙坦氨氯地平片的组成及其制备方法。

背景技术

缬沙坦氨氯地平片（商品名：Exforge）由瑞士诺华制药开发研制的全球第一个ARB/CCB单片复方制剂，2007年1月获得欧盟批准；2007年6月获FDA批准上市，并被准许用于高血压一线治疗；2010年6月获准进口，商品名为“倍博特”。目前国内暂无其他仿制厂家批准上市。

本品为缬沙坦和氨氯地平的复方制剂，治疗原发性高血压。

缬沙坦氨氯地平片含有两种最常用的降压药物成分（amlodipine氨氯地平+valsartan缬沙坦），用于那些单独采用氨氯地平或缬沙坦治疗后效果不佳的高血压患者。大约70%的患者单独使用上述其中一种药物治疗后都无法控制血压，而把这两种降压药合二为一则在原理上可以提高疗效，药物的耐受性也会更好。

近年来公开了多种相关技术，从不同角度进行研究，以解决缬沙坦氨氯地平药物组合物制备过程中所存在的一些技术问题。

CN 101237859A公开了应用干法制粒技术，共混粉单层片或分别制粒双层片的配方技术，得到与自由组合生物等效的多规格复方制剂。

CN101507715B公开了应用湿法制粒技术，分别将缬沙坦与氨氯地平过筛，再分别加入赋形剂混合均匀，将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂和润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

CN103006649B公开了应用干法制粒工艺，同时采用等量递加混合及两次制粒技术。

CN103083319B公开了应用流化床制粒技术，将氨氯地平乙醇水溶液雾化喷散于含缬沙坦及药学上可接受辅料中，进行制备。

CN104840460B公开了湿法制粒技术，氨氯地平湿法制粒后再与缬沙坦混合。

CN101926798将缬沙坦氨氯地平制备成分散片，赋予速效速溶的特点，适合吞服困难者使用。

CN101836981采用固体分散技术制备缬沙坦氨氯地平组合物，可显著促进药物的溶出以及药物在胃肠道的吸收，克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出差、生物利用度低的缺陷。

CN101862328利用微晶纤维素pH102、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁为辅料，在适宜的添加比例下制备成胶囊，获得良好的溶出度和稳定性。

CN101843615A将缬沙坦和氨氯地平单独制粒后制备成分散片，在优化的处方工艺下可以获得良好的药物稳定性、崩解性和溶出度以及高的生物利用度。

CN102028686以交聚维酮为崩解剂、微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂，将高剂量缬沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊，通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题。

CN101987098利用微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁为辅料，采用干法制粒工艺制备缬沙坦氨氯地平片。

现有技术主要采用两种工艺流程，湿法制粒技术和干法制粒技术，湿法制粒技术一定程度上会影响原料的稳定性，且工艺耗时长，增加生产成本。干法制粒技术颗粒不均一，会导致片剂的含量均匀度、溶出度出现较大差异，产品质量不稳定，批次内和批次间质量指标差异大。为此，如何解决上述工艺的弊端，且提供一种对生产设备要求较低，易于生产放大的处方及工艺流程是本领域工作人员亟待解决的问题。

本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片新的药物组合，并提供了这种复方制剂制备新技术。

本发明能够解决湿法制粒过程中主药成分降解易带入杂质的问题，提高用药安全性；

本发明可以解决采用干法制粒工艺时颗粒硬度不均匀易导致的药品质量问题如药品含量不均匀、溶出度批内差异大等，可有效提高产品质量。

本发明解决了制剂存放过程中因引湿性导致主成分降解问题，从而提高了药品的稳定性。

本发明采用了粉末直压工艺技术，减少了生产流程，提高了产品质量，降低了能源消耗，减低了三废排放量。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片及制备技术，该片剂包括素片、薄膜衣层，素片包括主药和辅料，主药包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平；辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片的处方组成，以重量份计包括：

