阅读说明：本技术 用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍、含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法 (Pharmaceutical composition for preventing or treating dementia and cognitive dysfunction, containing donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and memantine or a pharmaceutically accepta) 是由 具亨谟 高灿永 李磨世 于 2017-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的药物组合物,及其制备方法,该药物组合物含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐,该方法包括以下步骤：通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化；并且将其中将美金刚或其药学上可接受的盐添加到该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中的混合物直接压制并将该混合物均质化。以便解决如下问题：其中由于当共同给予通常出售的Aricept(多奈哌齐盐酸盐)和Ebixa(美金刚盐酸盐)时的溶解度降低现象可能使活性成分多奈哌齐的功效降低,并且通过选择具有与活性成分的粒径类似的粒径的赋形剂来保证量均匀度。此外,本发明的药物组合物是非常稳定的且具有少的杂质。(The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating dementia and cognitive dysfunction, which contains donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a preparation method thereof, the method comprising the steps of: granulating donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof by a wet process; and directly compressing the mixture in which memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to the granulated donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and homogenizing the mixture. In order to solve the following problems: wherein the efficacy of donepezil as an active ingredient may be lowered due to a solubility reduction phenomenon when commonly sold Aricept (donepezil hydrochloride) and Ebixa (memantine hydrochloride) are co-administered, and the amount uniformity is secured by selecting an excipient having a particle size similar to that of the active ingredient. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention is very stable and has few impurities.)

用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍、含有多奈哌齐或其药 学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐的药物组合 物，及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分，本发明还涉及制备该药物组合物的方法。

背景技术

随着医疗产业的发展和快速的经济增长，生活质量得到改善，且各种疾病和老年人口也越来越多，并且因此，经济负担正在增加。

在各种疾病中，最近脑功能相关疾病已成为主要问题，并且由于包括不可控或不可避免的压力的原因，发生诸如疲劳、抑郁症、失眠症、注意力/记忆力损害或氧化性脑损伤等功能障碍。此外，神经退行性障碍(如阿尔茨海默病痴呆、帕金森病、亨廷顿病和路易体病、以及随之发生的不可逆痴呆)的患病率正在逐渐增加。

超过50％的老年性痴呆是阿尔茨海默病型痴呆(AD)。

在20世纪90年代，痴呆或认知功能障碍的治疗剂被引入临床实践中，开发了一系列乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEi)如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等作为用于阿尔茨海默病痴呆的治疗剂，并且被开发作为用于帕金森病的治疗剂并且是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的美金刚，被批准用于作为阿尔茨海默病痴呆的治疗剂。

在乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐以每天一次5mg的剂量开始给予，在4至6周之后以10mg的增加剂量给予，并以用于口服给予的固体制剂(如薄膜包衣片剂、胶囊和颗粒剂)的形式给予。

美金刚被开发作为用于中度至重度阿尔茨海默病的治疗剂，并且以薄膜包衣剂或液体制剂的形式给予，并且该药物以每日5mg的剂量给予并然后以20mg/天(即早上和晚上各10mg)的最大剂量给予，其中每周增加5mg，但是由于60至80小时的长半衰期且相对高的副作用，许多临床研究人员目前每天一次地给予药物。

根据先前的研究(Tariot，2004)，在其中向中度至重度阿尔茨海默病痴呆患者共同给予多奈哌齐和美金刚的情况下，作为24周随访检查的结果，据报道，与仅用多奈哌齐治疗的组相比，此病例表现出优异的认知功能和优异的行为得分(Pierre N.Tariot等人,[memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer DiseaseAlready Receiving Donepezil a Randomized Controlled trial],JAMA,第291卷,第3期,第317-324页)。

此外，老年患者、大多数患有痴呆的患者遭受吞咽困难，并且他们的认知能力降低，从而导致他们对自己的药物的依从性差和对药物的保真度低。实际上，有研究结果表明，服用一粒药丸的患者比服用两粒药丸的患者表现出高约20％的保真度。因此，当开发用于治疗痴呆的组合药物时，可以增加药物剂量和药物保真度。

照惯例，韩国专利登记号1213345披露了用于多奈哌齐和美金刚的组合制剂的技术和用于持续释放两种药物之一的技术。然而，在持续释放型组合制剂的情况下，这是如在洗脱机中基于体外测试而设计的一种制剂，不容易生产出具有恒定持续释放速率的产品，并且当人们直接服用组合制剂时，由于个体之间胃肠动力的差异，也不容易准确地预测持续释放时间。因此，通常共同给予并且预期不具有相互作用的两种具有长半衰期的药物，可以被用作在短时期内表现出功效的立即释放型制剂。

因此，需要一种立即释放型药物组合物，该药物组合物不仅通过药物之间的协同作用增强治疗效果，而且通过使用多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐而表现出与市售多奈哌齐和市售美金刚类似的洗脱率。

发明内容

因此，鉴于上述问题作出了本发明，并且本发明的目的是提供用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分。

本发明的另一个目的是提供一种制备用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物的方法，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分。

