阅读说明：本技术 用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法 (process for preparing intermediates of 4-methoxy pyrrole derivatives ) 是由 辛政泽 孙正贤 李承哲 于 2018-06-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的制备方法。根据本发明的制备方法的优点在于：通过使用廉价的起始原料能够降低生产成本,整体上不需要高温反应；使用廉价且无爆炸性的试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷,并且此外,整体上能够以高产率来制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体。(The present invention relates to a process for the preparation of intermediates for 4-methoxypyrrole derivatives. The preparation method according to the invention has the advantages that: the production cost can be reduced by using cheap starting materials, and high-temperature reaction is not required on the whole; inexpensive and non-explosive reagents are used instead of (trimethylsilyl) diazomethane, and furthermore, intermediates of 4-methoxypyrrole derivatives can be prepared in high yield as a whole.)

用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法

技术领域

本发明涉及在制备4-甲氧基吡咯衍生物中使用的中间体的制备方法。

背景技术

当侵袭性因子(如胃酸、幽门螺杆菌胃蛋白酶、应激、酒精和烟草)和防御性因子(如胃粘膜、碳酸氢盐、***素、血液供应程度等)之间的平衡被破坏时，发生胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎。因此，用于胃肠道损伤，诸如胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎的治疗剂分为抑制侵袭性因子的药物和增强保护性因子的药物。

同时，据报道，胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎甚至在胃酸分泌没有增加的情况下也会发生溃疡。因此，随着侵袭性因子的增加，由于胃粘膜的病理变化而导致防御性因子的减少被认为对胃溃疡的发生起着重要作用。因此，除了抑制侵袭性因子的药物之外，增强防御性因子的药物也用于治疗胃肠溃疡和胃炎。作为增强防御性因子的药物，已知的有附着在溃疡部位以形成物理化学膜的粘膜保护药物，以及促进粘液合成和分泌的药物。

另一方面，幽门螺杆菌(H.Pylori)，一种存在于胃中的细菌，已知会引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等，并且许多患有胃肠道损伤的患者感染有幽门螺杆菌(H.Pylori)。因此，这些患者在服用抗溃疡药，诸如质子泵抑制剂或胃泵拮抗剂的同时，应当服用抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四环素。因此，已经报道了各种副作用。

因此，需要开发抑制胃酸分泌(例如质子泵抑制活性)和增强保护性因素(例如粘液分泌增加)且同时针对幽门螺杆菌具有消毒活性的抗溃疡药物。

在这方面，韩国专利No.10-1613245公开了4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)和针对幽门螺杆菌的消毒活性，因此可有效用于预防和治疗由于胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)引起的胃肠道损伤。

在上述专利中所公开的4-甲氧基吡咯衍生物的制备中，制备下列化合物作为中间体：

根据上述专利的描述，中间体由2,4-二氟苯基甘氨酸制备，并且制备方法总共包括四个步骤(韩国专利No.10-1613245中公开的实施例8的步骤(8-1)至(8-3))。然而，根据上述专利的制备方法，总产率低至9.0％，整体中需要高温反应，由此需要昂贵的设备。尤其是，使用(三甲基硅烷基)重氮甲烷作为反应物，但这种试剂不仅昂贵，而且具有***性，因此不适合大规模工业化生产。

鉴于上述情况，本发明人深入研究了能够制备上述中间体的新制备方法。从而，本发明人发现了一种制备方法，在该制备方法中整体上不需要高温反应，如下文所述的制备方法，并且使用廉价的无***性试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上提高了产率，由此完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种制备中间体的方法，该中间体可有用地用于制备4-甲氧基吡咯衍生物。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了如下反应路线1所示的制备方法，更具体地，该制备方法包括以下步骤：

1)使由以下化学式1-1表示的化合物与氯化铵以及***或***反应，随后与酸反应，来制备由以下化学式1-2表示的化合物；

2)用氨基保护基(P)保护由以下化学式1-2表示的化合物，来制备由以下化学式1-3表示的化合物；

3)使由以下化学式1-3表示的化合物与(i)甲基丙二酸钾或者甲基丙二酸钠，(ii)羰基二咪唑和(iii)卤化镁反应，随后与酸反应，来制备由以下化学式1-4表示的化合物；

4)使由以下化学式1-4表示的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，来制备由以下化学式1-5表示的化合物；

5)使由以下化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯反应，来制备由以下化学式1-6表示的化合物；和