苯磺酸氨氯地平 1份

缬沙坦 16份

填充剂 6～20份

崩解剂 0.5～5份

助流剂 1.5～5份

润滑剂 0.5～2份

包衣剂：按照增重3%计算。

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片的处方中：

填充剂优选为微晶纤维素PH102、乳糖（200目）、无水磷酸氢钙的组合；

崩解剂优选羧甲基纤维素钙；

助流剂优选滑石粉；

润滑剂优选硬脂酸镁。

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片制备方法优选采用粉末直压工艺，具体工艺步骤如下：

（1）原辅料预处理备用，

（2）称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、崩解剂、填充剂、助流剂置混合机中混合10min，加入处方量的润滑剂后继续混合15min，

（3）中间体检测后计算片重直接压片，

（4）使用40%乙醇配制的浓度为10%胃溶型包衣预混剂溶液进行包衣。

实施案例1

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计） 5mg

缬沙坦 80mg

玉米淀粉 40mg

乳 糖 40mg

碳酸氢钙 15mg

交联羧甲基纤维素钠 10mg

二氧化硅 7mg

硬脂酸镁 3mg

制备方法：

（1）缬沙坦、苯磺酸氨氯地平过60目筛备用，辅料过80目筛备用，

（2）称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、玉米淀粉、乳糖、无水碳酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅置混合机中混合10min，加入处方量的硬脂酸镁后继续混合15min，

（3）上述（2）中中间体经检测含量后，计算片重，直接压片，

（4）使用40%乙醇配制的浓度为10%胃溶型包衣预混剂溶液对步骤（3）的素片进行包衣。

实施案例2

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计） 5mg

缬沙坦 80mg

微晶纤维素PH102 40mg

乳 糖 40mg

无水磷酸氢钙 15mg

交联羧甲基纤维素钠 10mg

滑石粉 7mg

硬脂酸镁 3mg

制备方法同实施案例1。

实施案例3

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计） 5mg

缬沙坦 80mg

微晶纤维素PH102 40mg

乳 糖 40mg

无水磷酸氢钙 15mg

交联聚维酮 10mg

滑石粉 7mg

硬脂酸镁 3mg

制备方法同实施案例1。

实施案例4

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计） 5mg

缬沙坦 80mg

微晶纤维素PH102 40mg

乳 糖 30mg

无水磷酸氢钙 15mg

羧甲基纤维素钙 20mg

滑石粉 7mg

硬脂酸镁 3mg

制备方法同实施案例1。

实施案例5

苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平计） 5mg

缬沙坦 80mg

微晶纤维素PH102 35mg

乳 糖 30mg

无水磷酸氢钙 20mg

羧甲基纤维素钙 20mg

滑石粉 7mg

硬脂酸镁 3mg

制备方法同实施案例1。

上述各实施案例的实验结果见下表1。

表1：各实施案例的实验结果

根据实验结果，自制品和参比制剂在实验条件下变化状况一致。

同批次样品的溶出均一性实验结果见图1，图2。

自制样品与参比制剂在不同介质中的溶出曲线比较结果见图3-图8。

附图说明

图1、同批次样品中氨氯地平在pH6.8磷酸盐缓冲液加0.1%吐温80中溶出曲线；

图2、同批次样品中缬沙坦在pH6.8磷酸盐缓冲液加0.1%吐温80中溶出曲线；

图3、不同样品中的氨氯地平在pH4.0醋酸盐缓冲液加0.1%吐温溶液中溶出曲线；

图4、不同样品中的缬沙坦在pH4.0醋酸盐缓冲液加0.1%吐温溶液中溶出曲线；

图5、不同样品中氨氯地平在pH6.8磷酸盐缓冲液加0.1%吐温溶液中溶出曲线比较；

图6、不同样品中缬沙坦在pH6.8磷酸盐缓冲液加0.1%吐温溶液中溶出曲线比较；

图7、不同样品中氨氯地平在水加0.1%吐温溶液中溶出曲线比较；

图8、不同样品中缬沙坦在水加0.1%吐温溶液中溶出曲线比较。