根据本发明，上述和其他目的可以通过提供用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物来实现，该药物组合物包含美金刚或其药学上可接受的盐；和多奈哌齐或其药学上可接受的盐，将该美金刚或其药学上可接受的盐和该多奈哌齐或其药学上可接受的盐通过湿法过程颗粒化并直接压制成片剂的形式。

可以以1wt％至20wt％的量包括颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。

颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐可以以1:0.8至5的重量比混合。

颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以具有120μm至200μm的粒径分布d(0.5)。

颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以包括15wt％至25wt％的尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒、25wt％至35wt％的尺寸为50目或更大至小于80目的颗粒、20wt％至30wt％的尺寸为80目或更大至小于200目的颗粒、和15wt％至25wt％的尺寸为至少200目的颗粒，并且尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒的量可以小于尺寸为200目或更大的颗粒的量。

可以以5wt％至15wt％的量包括颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的尺寸为20目的颗粒。

药物组合物可以进一步包括赋形剂。

赋形剂可以是重量比为3至20:1的乳糖和微晶纤维素的混合物。

赋形剂可以由以50wt％或更多的量包括的尺寸为80目或更大的颗粒组成。

根据本发明的一个方面，上述和其他目的可以通过提供一种制备用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物的方法来实现，该方法包括通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，并且将美金刚或其药学上可接受的盐添加到该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中，并且将所得的混合物直接压制和均质化。

【附图说明】

从以下详细描述结合附图将更清楚地理解本发明的上述和其他目的、特征和其他优点，其中：

图1a是显示对照1的市售产品、对照1和2的混合片剂、和根据实施例1制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图1b是显示对照2的市售产品、对照1和2的混合片剂、和实施例1的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图；

图2a是显示根据实施例1至4制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图2b是显示实施例1至4的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图；

图3a是显示实施例1的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3b是显示实施例2的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3c是显示实施例3的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，并且图3d是显示实施例4的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图；

图4a是显示对照1和根据比较实施例2和3制备的片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图4b是显示对照1和比较实施例2和3的片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图；

图5a是显示SD乳糖的粒径的图，图5b是显示乳糖水合物的粒径的图，图5c是显示微晶纤维素(Vivapur 12)的粒径的图，并且图5d是显示微晶纤维素(MCC 102)的图；并且

图6是显示使用具有上述粒径的乳糖和微晶纤维素的实施例1的组合片剂的筛分粒径的图。

具体实施方式

现在将详细参考本发明的优选实施方案，其实施例在附图中阐明。只要有可能，在整个附图中将使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。

本公开文本涉及用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐，本发明还涉及制备该药物组合物的方法。

多奈哌齐盐酸盐被配制并且目前以商品名(含有5mg或10mg的多奈哌齐盐酸盐)销售，并且美金刚盐酸盐被配制并且目前以商品名(含有10mg的美金刚盐酸盐)销售。作为市售和的体外(洗脱测试)测试的结果，其发现，虽然在的情况下，单一洗脱率和组合洗脱率获得了相同的结果，但在的情况下，单一洗脱率和组合洗脱率显著降低了。这是因为，由于在洗脱时在与的物理相互作用，在15分钟内Aricept的组合洗脱率比单一洗脱率低20％或更多。这样的洗脱劣化现象显著影响多奈哌齐的药物吸收速率和生物利用度，从而不能表现出所希望的功效。

由于活性成分的特征，例如消化系统副作用(如恶心、呕吐和腹泻)、以及精神神经系统副作用(如肌肉痉挛、疲劳和头晕)，多奈哌齐或其药学上可接受的盐的初始5分钟洗脱率可以被抑制到35％或更低。

在片剂形式(其中多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐均匀混合而不像在双层片剂、多层片剂等中那样分离)中，通过使用一般的方法，而不是通过特殊的方法，难以像市售制剂的洗脱率一样经初始5分钟使多奈哌齐和美金刚(其属于具有高溶解度的生物药剂学分类系统(BCS)I类)成分的洗脱率分别实现35％或更低和60％或更高。

因此，在本发明中，为了抑制多奈哌齐的初始洗脱率，进行湿法颗粒化，并且为了改进组合制剂(其中在15分钟内多奈哌齐的洗脱率为20％或更低)，设定多奈哌齐或其药学上可接受的盐的粒径。

照惯例，韩国专利公开号2009-0016611披露了当通过直接压制方法生产美金刚时，含量均匀度降低，并发生粘合性和加盖问题，并且因此需要通过湿法过程将美金刚颗粒化。然而，在本发明中，使用能够降低成本和时间的直接压制方法生产美金刚，同时保持通过进行湿法过程获得的优点(可压片性、混合均匀度和加盖)。

此外，当通过混合多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐并且直接压制所得的混合物来制备组合制剂时，可以通过简化制造过程来降低成本和时间，但是可能难以降低多奈哌齐的初始5分钟洗脱率。此外，当通过混合多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐并且对所得的混合物进行湿法颗粒化，或者通过分别对多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐进行湿法颗粒化来制备组合制剂时，由于与多奈哌齐的相互作用而出现美金刚的相关物质。

