阅读说明：本技术 去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用 (Application of norketamine in preparation of antidepressant drug ) 是由 杨春 陈旭辉 花冬宇 罗爱林 万里 于 2019-08-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种去甲氯胺酮在制备抗抑郁的药物中的应用,抗抑郁的药物,它包括有效剂量的去甲氯胺酮和药学上可接受的辅料。本发明去甲氯胺酮在制备抗抑郁的药物中的应用,去甲氯胺酮抗抑郁作用优于氯胺酮,并通过降低TNF-α的表达和活性,在一定程度上可以减轻抑郁症状,同时去甲氯胺酮的副作用低于氯胺酮。研究结果表明,去甲氯胺酮能够为临床上提供了新的抗抑郁药物。(The invention discloses an application of norketamine in preparing an antidepressant drug, which comprises an effective dose of norketamine and pharmaceutically acceptable auxiliary materials. The norketamine provided by the invention is applied to preparation of antidepressant medicines, the antidepressant effect of the norketamine is better than that of the ketamine, the depression symptoms can be relieved to a certain extent by reducing the expression and activity of TNF-alpha, and the side effect of the norketamine is lower than that of the ketamine. Research results show that norketamine can provide a new antidepressant for clinic.)

去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用

技术领域

本发明涉及抗抑郁药物治疗领域，具体涉及一种去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种发病率较高的精神情感障碍性疾病，主要表现为持续性的情绪低落、快感缺乏、兴趣丧失、自我评估底下、认知功能障碍及回避社交活动等，目前其精神病理学机制尚未完全阐明。随着社会生活节奏的加快及慢性压力的增加，抑郁症的发病率呈现上升趋势。根据世界卫生组织报告全球约3.5亿抑郁症患者，每年***死亡人数高达100万人，预计到2030年抑郁症将成为全球首位高负担疾病。

目前抑郁症最主要的治疗方式包括药物治疗、心理治疗、物理治疗。针对抑郁的药物治疗主要包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂及去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。然而，这些药物大多个体差异性大、药效持续时间有限、延迟反应时间长。

因此，寻找治疗抑郁症的新药物意义重大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明所设计一种去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用。

去甲***，英文名为norketamine,化学名为2-氨基-2-(2-氯苯 基)环己酮盐酸盐，分子式C₁₂H₁₄ClNO·HCl，CAS No:79499-59-5， 分子量260.16，化学结构如下图所示：

现代药理和临床研究证实，去甲***是***在体内的主要代谢产物之一，***是一种非巴比妥类静脉全麻药，属于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂，本世纪初有研究显示，亚麻醉剂量***静脉输入能显著、快速、持续地改善抑郁。

业已证实，同一时间点内各组织中去甲***浓度均高于***浓度，在肝、肾、脾、脑、尿液中尤为明显，可见***进入体内大部分被代谢为去甲***。但是，***是临床常用的一类静脉***，研究显示其具有较好的镇痛作用，但***作为管制类精神药物，因此限制其用于临床疼痛治疗。

本发明中，将去甲***应用于LPS诱导小鼠抑郁症的治疗先采用不同浓度的LPS诱导小鼠抑郁模型，观察不同浓度去甲*** (5,10,20mg/kg)对0.5mg/kg LPS诱导小鼠抑郁行为的改善作用。

本发明还提供了一种抗抑郁的药物，它包括有效剂量的去甲***。

上述药物还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括维生素C、果糖、氨基酸、糊精、木糖醇、蔗糖和生理盐水。

上述药物中，去甲***的含量为5～20mg/kg。

上述药物为注射制剂或口服制剂。

本发明的有益效果：

本发明去甲***在制备抗抑郁的药物中的应用，去甲***抗抑郁作用优于***，并通过降低TNF-α的表达和活性，在一定程度上可以减轻抑郁症状，同时去甲***的副作用低于***。研究结果表明，去甲***能够为临床上提供了新的抗抑郁药物。

