阅读说明：本技术 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 (Method for synthesizing N- (benzyloxycarbonyl) succinimide by one-pot two-phase method ) 是由 王玉琴 刘文庆 仲崇超 詹玉进 于 2019-11-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机化学技术领域,具体涉及一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法,包括如下步骤：向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺,并在搅拌下滴加液碱,滴加结束后,分批加入丁二酸酐,在酸催化下高温真空脱水,直至无水采出,制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；向N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入碱调节反应液pH,控制温度为0~60℃,滴加氯甲酸苄；滴加完毕后分出有机层浓缩至干,经重结晶得到N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺成品。本发明提供的方法避免了N-羟基丁二酰亚胺合成后的分离及提纯步骤,直接采用两相法,一锅合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺,有效的降低的工艺成本,缩减了操作步骤,有利于开展大规模工业化的生产。(The invention relates to the technical field of organic chemistry, in particular to a method for synthesizing N- (benzyloxycarbonyl) succinimide by a one-pot two-phase method, which comprises the following steps of adding purified water and hydroxylamine sulfate into a reaction container, dropwise adding liquid alkali under stirring, after dropwise adding, adding succinic anhydride in batches, dehydrating at high temperature and in vacuum under acid catalysis until no water is extracted, preparing N-hydroxysuccinimide solution, adding alkali into the N-hydroxysuccinimide solution, adjusting the pH of the reaction solution, controlling the temperature to be 0 ~ 60 ℃, dropwise adding benzyl chloroformate, separating out an organic layer after dropwise adding, concentrating to be dry, and recrystallizing to obtain an N- (benzyloxycarbonyl) succinimide finished product.)

一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法。

背景技术

N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺为一类高效的氨基酸保护剂，广泛应用于多肽的合成。N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的合成路线主是由N-羟基琥珀酰亚胺与苄氧羰基氯反应合成。

目前N-羟基琥珀酰亚胺的合成方法比较成熟，较普遍采用的方法为丁二酸酐和羟胺反应(羟胺为盐酸羟胺或硫酸羟胺游离而得)，经过一系列的后处理，得到N-羟基丁二酰亚胺的成品。如河南化工，1995(5)18；应用化学2003.20(6)611；江西化工2002(11)37等；另一种方法为用丁二酸与羟胺反应，羟胺为盐酸羟胺或硫酸羟胺游离而得，经过处理得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如泰安科赛尔化学科技有限公司申请的专利：CN 108558728A，上述方法均可以得到品质较好的N-羟基丁二酰亚胺的成品，但是存在步骤繁琐，工艺成本高的问题。

目前合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的普遍方法有两种，一种是采用有机体系，如法国Antenis M.J.O于1987年，在法国杂质BULL.SOC.Chim96(10).p775，提出的以三乙胺为碱，在四氢呋喃中的反应，过滤除盐，得到N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的粗品，但收率只有25％；另一种是在碱性水溶液中，氯甲酸苄酯和N-羟基丁二酰亚胺的反应得到产品，以上两种方法，均对原料N-羟基丁二酰亚胺存在较高的品质要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中的N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺合成步骤繁琐、工艺成本高、对原料纯度要求较高的技术问题，提供一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法，包括如下步骤：

(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；

(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入碱调节反应液pH，控制温度为0～60℃，滴加氯甲酸苄；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺成品；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中高温真空脱水的加热温度为100～160℃；真空度为1000～2000Pa。

优选的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～4：2～6：0.01～0.1；进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～3：2～6：0.05～0.1；更进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：2～2.4：2.6～4：0.06～0.08。

优选的，所述步骤(1)中催化剂酸选自硫酸或磷酸。

优选的，所述步骤(2)中加入氯甲酸苄之前，先向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入带水剂升温回流至无水分出。

优选的，所述步骤(2)中带水剂选自甲苯或二甲苯等能够与水共沸的有机溶剂；所述带水剂的用量为步骤(1)中加入水总质量的0.5～1倍；所述步骤(1)中加入水总质量以加入纯化水质量与液碱中的水分质量之和计算。