例如，作为通过对通过如下方法制备的组合制剂进行稳定性测试确认相关物质的结果：(a)将多奈哌齐或其药学上可接受的盐进行湿法颗粒化，并将美金刚或其药学上可接受的盐湿法颗粒化；(b)将多奈哌齐或其药学上可接受的盐进行湿法颗粒化，并将美金刚或其药学上可接受的盐直接压制；(c)将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐混合，并将所得的混合物直接压制；(d)将多奈哌齐或其药学上可接受的盐直接压制，并将美金刚或其药学上可接受的盐进行湿法颗粒化；以及(e)将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐混合，并将所得的混合物进行湿法颗粒化，在制备过程(a)、(d)、和(e)中比在制备过程(b)和(c)中产生更大量的相关物质。

因此，本发明的诸位发明人确认，包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐(其具有不同的作用机制)的组合制剂由于两种药物之间的协同作用而具有改进的治疗效果，具有与市售多奈哌齐和市售美金刚类似的洗脱率，保证有可压制性，并且几乎不导致降解产物(相关物质)的产生，并且被非常稳定地存储，并且因此完成了本发明。

在下文中，将详细描述本发明。

用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的本发明的立即释放型药物组合物包括美金刚或其药学上可接受的盐和湿法颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，并且被直接压制(下文称为组合制剂)，并且在各种形式(如片剂、胶囊、注射剂等)中可以是处于片剂的形式。

特别地，制备用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物的方法包括：通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，并且将美金刚或其药学上可接受的盐添加到颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中，并且将所得的混合物直接压制和均质化。

当混合具有不同作用机制的两种药物时，混合物在水分的存在下不稳定，并且因此由于其物理和化学性质，相关物质的数量可能迅速增加。因此，为了克服这一点，在本发明中，首先通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，并且然后向其中添加美金刚或其药学上可接受的盐和添加剂，并将所得的混合物直接压制。

首先，在本发明中，通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，以调节其初始洗脱率。也就是说，可以通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，并且然后与美金刚或其药学上可接受的盐混合，随后直接压制，从而经初始5分钟抑制多奈哌齐或其药学上可接受的盐的洗脱。优选地，可以将初始5分钟洗脱抑制到35％或更低。

多奈哌齐是化学名称为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-基)甲基]哌啶的化合物，已知多奈哌齐或其药学上可接受的盐是一种用于预防老年性痴呆，尤其用于预防和治疗阿尔茨海默病痴呆的有用药物。

多奈哌齐的药学上可接受的盐没有特别限制，但是可以是增加多奈哌齐溶解度的任何盐，优选酸加成盐。

药学上可接受的盐必须具有低的人类毒性，并且不得对母体化合物的生物活性和物理化学特性产生不利影响。此外，可以用于制备药学上可接受的盐的游离酸可以被分成无机酸和有机酸。作为无机酸，可以使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。作为有机酸，可以使用乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸(pamoic acid)、天冬氨酸、谷氨酸等。可以用于制备有机碱加成盐的有机碱包括三(羟基甲基)甲胺、二环己胺等。可以用于制备氨基酸加成碱的氨基酸包括天然氨基酸，如丙氨酸、甘氨酸等。此外，除了其药学上可接受的盐之外，根据本发明的多奈哌齐还可以包括多奈哌齐的任何水合物或溶剂化物。多奈哌齐的水合物或溶剂化物可以通过以下方式来制备：将多奈哌齐溶解在可与水混合的溶剂(如甲醇、乙醇、丙酮或1,4-二噁烷)中，向其中添加游离酸或游离碱，并且使所得的溶液结晶或重结晶。在这种情况下，可以形成溶剂化物(尤其是水合物)。因此，除了可以使用诸如冻干法等方法来制备的各种量的含水化合物之外，本发明的化合物还可以包括化学计量溶剂化物(包括水合物)。

多奈哌齐的药学上可接受的盐优选地为盐酸盐。

本发明的药物组合物中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量的范围为1wt％至20wt％，优选地2wt％至10wt％。当多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量小于上述下限时，组合片剂的质量为521.5mg或更多，并且因此给药的便利性可能劣化。当多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量大于上述上限时，组合片剂的质量小于104.3mg并且可能不容易与美金刚或其药学上可接受的盐组合来制备组合制剂。

此外，多奈哌齐或其药学上可接受的盐通过湿法过程颗粒化，因为活性成分具有高频率的消化系统副作用(如恶心、呕吐和腹泻)以及精神神经系统副作用(如肌肉痉挛、疲劳和头晕)的特征，从而将初始5分钟洗脱抑制到35％或更低，这样使得初始5分钟洗脱被设定在与市售多奈哌齐药物相同的水平。

