阅读说明：本技术 一种治疗百草枯急性中毒特异性解毒药物 (Specific antidote for treating paraquat acute poisoning ) 是由 武春媛 吴东明 刘笑然 钱进 李勤奋 于 2019-09-25 设计创作，主要内容包括：本发明一种治疗百草枯急性中毒特异性解毒药物。该药的主要成分是氢醌类化合物或其药学上可接受的盐,优选为9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸或9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸盐(简称AHQDS)。应用方法是：针对百草枯中毒剂量,配比不同剂量解毒药物,通过灌胃方式予以治疗。该药剂能够使大鼠血液、尿液、肺部组织中的百草枯浓度迅速降低,明显减轻大鼠百草枯的毒性反应,对百草枯所引起的肺损伤产生保护作用,极大提高了百草枯急性中毒大鼠的存活率,为临床治疗百草枯中毒提供新的药物。(The invention relates to a specific detoxification medicine for treating paraquat acute poisoning. The main component of the medicine is hydroquinone compound or its pharmaceutically acceptable salt, preferably 9, 10-anthrahydroquinone-2, 6-disulfonic acid or 9, 10-anthrahydroquinone-2, 6-disulfonate (AHQDS). The application method comprises the following steps: aiming at the paraquat poisoning dose, the medicament is prepared into antidotes with different doses and is treated by a gastric lavage way. The medicament can rapidly reduce the concentration of paraquat in blood, urine and lung tissues of rats, obviously relieve the toxic reaction of paraquat in the rats, has a protective effect on lung injury caused by paraquat, greatly improves the survival rate of the rats suffering from acute paraquat poisoning, and provides a new medicament for clinically treating paraquat poisoning.)

一种治疗百草枯急性中毒特异性解毒药物

技术领域

本发明属于医学技术领域，具体为一种治疗百草枯急性中毒的特异性解毒药物。

背景技术

百草枯，作为一种快速非选择性的季铵盐除草剂，因其除草效果强且价格低廉而被广泛应用于农业耕作中，为世界各地的粮食增产、生产成本降低以及免耕技术的发展做出了巨大贡献，其带来的经济效益是不可估量的。正是因为其应用广泛，各种自服或者误服导致了大量的中毒案例，严重威胁到我国人民生命健康安全，因此，2014年7月1日起，国内停止生产百草枯水剂，2016年7月1日起，停止百草枯水剂在国内销售和使用，但仍允许百草枯乳剂生产和销售，同时出口市场不受限制。全国每年百草枯中毒患者仍有万人，其中以0-40岁为主，且致死率高，严重影响了社会劳动力，对社会造成了重大的损失。而且可以预见，未来百草枯中毒患者的数量可能并不会减少。

百草枯中毒严重威胁着患者生命安全及身体的健康状态。肺作为百草枯中毒的主要靶器官，损害表现最为突出，主要有胸闷、气短、低氧血症、进行性呼吸困难，中毒患者1周内主要表现以急性肺水肿为主，1周后可出现肺纤维化改变，并且逐渐加重，2-3周达到高峰，形成明显纤维化。中毒患者多死于肺损伤所导致的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，即使能有幸存活下来，肺损伤导致的肺纤维化也严重影响患者的生活质量。

百草枯中毒目前尚无很好的治疗方法，临床抢救成功率低于40％。治疗手段如下：

1)常规治疗方法：催吐和洗胃，采用“白+黑”方案进行全胃肠洗消治疗(“白”即思密达，“黑”即活性炭)；尽早开展血液灌流；合理氧疗以及机械通气；药物治疗应用***竞争性结合百草枯受体，糖皮质激素抗炎，环磷酰胺免疫抑制剂，维生素C/还原性谷胱甘肽/乙酰半胱氨酸抗氧自由基，低分子肝素抗凝，吡非尼酮抗纤维化以及保肝护肾大量补液利尿，促进毒物排除以及纠正水电解质平衡等对症处理。

2)新型治疗方法：肺移植、骨髓间充质干细胞移植和甲基强的松龙联合技术等。

然而，上述常规治疗方法只能在一定程度上缓解病情，并不能完全控制病情进展并最终治愈。肺移植、干细胞移植等高尖端技术尚不够成熟。如，肺移植治疗方法，部分病例会再次出现纤维化；骨髓间充质干细胞移植联合甲基强的松龙治疗百草枯中毒，会造成严重的并发症如肺部感染、药物性肝肾损害等。