附图说明

图1A为实验流程图，图1B为去甲***对LPS诱导抑郁小鼠旷场运动实验的柱状图；

图2为去甲***对LPS诱导抑郁小鼠悬尾实验的柱状图；*P <0.05，**P<0.01，差异有统计学意义；

图3为去甲***对LPS诱导抑郁小鼠强迫游泳实验的柱状图；*P<0.05，**P<0.01，差异有统计学意义；

图4A为实验流程图，图4B为对比***与去甲***对LPS 诱导抑郁小鼠旷场运动实验的柱状图；

图5为对比***与去甲***对LPS诱导抑郁悬尾实验影响的柱状图，**P<0.01，***P<0.001，差异有统计学意义；

图6为对比***与去甲***对LPS诱导抑郁小鼠强迫游泳实验影响的柱状图，**P<0.01，***P<0.001，差异有统计学意义；

图7为对比***与不同浓度的去甲***(5,10,20mg/kg) 对LPS诱导抑郁小鼠血清TNF-α浓度影响的柱状图，**P<0.01， ***P<0.001，差异有统计学意义；

图8为对比***与不同浓度的去甲***(5,10,20mg/kg) 对正常小鼠旷场实验运动总距离的比较，给完药10min,与生理盐水相比，10mg/kg***和20mg/kg去甲***均可增加小鼠的旷场实验运动总距离，且***组强于20mg/kg去甲***组，与生理盐水组比较，**P<0.01，与***组比较，##P<0.01，差异有统计学意义。

图9为对比***与不同浓度的去甲***(5,10,20mg/kg) 对正常小鼠前脉冲抑制影响的柱状图，与生理盐水组比较，*P< 0.05，**P<0.01，与***组比较，##P<0.01，差异有统计学意义。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。

实施例1 LPS诱导小鼠抑郁模型的行为学实验

1.1实验动物

选取雄性C57BL/6J小鼠(C57小鼠，19-23g，8-10周龄)。建模前选取有合适攻击力的雄性C57BL/6J小鼠，在SPF级实验室适应 3-5天后开始正式的造模实验。实验前将C57小鼠随机分成两组：对照组(normal)、生理盐水组(NS+LPS)和不同浓度的去甲***组(norketamine+LPS)。

1.2 LPS诱导小鼠抑郁模型流程

将C57小鼠编号、称重，分组，单次腹腔注射LPS(0.5mg/kg)， 24h后分别给与生理盐水和不同浓度的去甲***(5,10,20 mg/kg)，分别于给药后1h,3h,5h进行运用旷场、甩尾及强迫游泳实验。

1.3抑郁样行为学实验

1.3.1旷场实验

实验在安静的环境下进行。旷场实验使用九宫格旷场箱，规格 40cmX40cmX40cm，旷场箱为白色地板，透明板墙壁，保证处于弱光安静环境中，自旷场箱中央放人受试小鼠，任其自由活动，采集活动轨迹5min，利用视频监测分析系统(Su—perMaze高通量动物行为实验分析软件)采集和导出观测时间内小鼠总探索路程。每只小鼠测试完后用75％酒精擦拭旷场箱地板及墙壁.等待晾干后再进行下一只小鼠测试，以尽量避免该小鼠的行为踪迹和产生的气味对其他小鼠的行为学表现造成影响。

结果如图1B所示，去甲***对小鼠抑郁后旷场实验中的运动总距离无明显影响。

1.3.2悬尾实验

将小鼠远端尾部约1.5cm固定在钩子上，头向下悬挂，距离地面约35cm。记录时间总长为360s，测定指标为悬挂时静止不动的时间，以此反映小鼠无助程度。结果如图2所示，去甲***可减少小鼠抑郁后甩尾实验中的不动行为的时间，*P<0.05，**P< 0.01，差异有统计学意义。。