此外，当多奈哌齐或其药学上可接受的盐经受直接压制过程而不是湿法过程时，不太可能保证合适的初始洗脱率(5分钟洗脱率为35％或更低)，并且当多奈哌齐或其药学上可接受的盐在随后的过程中与美金刚或其药学上可接受的盐混合时，可能制备出表现出消化系统副作用(如恶心、呕吐和腹泻)、和精神神经系统副作用(如肌肉痉挛、疲劳、和头晕)的组合物。

湿法颗粒化方法包括在液体中将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和第一药学上可接受的添加剂(优选地选自赋形剂、粘合剂、稀释剂和崩解剂中的一种或多种)颗粒化以形成颗粒，并且干燥和振荡该颗粒。本发明的范围不限于使用第一添加剂，并且除了上述添加剂之外，可以使用由本领域普通技术人员在不对本发明产生不利影响的范围内选择的常用添加剂。

赋形剂可以包括但不限于选自以下各项中的至少一种：乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、淀粉和玉米淀粉；粘合剂可以包括但不限于选自以下各项中的至少一种：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素；稀释剂可以包括但不限于磷酸钙(二元和/或三元)、硫酸钙、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、微晶纤维素、山梨糖醇、淀粉、和蔗糖；并且崩解剂可以包括但不限于选自以下各项中的至少一种：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、聚丙烯醛钾、乙醇酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素和淀粉。

接下来，在本发明中，将美金刚或其药学上可接受的盐和第二添加剂添加到颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中并与其混合，并将所得的混合物直接压制和均质化，这样使得活性成分均匀地分布。

美金刚是化学名称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺的化合物，并且已被报道为口服活性NMDA受体拮抗剂，并且美金刚或其药学上可接受的盐被认为是用于预防和治疗阿尔茨海默病的有用药物。

美金刚的药学上可接受的盐没有特别限制，但是可以是增加多奈哌齐溶解度的任何盐，优选地酸加成盐，并且更优选地盐酸盐。

多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐以1:0.8至5的重量比(优选地以1:1至3的重量比)混合。当美金刚或其药学上可接受的盐的量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量超过上述范围时，消化系统副作用(如恶心、呕吐和腹泻)以及精神神经系统副作用(如肌肉痉挛、疲劳和头晕)可能会发生。

此外，将美金刚或其药学上可接受的盐、添加剂和颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的混合物通过直接压制过程均质化，并且当进行湿法过程或湿法过程之后的直接压制过程而不是直接压制过程时，出现大量的相关物质。

通过直接压制过程的均质化方法是一种将上述成分直接压制而不会将组合制剂物理改变的方法，并且通过旋转式压片机的压制包括通过上下冲压使粉末均质化，将均质化材料减小至颗粒剂尺寸，并且然后压制所得的材料。

第二添加剂可以是选自以下各项中的一种或多种：赋形剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂，它们是药学上可接受的。本发明的范围不限于使用第二添加剂，并且除了上述添加剂之外，可以使用由本领域普通技术人员在不对本发明产生不利影响的范围内选择的常用添加剂。

赋形剂和粘合剂的类型与在第一添加剂中所述的那些相同。润滑剂可以包括但不限于选自以下各项中的一种或多种：胶体二氧化硅、含水二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠，并且包衣剂可以包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copovidone)、系列和系列。

在上述过程中，为了将以微粒形式存在的美金刚或其药学上可接受的盐与具有相对较大的粒径的多奈哌齐或其药学上可接受的盐均匀混合，需要通过添加微粒赋形剂和具有相对较大的粒径的赋形剂的赋形剂混合物进行研磨混合。

在赋形剂混合物中包括的微粒赋形剂必须具有与以微粒形式存在的美金刚或其药学上可接受的盐类似的粒径，并且在赋形剂混合物中包括的具有相对较大的粒径的赋形剂必须具有与具有相对较大的粒径的多奈哌齐或其药学上可接受的盐类似的粒径。当在赋形剂混合物中包括的每种赋形剂的粒径与美金刚或其药学上可接受的盐和多奈哌齐或其药学上可接受的盐的粒径不类似时，包含美金刚或其药学上可接受的盐和多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合制剂可能在含量均匀度方面不满足可接受的范围。

例如，相对于通过湿法过程颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的d(0.5)(多奈哌齐d(0.5)μm)的赋形剂的粒径分布d(0.5)是多奈哌齐d(0.5)μm±55至60μm，相对于d(0.9)(多奈哌齐d(0.9)μm)的赋形剂的粒径分布d(0.9)是多奈哌齐d(0.9)μm±380至400μm，相对于美金刚或其药学上可接受的盐的d(0.5)(美金刚d(0.5)μm)的赋形剂的粒径分布d(0.5)是美金刚d(0.5)μm±55至60μm，并且相对于d(0.9)(美金刚d(0.9)μm)的赋形剂的粒径分布d(0.9)是美金刚d(0.9)μm±90至95μm。另外，假设在美金刚或其药学上可接受的盐与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的d(0.5)值之间的差异是100，在赋形剂混合物中包括的赋形剂的粒径分布d(0.5)值之间的差异的范围为从93至105，并且假设在美金刚或其药学上可接受的盐与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的d(0.9)值之间的差异是100，在赋形剂混合物中包括的赋形剂的粒径分布d(0.9)值之间的差异可以在从30至50的范围内。d(0.5)和d(0.9)表示与通过粒径分析仪测量的累积分布中的最大值的50％和90％对应的尺寸。