6)使由以下化学式1-6表示的化合物与酸反应以经由脱保护来制备由以下化学式1表示的化合物。

[反应路线1]

在下文中，将针对每个步骤详细描述本发明。

(步骤1)

步骤1涉及斯特雷克(Strecker)氨基酸合成，为由化学式1-1制备由化学式1-2表示的化合物的氨基酸的步骤。

该反应基本上由两个反应组成。首先，第一反应是使由化学式1-1表示的化合物与氯化铵以及***或***反应。

优选地，由化学式1-1表示的化合物与氯化铵的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，最优选为3:1至1:3。优选地，由化学式1-1表示的化合物与***或***的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，最优选为3:1至1:3。

优选地，在第一反应中，使用具有1至4个碳原子的醇，和氢氧化铵或者碳酸铵作为溶剂。更优选地，具有1至4个碳原子的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。

优选地，第一反应在0℃至40℃下进行。当反应温度低于0℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过40℃时，产率不再显著增加。

优选地，第一反应进行1至48小时。当反应时间少于1小时时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问题。当反应时间超过48小时时，产率不再显著增加。

另一方面，在第一反应完成后，如果需要，则可以包括对产物进行纯化的步骤。优选地，通过从反应产物中结晶氨基氰类化合物来进行纯化。作为结晶溶剂，可以使用水和具有1至4个碳原子的醇。优选地，具有1至4个碳原子的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。优选地，向反应产物中加入水并冷却至10℃至15℃。然后，向其中加入具有1至4个碳原子的醇并搅拌10分钟至2小时。

第一反应完成后，进行第二反应，在第二反应中，使第一反应的产物与酸反应。

作为可以使用的酸，可以提及乙酸或盐酸。优选地，乙酸和盐酸一起使用。酸不仅在第二反应中充当反应物，而且还充当溶剂。因此，优选使用足以溶解第一产物的量的酸。

优选地，第二反应在80℃至120℃下进行。当反应温度低于80℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过120℃时，产率不再显著增加。

优选地，第二反应进行1至10小时。当反应时间少于1小时时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问题。当反应时间超过10小时时，产率不再显著增加。

另一方面，在第二反应完成后，如果需要，还可以包括对产物进行纯化的步骤。

(步骤2)

步骤2是用氨基保护基(P)保护化学式1-2表示的化合物的步骤，该步骤是通过使化学式1-2表示的化合物与能够引入氨基保护基(P)的化合物反应来制备化学式1-3表示的化合物的步骤。

优选地，氨基保护基(P)是叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基(Acyl)。此外，能够引入氨基保护基(P)的化合物是指本领域中用于引入保护基团的各种化合物。例如，当氨基保护基(P)是叔丁氧羰基(Boc)时，能够引入氨基保护基的化合物包括二碳酸二叔丁酯。

优选地，化学式1-2表示的化合物与能够引入氨基保护基(P)的化合物的摩尔比为10:1至1:10，并且更优选为3:1至1:5。

优选地，该反应在碱的存在下进行。作为碱，可以使用三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、丁酸钾或碳酸铯，并且优选使用碳酸氢钠。优选地，化学式1-2表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10，并且更优选为1:1至1:5。

优选地，作为上述反应的溶剂，可以使用水、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、丁醇、四氢呋喃或它们的混合物。优选地，水和四氢呋喃一起使用。

优选地，反应在10℃至40℃下进行。当反应温度低于10℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过40℃时，产率不再显著增加。更优选地，该反应在20℃至30℃下进行。

优选地，上述反应进行1至48小时。当反应时间少于1小时时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问题。当反应时间超过48小时时，产率不再显著增加。更优选地，上述反应进行6至24小时。

另一方面，在该反应完成后，如果需要，还可以包括对产物进行纯化的步骤。

(步骤3)

步骤3是取代化学式1-3表示的化合物的羧基的反应，其中，该反应基本上由两个反应组成。

首先，第一反应是用于制备以下化学式的化合物的反应，下式化学式所表示的化合物是待制备的化学式1-4表示的化合物的镁盐。第二反应是通过解离化学式1-4表示的化合物的镁盐来制备化学式1-4表示的化合物的反应。

化学式1-4表示的化合物难以结晶。因此，在本发明中，通过首先制备其镁盐，然后通过结晶进行纯化来制备得到。

首先，第一反应是化学式1-3表示的化合物与(i)甲基丙二酸钾或者甲基丙二酸钠、(ii)羰基二咪唑和(iii)卤化镁反应的反应。优选地，作为卤化镁，可以使用氯化镁或溴化镁，更优选使用氯化镁。