优选的，所述步骤(2)中加入碱调节反应液pH为9～11。

优选的，所述步骤(2)中氯甲酸苄、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1～3：0.5～3；进一步的，所述步骤(2)中氯甲酸苄、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1～2：0.5～2；更进一步的，所述步骤(2)中氯甲酸苄、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1.7～2：1.1～1.8。所述N-羟基丁二酰亚胺的量以步骤(1)中丁二酸酐的投料量计算。

优选的，所述步骤(2)中碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺；所述碱以水溶液形式加入；所述碱的水溶液质量浓度为10～30％；进一步的，所述碱的水溶液的质量浓度为8～30％。

优选的，所述步骤(2)中重结晶步骤所使用的溶剂为二氯甲烷、环己烷或乙酸乙酯。

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。

本发明提供的一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法避免了N-羟基丁二酰亚胺合成后的分离及提纯步骤，直接采用两相法，一锅合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺，有效的降低的工艺成本，缩减了操作步骤，有利于开展大规模工业化的生产。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入硫酸羟胺125g(分子量164.1，0.76mol)，滴加质量分数为40％的液碱200g(分子量40.0，2mol)，搅拌下，投入丁二酸酐152.3g(分子量100.1，1.52mol)，搅拌下全部溶解，加入85％磷酸5g(分子量98，0.043mol)，真空脱水，控制瓶内温度不高于160℃，至无水脱出，降温至100℃以下，加入甲苯250g，搅拌下升温至回流，回流分水至无水分出，降至25～30℃。向反应瓶内滴加液碱水溶液500g(质量分数为40％的液碱100g，水400g)，此时瓶内固体消失，呈两相分布，快速搅拌，滴加氯甲酸苄酯150g(分子量170.6，0.88mol)，滴加完毕保温2小时；静置，分去水层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯600g，升温至回流，降至室温结晶，抽滤，滤饼烘干200.0g，收率：52.7％。HPLC：99.9％，熔点：79～80℃。

实施例2：

向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入盐酸羟胺105g(分子量164.1，0.64mol)，滴加质量分数为40％的液碱250g(分子量40.0，2.5mol)，搅拌下，投入丁二酸酐152.3g(分子量100.1，1.52mol)，搅拌全溶，加入质量分数为98％的硫酸5g(分子量98，0.05mol)，真空脱水，控制瓶内温度不高于160℃，至无水脱出，降温至100℃以下，加入甲苯250g，搅拌下升温至回流，回流分水至无水分出，降至25～30℃。向反应瓶内滴加碳酸钠水溶液500g(碳酸钠150g，水350g)，此时瓶内固体消失，呈两相分布，快速搅拌滴加氯甲酸苄酯130g(分子量170.6，0.76mol)，滴加完毕保温2小时，静置，分去水层，有机层浓缩至干，加入二氯甲烷600g，升温至回流，降至室温，抽滤，滤饼烘干192.6g，收率：50.8％。HPLC：99.8％，熔点：79～81℃。

实施例3：

向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入硫酸羟胺125g(分子量164.1，0.76mol)，滴加质量分数为40％的液碱200g(分子量40.0，2mol)，搅拌下，投入丁二酸酐145g(分子量100.1，1.45mol)，搅拌全溶，加入85％的磷酸5g(分子量98，0.043mol)，真空脱水，控制瓶内温度不高于160℃，至无水脱出，降温至100℃以下，加入甲苯200g，搅拌下升温至回流，回流分水至无水分出，降至25～30℃。向反应瓶内滴加液碱水溶液500g(质量分数为40％的液碱液碱100g，水300g)，此时瓶内固体消失，呈两相分布，快速搅拌滴加氯甲酸苄酯150g分子量170.6，0.88mol)，滴加完毕，保温2小时，静置，分去水层，有机层浓缩至干，加入环己烷600g，升温至回流，降至室温，抽滤，滤饼烘干196.0g，收率：51.7％。HPLC：99.5％，熔点：79～81℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.81(s,4H,-CH₂CH₂-OSu),5.16(s,2H,-OCH₂-),7.34-7.38(m,5H)；

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。