随着粉末变得更细，比表面积增加并且粉末之间的粘附粘结性增加。例如，当使用具有比具有小粒径的活性成分的粒径大得多的粒径的赋形剂时，具有小粒径的活性成分不能充分且均匀地与赋形剂混合并且部分凝聚或浓缩，从而导致混合不均匀，并且相反的情况也会引起相同现象的发生。

因此，为了将多奈哌齐或其药学上可接受的盐的初始5分钟洗脱率调节至35％或更低，湿法颗粒化的颗粒可以具有120μm至200μm的粒径分布d(0.5)。当d(0.5)小于上述下限时，经初始5分钟在洗脱时获得大于35％的洗脱率，并且当d(0.5)大于上述上限时，经初始5分钟在洗脱时洗脱率不大于35％，但在15分钟内为70％，这比作为对照的的洗脱率(85％)低得多。

此外，包括15wt％至25wt％的尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒、25wt％至35wt％的尺寸为50目或更大至小于80目的颗粒、20wt％至30wt％的尺寸为80目或更大至小于200目的颗粒、和15wt％至25wt％的尺寸为至少200目的颗粒的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，经初始5分钟在洗脱时表现出不大于35％的洗脱率。更优选地，其中尺寸为20目至小于50目的颗粒的量小于尺寸为200目或更大的颗粒的量的情况经初始5分钟在洗脱时表现出不大于35％的洗脱率，并且在15分钟内表现出比作为对照的(85％)的洗脱率更高的洗脱率。

此外，为了实现在将湿法颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、以及后来添加的美金刚或其药学上可接受的盐直接压制之后的混合均匀度，在一个实施方案中，通过调节乳糖(喷雾干燥的乳糖)(d(0.1)23.1μm、d(0.5)69.2μm、d(0.9)164.9μm)和微晶纤维素(Vivapur 12；d(0.1)153.5μm、d(0.5)193.0μm、d(0.9)386.7μm)的比率来保证含量均匀度。

更优选地，当以50wt％或更多的量包括粒径为80目或更大的乳糖和微晶纤维素时，可以保证优异的含量均匀度。

乳糖与微晶纤维素的重量比在3至20:1(优选地5至15:1)的范围内。当乳糖的量相对于微晶纤维素的量超过上述范围时，可能难以将多奈哌齐或其药学上可接受的盐的初始5分钟洗脱率抑制至35％或更低。

在本发明的药物组合物中，在pH 1.2洗脱液的条件下，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐的初始5分钟洗脱率抑制至35％或更低，并且美金刚或其药学上可接受的盐的初始5分钟洗脱率为60％或更多。此外，在本发明的药物组合物中，给定pH 1.2洗脱液，在15分钟内相对于活性成分的总重量，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以75％或更多(优选地80％或更多)的量洗脱，并且在15分钟内相对于活性成分的总重量，美金刚或其药学上可接受的盐以85％或更多(优选地85％至95％)的量洗脱，且在30分钟内相对于活性成分的总重量以90％或更多的量洗脱。

取决于所使用的化合物的活性、给予途径、正在治疗的病症的严重程度、正在治疗的患者的状况、以及先前的病史，组合物的所选剂量水平可以变化。然而，在本领域技术人员的知识范围内的是从以比达到所希望的治疗效果所需的水平更低的水平的化合物剂量开始，逐渐增加化合物剂量直至达到所希望的效果，并且合适的剂量可以由年龄、性别、体形和体重来确定。在被配制成药学上可接受的药物制剂之前可以进一步将组合物加工，并且优选地粉碎或研磨成更小的颗粒。此外，组合物可以取决于正在治疗的患者的状况而变化，但是可以非创造性地确定。

在下文中，将描述示例性实施方案以帮助理解本发明，对于本领域普通技术人员而言清楚的是，提供以下实施例仅用于说明目的，并且可以在本发明的精神和范围内进行各种改变和修改，并且此类改变和修改应在所附权利要求书的范围内。

对照1：商业制剂10mg

使用含有10mg多奈哌齐盐酸盐的10mg(可从Eisai Korea获得)。

对照2：商业制剂10mg X 2

使用含有10mg美金刚盐酸盐的20mg(10mg X 2)(可从Lundbeck KoreaCo.,Ltd获得)。

实施例1：组合片剂

将41.72g(10.4mg)多奈哌齐盐酸盐一水合物、480g(120mg)甘露糖醇和20g(5mg)羟丙甲纤维素(hypromellose)混合。分别地，将20g(5mg)羟丙基纤维素添加到120g纯净水中以溶解该混合物，并且然后将该混合物添加到多奈哌齐盐酸盐混合物中并使用快速混合器混合。然后将混合物在60℃下干燥2小时，并通过20目过滤器振荡器过滤以按尺寸进行分类(d(0.1)9.6μm、d(0.5)141.8μm、d(0.9)784.3μm)。