优选地，化学式1-3表示的化合物与甲基丙二酸钾或甲基丙二酸钠的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，且最优选为3:1至1:3。优选地，化学式1-3表示的化合物与羰基二咪唑的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，且最优选为3:1至1:3。优选地，化学式1-3表示的化合物与卤化镁的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，且最优选为3:1至1:3。

优选地，第一反应在三乙胺的存在下进行。优选地，化学式1-3表示的化合物与三乙胺的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，且最优选为3:1至1:3。

优选地，使用乙腈或四氢呋喃作为第一反应的溶剂，并且更优选使用乙腈。

优选地，第一反应在50℃至100℃下进行。当反应温度低于50℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过100℃时，发生副反应，这并不是优选的。

优选地，第一反应进行10分钟至10小时。当反应时间少于10分钟时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问题。当反应时间超过10小时时，发生副反应，这并不是优选的。更优选地，上述反应进行10分钟至5小时。

第一反应完成后，进行第二反应，在第二反应中，第一反应的产物与酸反应。

作为可使用的酸，可以提及盐酸、硝酸、硫酸或磷酸，优选盐酸。

作为第二反应的溶剂，可以使用乙酸乙酯、水、二氯甲烷或它们的混合物。优选地，乙酸乙酯和水一起使用。

在0℃至40℃下，使用酸将第二反应的pH调节至4至8。当反应温度低于0℃或高于40℃时，存在产率降低的问题。优选将第二反应的pH调节为6至8。当pH为8或更高时，镁盐不完全解离，并且产率降低。

另一方面，在第二反应完成后，如果需要，还可以包括对产物进行纯化的步骤。

(步骤4)

步骤4是化学式1-4表示的化合物制备吡咯衍生物的步骤，该步骤是化学式1-4表示的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛来制备化学式1-5表示的化合物的步骤。

优选地，化学式1-4表示的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1至1:10，并且更优选为1:1至1:5。

优选地，可以使用甲苯或二甲苯作为该反应的溶剂，并且更优选使用甲苯。

优选地，该反应在20℃至70℃下进行。当反应温度低于20℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过70℃时，产率不再显著增加。

优选地，该反应进行30分钟至12小时。当反应时间少于30分钟时，存在反应进行不充分的问题，并因此产率降低。当反应时间超过12小时时，产率不再显著增加。

另一方面，由于作为反应产物的化学式1-5表示的化合物在化学上不稳定，所以优选不经进一步纯化，而连续进行步骤5的后续反应。

(步骤5)

步骤5是用甲氧基取代化学式1-5表示的化合物的羟基的反应，该反应是化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯以制备化学式1-6表示的化合物的步骤。

优选地，化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，最优选为3:1至1:3。

此外，该反应优选在碱的存在下进行。作为碱，可以使用三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、丁酸钾或碳酸铯，并且优选使用碳酸钾。此外，反应可以在碱的存在下使用甲基碘进行。优选地，化学式1-5表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:5，并且更优选为1:1至1:3。

优选地，作为反应的溶剂，使用具有1至4个碳原子的醇或具有3至6个碳原子的酮。更优选地，用于反应的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮或异丁基酮。

优选地，该反应在20℃至60℃下进行。当反应温度低于20℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过60℃时，发生副反应，这并不是优选的。

优选地，该反应进行1至24小时。如果反应时间少于1小时时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问题。当反应时间超过24小时时，发生副反应，这并不是优选的。

另一方面，在该反应完成后，如果需要，还可以包括对产物进行纯化的步骤。

(步骤6)

步骤6是去除化学式1-6表示的化合物的保护基的步骤，该步骤是化学式1-6表示的化合物与酸反应以制备化学式1表示的化合物的步骤。

作为可使用的酸，可以提及三氟乙酸、盐酸、硝酸、硫酸或磷酸，优选三氟乙酸。

优选地，化学式1-6表示的化合物与酸的摩尔比为1:1至1:30，并且更优选为1:5至1:20。

优选地，作为反应的溶剂，可以使用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、***、四氢呋喃或水，并且优选地，使用二氯甲烷。