1.3.3强迫游泳实验

强迫游泳实验主要用于评估小鼠的自我评估情况。实验的装置是一只圆柱形的玻璃缸(直径10cm，高25cm)，缸内水深19cm，水温25±1℃。在实验的第12天，实验开始前先将小鼠放入实验环境中适应几分钟，并打开实验环境中的红灯照明。实验开始时，将小鼠轻轻放入玻璃缸中，用摄像头记录下小鼠在水中的活动情况 (摄像头与玻璃缸内的水平面在一条直线上)记录6min小鼠的游泳距离，之后记录后5min小鼠不动时间，随后统计数据分析。结果显示，如图3所示，去甲***对LPS诱导抑郁小鼠强迫游泳实验的柱状图；**P<0.01，***P<0.001，差异有统计学意义。

结合上述实验结果，根据图1至图3，去甲***对LPS诱导小鼠抑郁行为学的影响；显示去甲***减少小鼠甩尾实验静置不动的时间和强迫游泳静置不动的时间，差异有统计学意义，而对小鼠旷场运动实验中小鼠运动总距离无明显影响，组间比较无统计学差异。我们可知去甲***对LPS诱导小鼠的抑郁样行为具有缓解作用。

实施例2对比***及去甲***的抗抑郁效应

将C57小鼠编号、称重，分组，单次腹腔注射LPS(0.5mg/kg)， 24h后分别给与生理盐水、***(10mg/kg)和去甲***(10 mg/kg)，分别于给药后1h,3h,5h进行运用旷场、甩尾及强迫游泳实验。。

2.1试验方法

2.1抑郁样行为学实验

同上。

2.3实验结果

实验结果：图4B显示，***与去甲***对LPS诱导抑郁小鼠旷场实验中运动总距离无明显影响；图5显示，***及去甲***均可减少LPS诱导抑郁小鼠甩尾实验中不动时间，与NS组比较，**P<0.01，***P<0.001，且去甲***较***更强，**P <0.01，差异有统计学意义；图6显示，***及去甲***均可减少LPS诱导抑郁小鼠强迫游泳实验中不动时间，与NS组比较， *P<0.05，***P<0.001，且去甲***较***更强，*P<0.05，差异有统计学意义。

结合图4至图6上述实验结果，显示***与去甲***均可减轻LPS诱导小鼠抑郁样行为，但去甲***减轻LPS诱导小鼠抑郁症状优于***，差异有统计学意义。可知：去甲***对 LPS诱导小鼠的抑郁样行为的缓解作用优于***。

实施例3探讨去甲***抗抑郁的机制

将C57小鼠编号、称重，分组后，分别单次腹腔注射NS、 ketamine及不同浓度的norketamine(5,10,20mg/kg)组，于30min 后给予LPS处理，检测90min后血清中的TNF-α浓度。

结果显示，LPS所致抑郁小鼠血清TNF-α浓度升高，10mg/kg ***及20mg/kg去甲***可显著降低血清TNF-α浓度(图7)。

实施例4评估***及去甲***的副作用

将C57小鼠编号、称重，分别单次腹腔注射NS、ketamine及不同浓度的norketamine(5,10,20mg/kg)组，给药后即刻开始，记录120min内，小鼠旷场实验静置不动的时间以及前脉冲抑制情况。

如图8所示，结果显示，给完药10min，与生理盐水相比，10 mg/kg***和20mg/kg去甲***均可增加小鼠的旷场实验运动总距离，且***组强于20mg/kg去甲***组，说明去甲***运动数更少，更不兴奋，副作用更少。

如图9所示，给完药后采用不同强度的前脉冲刺激处理正常小鼠，与生理盐水相比，在77分贝强度刺激下，10mg/kg***可导致正常小鼠精神紊乱，在77分贝强度刺激下，10mg/kg***和20mg/kg去甲***均可导致小鼠精神紊乱，但10mg/kg***导致的PPI更低(虽然与去甲***比较差异无统计学意义)，这说明去甲***副作用更少。

实施例5

抗抑郁的药物1包括有效剂量的去甲***和药学上可接受的生理盐水；其中，去甲***的含量为20mg/kg。

实施例6

抗抑郁的药物2包括有效剂量的去甲***和药学上可接受的生理盐水；其中，去甲***的含量为5mg/kg。

实施例7

抗抑郁的药物包括有效剂量的去甲***和药学上可接受的生理盐水；其中，去甲***的含量为10mg/kg。

其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。