将80g美金刚盐酸盐(20mg；d(0.1)1.9μm、d(0.5)12.3μm、d(0.9)73.7μm)、492g(123mg)SD乳糖(d(0.1)23.2μm、d(0.5)69.2μm、d(0.9)164.9μm)和48g(12mg)Vivapur 12(d(0.1)153.5μm、d(0.5)193.0μm、d(0.9)386.7μm)通过20目过滤器过滤并混合，并且然后进一步向其中添加过滤的多奈哌齐片剂和16g(4mg)硬脂酸镁并混合。随后，使用旋转式压片机压制多奈哌齐和美金刚的混合物以生产片剂，随后用40g(10mg)作为包衣剂进行薄膜包衣。

将实施例1的情况制备成满足10mg多奈哌齐盐酸盐和20mg美金刚盐酸盐。

实施例2：组合片剂_16网眼尺寸

以与实施例1中相同的方式进行制备，不同之处在于使用16目振荡器过滤混合物并按尺寸进行分类，从而获得按尺寸分类的多奈哌齐产品。

实施例3：组合片剂_25网眼尺寸

以与实施例1中相同的方式进行制备，不同之处在于使用25目振荡器过滤混合物并进行尺寸分类，从而获得按尺寸分类的多奈哌齐产品。

实施例4：组合片剂_30网眼尺寸

以与实施例1中相同的方式进行制备，不同之处在于使用30目振荡器过滤混合物并进行尺寸分类，从而获得按尺寸分类的多奈哌齐产品。

比较实施例1：组合片剂_小粒径分布

以与实施例1中相同的方式制备过滤的和按尺寸分类的多奈哌齐产品。

将80g(20mg)美金刚(d(0.1)1.9μm,d(0.5)12.3μm,d(0.9)73.7μm)、492g(123mg)含水乳糖(d(0.1)4.6μm,d(0.5)15.8μm,d(0.9)66.7μm)和48g(12mg)微晶纤维素(d(0.1)20.1μm,d(0.5)61.2μm,d(0.9)157.2μm)通过20目过滤器过滤并混合，并且然后进一步向其中添加过滤的和按尺寸分类的多奈哌齐产物和16g(4mg)硬脂酸镁并混合。随后，使用旋转式压片机压制多奈哌齐和美金刚的混合物以生产片剂，随后用40g(10mg)作为包衣剂进行薄膜包衣。

还将实施例2的情况制备成以便满足10mg多奈哌齐盐酸盐和20mg美金刚盐酸盐。

比较实施例2：在多奈哌齐盐酸盐+美金刚盐酸盐混合物的湿法过程之后的直接压制

使用与实施例1中所用的那些材料和量相同的材料和量。

将41.72g多奈哌齐盐酸盐一水合物、480g甘露糖醇、20g羟丙甲纤维素和80g美金刚盐酸盐混合。分别地，将20g羟丙基纤维素添加到150g纯净水中以溶解该混合物，并且然后将该混合物添加到多奈哌齐盐酸盐混合物中并使用快速混合器混合。然后将混合物在60℃下干燥2小时并使用振荡器按尺寸进行分类。将492g SD乳糖和48g Vivapur 12通过20目过滤器过滤，并且将滤液添加到多奈哌齐和美金刚的混合物中并混合，并且然后进一步向其中添加16g硬脂酸镁并混合。此后，使用旋转式压片机压制多奈哌齐和美金刚的混合物以配制成片剂，随后用40g作为包衣剂进行薄膜包衣。

比较实施例3：在多奈哌齐盐酸盐湿法过程+美金刚盐酸盐湿法过程之后的直接压制

使用与实施例1中所用的那些材料和量相同的材料和量。

将41.72g多奈哌齐盐酸盐一水合物、480g甘露糖醇和20g羟丙甲纤维素混合。分别地，将20g羟丙基纤维素添加到120g纯净水中以溶解该混合物，并且然后将该混合物添加到多奈哌齐盐酸盐混合物中并使用快速混合器混合。

将80g美金刚盐酸盐和492g SD乳糖混合，并且然后向其中添加180g纯净水并使用快速混合器混合。

将多奈哌齐盐酸盐混合物和美金刚盐酸盐混合物在60℃下干燥2小时，并且然后通过振荡器按尺寸进行分类并通过20目过滤器过滤。然后，向其中添加通过20目过滤器过滤的48g Vivapur 12并混合，并且向其中添加16g硬脂酸镁并混合。此后，使用旋转式压片机压制多奈哌齐和美金刚的混合物以生产片剂，随后用40g作为包衣剂进行薄膜包衣。