优选地，该反应在10℃至40℃下进行。如果反应温度低于10℃时，存在产率降低的问题。如果反应温度超过40℃时，发生副反应，这并不是优选的。

优选地，该反应进行1至24小时。当反应时间少于1小时时，存在反应进行不充分且因此产率降低的问头。当反应时间超过24小时时，产率不再显著增加。

另一方面，在该反应完成后，如果需要，还可以包括对产物进行纯化的步骤。

有益效果

如上所述，根据本发明的制备方法的优点在于，通过使用廉价的起始原料能够降低生产成本，整体上不需要高温反应，使用廉价且无***性的试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上能够以高产率来制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体。

具体实施方式

在下文中，将参考以下实施例来更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明目的，并不旨在将本发明的范围限制于此。另一方面，在实施例和对比例中，在每个步骤中制备的化合物用于接下来的步骤，并且在下文中每个步骤所产生的产物多于其下一步骤所描述的用量。

实施例

(步骤1)

将35.8g氯化铵和26.9g***加入烧瓶中，加入716.0mL氢氧化铵(25％～28％)，然后搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃～5℃，搅拌10分钟，然后加热至室温，并且搅拌15分钟。在冷却到0℃～5℃后，将100.0g制备的2,4-二氟苯甲醛(化学式1-1)和770.0mL含甲醇的溶液在15～20分钟内缓慢加入另一烧瓶中。将温度升至室温，并搅拌混合物22小时以完成第一反应。在50℃下减压浓缩后，加入983.0mL乙酸和983.0mL浓HCl溶液，并在100℃～105℃(内部温度)下回流5小时以完成第二反应。在75℃下减压浓缩，并除去溶剂，直到沉淀出固体。加入纯化水后，通过搅拌使晶体沉淀。在25℃或更低的内部温度下，使用5M NaOH溶液将pH调节至6.5。向其中加入乙醇，并在10℃～15℃搅拌1小时。减压过滤后，滤出物用乙醇洗涤。在减压下干燥所得固体，获得78.4g化学式1-2表示的化合物(产率：59.5％)。

(步骤2)

将100.0g在步骤1中制备的化学式1-2表示的化合物、1.5L的THF和1.5L纯化水加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10分钟。将内部温度冷却至0℃～5℃，并向其中加入134.6g碳酸氢钠和139.5g二碳酸二叔丁酯。在20℃～30℃的内部温度下搅拌混合物12小时以完成反应，然后在45℃下减压浓缩。加入乙酸乙酯后，将内部温度冷却至10℃或更低。使用6N HCl将pH调节至2.5。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并在45℃下减压浓缩，得到151.2g化学式1-3表示的化合物(产率：98.5％)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):8.13-8.14(d,1H),7.37-7.42(m,1H),6.82-6.89(m,2H),5.46-5.47(d,1H),1.23(s,9H)。

(步骤3)

将100.0g在步骤2中制备的化学式1-3表示的化合物、61.9g羰基二咪唑和1.0L乙腈加入烧瓶中，然后在室温下搅拌1小时。将59.8g甲基丙二酸钾、36.4g无水氯化镁、1.0L乙腈和38.8g三乙胺加入另一烧瓶中，然后在20℃～30℃下搅拌1小时。将两个***反应物混合，并在80℃的外部温度下回流1小时以完成反应。冷却至室温后，加入纯化水。在将内部温度冷却至5℃-10℃后，搅拌1小时。在减压下过滤所得固体，并用纯化水洗涤。由于获得的晶体是镁盐，以后进行以下盐解离过程。

将上述制备的镁盐、1.5L乙酸乙酯和1.0L纯化水加入烧瓶中并搅拌10分钟。使用6N HCl将pH调节至7.0。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，并在45℃下减压浓缩，以制备97.3g化学式1-4表示的化合物(产率：81.4％)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):7.26-7.30(m,1H),6.85-6.92(m,2H),5.83(s,1H),5.64-5.65(d,1H),3.67(s,3H),3.38-3.52(dd,2H),1.41(s,9H)。

(步骤4)

将100.0g在步骤3中制备的化学式1-4表示的化合物和2.0L甲苯加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10分钟。加入104.1g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛并在40℃搅拌4小时以完成反应。在45℃下减压浓缩后，向浓缩残余物中加入乙酸乙酯和纯化水，然后搅拌10分钟。使用1N HCl将pH调节至7.0。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在45℃下减压浓缩，以产生79.2g化学式1-5表示的化合物(产率：77.0％)。另一方面，化学式1-5表示的化合物是不稳定的(发生空气氧化)，通过原位工艺连续进行后续步骤5。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):7.73(s,1H),7.48(s,1H),7.38-7.43(q,1H),6.83-6.95(tt,2H),3.90(s,3H),1.39(s,9H)。