解决上述技术问题的难度和意义在于：中毒后如何及早降低血中百草枯浓度，将治疗“时间窗口”前移，如何彻底清除肠道内残存的百草枯，减少后续对肺组织的持续损害。如果能发现一种与百草枯特异性结合解毒剂，既能迅速降低血浆中百草枯水平，又能把肠道内的残存百草枯彻底清除，将使肝肾肺器官功免于近期损害，又能减轻远期百草枯对组织器官功能持续损害，因此新型解毒剂的研制是关键所在。

发明人在申请号为CN201610341330.6(发明名称为：一种百草枯快速解毒液及方法)中发明了一种百草枯快速解毒液，其中制剂为蒽醌、Fe(III)腐殖质还原菌及其培养基、电子供体、pH缓冲剂共避光厌氧培养至足量蒽醌被还原为氢醌的混合物。然而，一方面由于制剂中成分复杂及不稳定性，不能满足药物安全性、有效性及质量可控性的要求，另一方面，发明人发现利用在溶液中叠氮化钠还原蒽醌生成氢醌后，向溶液中注入百草枯溶液，观察反应现象，未生成固体，经24h、48h检测百草枯和AHQDS浓度均未减少，表明仅有氢醌并不足以使百草枯解毒。但在“CN201610341330.6”发明中，发明人未考虑过量叠氮化钠对氢醌与百草枯反应的抑制作用。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种治疗百草枯急性中毒的药物及其动物模型构建方法。本发明惊奇的发现，以氢醌类化合物或其药学上可接受的盐的水溶液作为解毒药物，一方面不仅能够提高药物的安全性、有效性及质量可控性，另一方面还能够使得解毒药物AHQDS治疗组对百草枯中毒大鼠疗效显著，存活率达到100％；同时能显著降低大鼠血液、尿液、肺部组织中的百草枯浓度；并且能显著降低百草枯对大鼠肝肾功能的损害；能显著改善百草枯中毒大鼠的肺功能，阻止肺泡炎症；能增加机体抗氧化的能力。

为了解决本发明的技术问题，本发明提供了以下技术方案：

氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药在制备治疗百草枯中毒药物中的应用。

在本发明的技术方案中，其中所述的氢醌类化合物具有如下式(I)至式(VI)结构：

其中，R₁～R₈各自独立地选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基，其中所述的卤素选自氟、氯、溴或碘；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R₁-R₈具有如上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基，其中所述的卤素选自氟、氯、溴或碘；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基，R₁-R₈具有如上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基，R₁-R₆具有上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基，R₁-R₆具有如上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基，R₁-R₄具有如上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述氢醌类化合物具有如下结构：

其中，R选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基、氰基、OR^a、COOR^a、NR^aR^b、SO₂R^a、硝基、C₆-C₁₂芳基、5-10元杂芳基；其中R^a和R^b分别独立地表示氢、C₁-C₆烷基，R₁-R₄具有如上述所定义。

在本发明的技术方案中，其中所述的氢醌类化合物选自以下化合物：

(1)含有9,10-蒽氢醌基本结构的化合物

(2)1,4-蒽氢醌

(3)含有1,4-萘氢醌基本结构的化合物

(4)含有1,2-萘氢醌基本结构的化 (5)含有对苯酚基本结构的化合物合物

在本发明的技术方案中，其中所述的氢醌类化合物优选自9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸钠，9,10-蒽氢醌-1,5-二磺酸钠、9,10-蒽氢醌-1-磺酸钠、9,10-蒽氢醌-2-磺酸钠或9,10-蒽氢醌-2-羧酸。

在本发明的技术方案中，其中所述的氢醌类化合物或其药学上可接受的盐选自其钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐中的任意一种或其任意组合。

除此之外，本发明还提供了一种治疗百草枯急性中毒的药物，其特征在于：所述治疗百草枯急性中毒的药物的活性成分为本发明上述的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药及药学上可接受的载体或稀释剂。

在本发明的技术方案中，其中，所述的药物选自氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液，其中所述的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液。

在本发明的技术方案中，其中，所述的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液为30～200mmol/L，优选为30～160mmol/L mmol/L，更优选为30～120mmol/L或者30～60mmol/L。

除此之外，本发明还提供了一种本发明的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液在制备治疗百草枯中毒药物中的应用。

在本发明的技术方案中，其中所述的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液选自9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸钠，9,10-蒽氢醌-1,5-二磺酸钠、9,10-蒽氢醌-1-磺酸钠、9,10-蒽氢醌-2-磺酸钠、或9,10-蒽氢醌-2-羧酸。

除此之外，一种验证治疗百草枯急性中毒的药物的动物模型的构建方法，其特征在于，所述动物模型的构建方法包括：

步骤一：选取健康的SD大鼠，运用一次性灌胃法构造百草枯中毒动物模型；

步骤二：将本发明所述的氢醌类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酸和前药的水溶液直接灌注到大鼠胃里，每天灌注1次，持续7天；