比较实施例4：在多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐的简单混合之后的直接压制

将41.72g多奈哌齐盐酸盐一水合物、480g甘露糖醇、20g羟丙甲纤维素、80g美金刚、20g羟丙基纤维素、492g SD乳糖和48g Vivapur 12用20目过滤并混合，并且然后进一步向其中添加16g硬脂酸镁并混合。此后，使用旋转式压片机压制多奈哌齐和美金刚的混合物以生产片剂，随后用40g 作为包衣剂进行薄膜包衣。

<实验实施例>

实验实施例1：洗脱测试

在下列条件下对对照1和2以及实施例1的组合片剂进行洗脱测试。

对照1：对照1(10mg)单一洗脱

对照2：对照2(10mg X 2片剂)单一洗脱

对照1和2：对照1(10mg)和对照2(10mg X 2片剂)的简单混合以及然后组合洗脱

实施例1：组合片剂

[表1]

图1a是显示对照1的市售产品、对照1和2的混合片剂、和根据实施例1制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图1b是显示对照2的市售产品、对照1和2的混合片剂、和实施例1的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图。

对于单一洗脱，对照1的洗脱率对于初始5分钟为小于35％，并且在15分钟期间为80％或更多。然而，在共洗脱时，对照1和2的组合的洗脱率对于初始5分钟为小于35％，但对于15分钟为小于60％，由此确认由于对照2的物理干扰而表现出洗脱率降低。

在实施例1的情况下，在多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐(其均匀混合而不分离)的共洗脱时，据确认多奈哌齐的洗脱率对于5分钟为小于35％且在15分钟期间为80％或更多，并且美金刚的洗脱率在5分钟期间为60％或更多且在15分钟期间为90％或更多。

因此，如图1a和1b所示，制备本发明的实施例1的组合片剂，使得与商业产品对照1类似，对于初始5分钟，多奈哌齐盐酸盐的洗脱率被抑制至小于35％，并且与对照2类似，对于初始5分钟，美金刚盐酸盐的洗脱率为60％或更多。还据确认，在实施例1的组合片剂中，多奈哌齐盐酸盐在15分钟内洗脱出87％且在30分钟内洗脱出97％，并且美金刚盐酸盐在15分钟内洗脱出90％，且在在30分钟内洗脱出95％。

也就是说，据确认本发明的实施例1的组合片剂改进了在共同给予市售的(对照1)和(对照1)时可能发生的洗脱率降低现象，并且多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐两者都以与对照1和2的片剂(其是商业药物)的洗脱模式类似的洗脱模式洗脱。

此外，图2a是显示根据实施例1至4制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图2b是显示实施例1至4的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图。

表2数字地显示了多奈哌齐盐酸盐的洗脱率，并且表3数字地显示了美金刚盐酸盐的洗脱率。

[表2]

分类	0min	5min	10min	15min	30min
						实施例1	0	24.7	62.0	87.5	97.2
实施例2	0	10.2	49.6	71.3	95.2
						实施例3	0	38.4	70.35	91.4	98.21
实施例4	0	47.2	77.1	93.4	99.3

[表3]

分类	0min	5min	10min	15min	30min
						实施例1	0	68.5	89.3	97.3	98.7
实施例2	0	52.6	85.4	93.4	98.1
						实施例3	0	73.0	91.7	98.2	99.8
实施例4	0	76.4	91.4	98.1	99.4

如在图2a和2b以及表2和3中所示，在共洗脱包括多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐(其均匀混合而不分离)的实施例1的组合片剂时，多奈哌齐对于5分钟被洗脱出小于35％且在15分钟期间洗脱出80％或更多，并且美金刚对于5分钟被洗脱出60％或更多且对于15分钟洗脱出90％或更多。

相反，在实施例2的组合制剂中，多奈哌齐对于5分钟被洗脱出小于35％且对于15分钟被洗脱出71％，由此确认在15分钟之后表现出洗脱率降低，并且美金刚对于5分钟被洗脱出60％或更少且对于15分钟被洗脱出90％或更多，由此确认初始洗脱率低。

此外，在实施例3和4的情况下，多奈哌齐对于5分钟被洗脱出35％或更多且对于15分钟被洗脱出90％或更多，由此确认初始洗脱率高，并且据确认美金刚对于5分钟被洗脱出60％或更多且对于15分钟被洗脱出90％或更多。

因此，与实施例1的组合制剂不同，实施例2至4的组合制剂没有以如下的方式制备：与对照1类似，对于初始5分钟将多奈哌齐盐酸盐的洗脱抑制至小于35％，并且与对照2类似，对于初始5分钟将美金刚盐酸盐洗脱出60％或更多。

此外，图3a是显示实施例1的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3b是显示实施例2的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3c是显示实施例3的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，并且图3d是显示实施例4的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图。

如图3a至3d所示，据确认，如在实施例1中，当尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒的量在15wt％与25wt％之间，尺寸为50目或更大至小于80目的颗粒的量在25wt％至35wt％之间，尺寸为80目或更大至小于200目的颗粒的量在20wt％与30wt％之间，尺寸为200目或更大的颗粒的量在15wt％与25wt％之间，并且尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒的量小于尺寸为200目或更大的颗粒时；特别地，当尺寸为20目的颗粒保持在5wt％至15wt％的量时，多奈哌齐对于5分钟被洗脱出小于35％且对于15分钟为80％或更多。