(步骤5)

将100.0g在步骤4中制备的化学式1-5表示的化合物和1.5L丙酮加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10分钟。向其中加入78.2g碳酸钾和42.9g硫酸二甲酯，然后在40℃下搅拌6小时以完成反应。冷却至室温后，加入纯化水和乙酸乙酯并搅拌10分钟。使用6N HCl将pH调节至7.0。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在45℃下减压浓缩，获得90.6g化学式1-6表示的化合物(产率：87.1％)。然后，无需进一步纯化，通过原位工艺进行后续步骤6。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):7.87(s,1H),7.31-7.36(q,1H),6.84-6.95(tt,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),1.38(s,9H)。

(步骤6)

将100.0g在步骤5中制备的化学式1-6表示的化合物和500.0mL二氯甲烷加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10分钟。加入310.4g三氟乙酸并在室温下搅拌6小时以完成反应。冷却至0℃～5℃后，在15℃或更低温度下缓慢加入纯化水。在15℃或更低温度下，使用50.0％的NaOH溶液将pH调节至7.0。加入乙酸乙酯并搅拌10分钟。萃取有机层，并用无水硫酸镁干燥。将经乙酸乙酯洗涤的硅藻土置于过滤器上，并在减压下过滤有机层，然后在45℃下减压浓缩。向浓缩残余物中加入乙酸乙酯，并通过搅拌悬浮。向其中加入正己烷，将内部温度冷却至0℃～5℃，并搅拌混合物1小时。在减压下过滤所得固体。滤液用正己烷洗涤，并然后在减压下干燥，得到65.5g化学式1表示的化合物(产率：90.0％)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。

比较例

其制备方法以与韩国专利No.10-1613245中实施例8的步骤8-1至8-3相同的方式进行。

(步骤1)

将2,4-二氟苯基甘氨酸(化学式2-1，150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(化学式2-2，126.9g，728.6mmol)和乙酸钠(65.8g，801.5mmol)加入甲醇(800.0ml)中，然后在60℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩以除去约70％的甲醇，然后过滤。在减压下干燥所得固体，产生190.0g化学式2-3表示的化合物(产率：79.2％)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)。

(步骤2)

将乙酸酐(1731.2ml)和三乙胺(577.1ml)加入到步骤1中制备的化学式2-3表示的化合物(190.0g，577.1mmol)中。将反应混合物在140℃下回流30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，向反应混合物中加入冰水(577.1ml)，在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶过滤所得化合物以除去固体，然后在减压下浓缩以制备化学式2-4表示的化合物，然后将其用于后续步骤3。

(步骤3)

向所得残余物中加入四氢呋喃(140.0ml)和水(120.0ml)，冷却至0℃，然后加入氢氧化钠(46.17g，1154.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用1N盐酸水性溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))，产生22.0g化学式2-5表示的化合物(产率：15.1％)(包括步骤2和步骤3)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)。

(步骤4)

将步骤3中制备的化学式2-5表示的化合物(22.0g，86.9mmol)溶解在四氢呋喃(434.5ml)和甲醇(173.9ml)中。向反应混合物中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M***溶液，173.8ml)，然后在室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))，产生18.1g化学式1表示的化合物(产率：75.3％)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。

实施例和比较例的对比

实施例和比较例的制备方法的产率示于下表1中。

[表1]

	实施例	比较例
			总产率	28.8％	9.0％
从2,4-二氟苯基甘氨酸到化学式1的总产率	48.4％	9.0％

如表1所示，证实了与比较例相比，本发明实施例不仅可以通过使用廉价的醛作为起始原料来降低生产成本，而且使产率提高了约5.4倍。

具体而言，根据本发明的实施例的步骤2和比较例的步骤1都使用2,4-二氟苯基甘氨酸作为起始原料。比较从上述步骤制备化学式1表示的化合物的方法，根据本发明的实施例显示出约50％的产率，而比较例显示出9％的产率，由此证实根据本发明显著提高了产率。

此外，在根据本发明的实施例中，在所有步骤中采用相对较低的温度，而在比较例的步骤2中，采用约140℃的反应温度。因此，根据本发明的制备方法具有可采用相对低的反应温度的优点。此外，比较例的步骤4使用了***性反应原料的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而根据本发明的实施例具有不使用这种反应物的优点。