步骤三：观察记录大鼠的中毒症状变化，体重变化，行为学特征，30天大鼠生存情况，以及组织形态；

步骤四：检测指标；

其中步骤四所述的检测指标为：1)检测血浆、尿液及肺组织中百草枯浓度以及解毒药物浓度，分析百草枯及解毒药物在大鼠体内代谢过程；2)检测肝肾功能指标；3)通过血气分析仪检测大鼠动脉血气情况；4)观察肺部细胞结构；5)检测肺组织细胞水平超氧化物歧化酶SOD、丙二醛MDA含量。

除此之外，本发明还提供了一种治疗百草枯急性中毒的方法，其特征在于，向有需要的个体施用本发明的氢醌类化合物或其药学上可接受的盐。

优选地，本发明的施用方式包括：口服、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、灌胃、皮下注射。

优选地，本发明的治疗方法包括向百草枯急性中毒药物个体每天灌注1次，持续7天。

本发明的优点及积极效果为：本发明解毒药物在局部与残存在胃肠道中的百草枯迅速反应，降低血液、尿液和肺部组织中百草枯浓度，同时提高细胞SOD等抗氧化物质水平对抗氧化应激，降低细胞内MDA产生，明显减轻大鼠百草枯的毒性反应，对百草枯所引起的肺损伤产生保护作用。200～400mg/kg百草枯中毒剂量大鼠2-6h给予解毒剂，30天内存活率达到100％(百草枯急性中毒剂量为150mg/kg体重大鼠)，而未解毒组30天存活率为0，“白+黑”常规治疗组大鼠30天存活率为0-42.9％之间。

本课题通过查新，未发现具有类似疗效的百草枯急性中毒大鼠的解毒药物。

附图说明

图1是本发明实施例1提供的在不同干预条件下各组大鼠的生存曲线图。

图2是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠血浆中百草枯浓度变化图。

图3是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠血浆中解毒药物AHQDS浓度变化图。

图4是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠肺组织中百草枯浓度变化图。

图5是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠尿液中百草枯浓度变化图。

图6是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠血氧分压(PaO₂)变化图。

图7是本发明实施例1提供的不同时间点各组大鼠血二氧化碳分压(PaCO₂)变化图。

图8是本发明实施例1提供的大鼠肺组织3天时肺部细胞HE染色照片(×400倍)。

图9是本发明实施例1提供的大鼠肺组织7天时肺部细胞HE染色照片(×400倍)。

图10是本发明实施例1提供的大鼠肺组织15天时肺部细胞HE染色照片(×400倍)。

图11是本发明实施例1提供的大鼠肺组织30天时肺部细胞HE染色照片(×400倍)。

图12是本发明实施例1提供的各组大鼠肺组织超氧化物歧化酶(SOD)水平图。

图13是本发明实施例1提供的各组大鼠肺组织丙二醛(MDA)水平图。

图14是本发明实施例提供的治疗百草枯急性中毒大鼠的药物的应用方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明将9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸或9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸盐(简称AHQDS)用于治疗百草枯急性中毒大鼠，治疗效果极好。

应用方法为：通过灌胃法将解毒药物灌入中毒SD大鼠胃里，灌胃时间在中毒后6小时内灌注1次，在后续6天内，每天灌注1次。具体包括以下步骤：

步骤一：动物分组，选取健康的SD大鼠，运用一次性灌胃法构造动物模型，灌胃浓度为每公斤体重大鼠灌胃200～400mg百草枯。

步骤二：将解毒药物直接灌注到大鼠胃里，中毒6小时内每天灌注1次，后续每天灌胃1次，共灌胃7天，解毒液浓度为30～60mmol/L，用量为5～10mL。

步骤三：观察记录百草枯中毒组大鼠和解毒组大鼠30天大鼠生存情况。

步骤四：检测以下指标。

1)运用眼眶内眦静脉取血的方法，通过液相色谱-质谱联用技术检测血浆中百草枯浓度以及解毒药物AHQDS浓度；

2)收集各组动物每天的尿液，通过液相色谱-质谱联用技术检测尿液百草枯浓度和解毒药物AHQDS浓度；

3)检测肺组织中百草枯和解毒药物AHQDS浓度；4)在水合氯醛麻醉下经腹主动脉取血，一部分血通过全自动生化检测仪检测肝肾功能，一部分血用来通过血气分析仪检测大鼠动脉血气情况；