此外，图4a是显示对照1和根据比较实施例2和3制备的片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图4b是显示对照1和比较实施例2和3的片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图。

表4数字地显示了多奈哌齐盐酸盐的洗脱率，并且表5数字地显示了美金刚盐酸盐的洗脱率。

[表4]

分类	0min	5min	10min	15min	30min
						对照1	0	26.5	63.8	84.3	94.1
比较实施例2	0	58.0	84.7	94.1	97.5
						比较实施例3	0	30.4	67.9	88.1	97.9

[表5]

如在图4a和4b以及表4和5中所示，在洗脱比较实施例2的片剂之后，多奈哌齐对于5分钟被洗脱出小于35％且对于15分钟被洗脱出80％或更多，并且美金刚对于5分钟被洗脱出60％或更多且对于15分钟被洗脱出90％或更多，这适用于洗脱标准，但是在加速测试中，美金刚盐酸盐的相关物质的量在第4周左右达到允许的参考水平，由此确认这不是合适的制备方法。

实验实施例2：相关物质的含量测量

在铝(Alu-Alu)包装之后，在40％和75％相对湿度下对实施例和比较实施例的组合片剂进行加速稳定性测试，并且每两周通过气相色谱法分析随时间推移的相关物质总含量(％)。

[表6]

[表7]

如在表7中所示，据确认实施例1的组合片剂表现出与商业药物对照1和2类似的相关物质含量。

当考虑根据美国药典(United States Pharmacopeia)的美金刚片剂的相关物质接受标准，其设定为0.15％的相关物质E(4-乙酰胺基-2-乙氧基苯甲酸乙酯)、0.20％的身份不明的相关物质，和0.5％的总相关物质，据确认比较实施例2和3的身份不明的相关物质的量在第4周左右达到接受标准。

也就是说，据确认，如与实施例1相比，比较实施例2和3(其中美金刚盐酸盐经过湿法过程)的情况对相关物质而言不稳定。

实验实施例3：含量均匀度测量

使用与实验实施例1的洗脱测试的分析方法相同的方法进行含量均匀度测量，并且根据韩国药典的一般测试方法中的配制品均匀度测试方法进行测试。配制品均匀度测试方法是显示在每种制剂中的主要成分的量的均匀度的一种测试。

对于10个样品，使用适当的方法测量在每种制剂中的主要成分的含量以计算测定值(当截止值为15或更小时，确定了含量均匀度得以保证)。

在韩国药典的一般测试方法中，根据配制品均匀度测试方法的以下方程式1计算测定值。

[方程式1]

测定值＝M-平均含量+(2.3X标准差)

M值为如下：1)当平均含量为98.5％至101.5％时，M＝平均含量；

2)当平均含量为小于98.5％时，M＝98.5％；并且

3)当平均含量为大于101.5％时，M＝101.5％。

表8显示了多奈哌齐的含量均匀度，并且表9显示了美金刚的含量均匀度。

[表8]

[表9]

如在表4和5中所示，如与使用具有与多奈哌齐盐酸盐颗粒和美金刚盐酸盐的粒径分布不类似的粒径分布的赋形剂的比较实施例1和4的情况相比，使用具有与多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐的粒径分布类似的粒径分布的赋形剂的实施例1的情况表现出小的标准差和合适的测定值(测定值＝15或更小)。

据确认，当使用具有与多奈哌齐盐酸盐和美金刚盐酸盐的粒径分布类似的粒径分布的赋形剂时，保证了稳定的含量均匀度。

实验实施例4：根据赋形剂的粒径的含量均匀度测量

图5a是显示SD乳糖的粒径的图，图5b是显示乳糖水合物的粒径的图，图5c是显示微晶纤维素(Vivapur 12)的粒径的图，并且图5d是显示微晶纤维素(MCC 102)的粒径的图。

此外，图6是显示使用具有上述粒径的乳糖和微晶纤维素的根据实施例1制备的组合片剂的分类颗粒的尺寸的图。

如在图5a至5d中所示，据确认乳糖和微晶纤维素含有50wt％或更多的在筛分时尺寸为80目的颗粒，并且因此当通过调节其比率制备片剂时，可以保证含量均匀度。

工业实用性

本发明的用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的药物组合物可以通过将通过湿法过程颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐与美金刚或其药学上可接受的盐混合并将所得的混合物直接压制来制备，从而解决如下问题：如由于在共同给予市售的(多奈哌齐盐酸盐)和(美金刚盐酸盐)时多奈哌齐活性成分洗脱的减少而引起的功效降低，并且通过在短时期内以立即释放的方式对两种材料共洗脱来增强治疗效果。

此外，本发明的药物组合物通过选择具有与活性成分颗粒的粒径类似的粒径的赋形剂来保证含量均匀度，通过抑制相关物质的产生而表现出增强的稳定性，并且进一步增强了药剂依从性。