5)通过HE染色观察大鼠肺部细胞结构；

6)采用比色法检测肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。

实施例1：

(1)试验设计8个处理：将152只雄性SD大鼠(体重300±g)随机分为8组，每组19只。

A组：空白对照组；

B组：阴性对照组，仅用解毒药物灌胃处理；

C组：染毒未解毒组，仅用百草枯灌胃处理；

D组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃解毒药物治疗；

QD组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃解毒药物治疗，连续灌胃治疗7天；

BID组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃解毒药物治疗，后续6天，每天灌胃治疗2次；

TID组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃解毒药物治疗，后续6天，每天灌胃治疗3次；

E组：常规治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃“白+黑”(参考临床常规治疗方案)治疗。

百草枯灌胃浓度为300mg/kg体重；解毒药物浓度为40mmol/L，具体地，本发明实施例所使用的解毒药物选自9,10-蒽氢醌-2,6-二磺酸(AHQDS)，用量6mL；“白+黑”(500mg/kg体重的活性炭+500mg/kg体重的思密达+5mL甘露醇混悬液药液)，灌胃6mL。以不出现呕吐，动物口角、鼻腔不出现溢液，未立即出现抽搐死亡等情况算作灌胃成功。

(2)观察与检测指标

①行为学及生存率：用完全随机的方法从每组中挑选出7只老鼠，8组共56只大鼠用做观察各组大鼠的30天内的行为学改变以及生存情况，记录下死亡大鼠的组别以及死亡日期，死亡标记为1，未出现死亡标记为0；剩余的96只大鼠参与以下检测。

②C、D、E组分别于不同时间点(0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h)各随机挑选5只大鼠经眼眶内眦静脉取血的方法，通过液相色谱-质谱联用技术检测血浆中百草枯浓度，分析血中百草枯残留和解毒药物的代谢情况。

③收集C、D组动物每天的尿液，通过液相色谱-质谱联用技术检测尿液中PQ浓度和解毒剂浓度，了解百草枯及解毒剂在大鼠体内代谢过程。

④分别于第3天、第7天、第15天、第30天，通过腹腔注射水合氯醛麻醉的方法，每组每次处死3只大鼠，分离出腹主动脉，分别用血气针及带有分离胶的采血管采血后送至海南省药物安全评估中心做血气分析及肝肾功能检查；检测肺组织中百草枯和解毒药物浓度；将右侧肺的气管进行结扎，做左肺肺泡灌洗，收集肺泡灌洗液，用做后续的细胞计数以及细胞因子检测；将右肺肺下叶用4％多聚甲醛固定，待后续做苏木精-伊红染色(HE染色)；检测肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。

(3)试验结果

①不同处理间大鼠的生存曲线

如图1所示，A、B、D、QD、BID、TID组30天内的生存率均为100％，C、E组的生存率分别为0，42.9％。C、E组的生存率较其他各组差异有统计学意义，P＝0.000＜0.05，P＝0.023，而A、B、D、QD、BID、TID组之间没有差别。中毒未解毒组(C组)大鼠全部死亡，“白+黑”治疗组(E组)大鼠在7天内一半死亡，解毒药物AHQDS治疗组(D、QD、BID、TID组)大鼠全部存活，表明解毒药物对300mg/kg百草枯急性中毒大鼠2小时内的治愈率达到100％，效果显著优于常规“白+黑”治疗方案。

②血、尿、肺组织百草枯以及解毒药物AHQDS浓度

如图2所示，染毒2h内，C、D、E组中血浆中的百草枯浓度均线性增高，C组在4h达到峰值后缓慢下降，D组在2h刚使用解毒药后血中百草枯浓度迅速下降，E组也在2h刚使用“白加黑”后百草枯浓度迅速下降，D、E两组在2h后百草枯浓度均显著低于C组，差异具有统计学意义(P<0.001)，D组在2h-24h间显著低于E组，差异具有统计学意义(P<0.001)，D组和E组在24h后无明显差异。

图3表明，灌胃解毒药物后，D组大鼠血液中AHQDS浓度显著低于B组对照(24h)，差异具有统计学意义(P<0.001)，原因是AHQDS与百草枯发生了化学反应被消耗。

图4表明，C、D、E组大鼠肺组织中百草枯浓度第3天最高，D组和E组7天后将至10μg/L以下，解毒药物治疗组(D组)和“白+黑”治疗组(E组)的百草枯浓度均显著低于中毒未解毒组(C组)，差异具有统计学意义(P<0.001)，且D组显著低于E组，差异具有统计学意义(P<0.001)，在第15天，第30天时两组差异不明显。在肺中各组AHQDS浓度均低于最低检出限。

图5表明，在染毒后，1天时中毒未解毒组(C组)大鼠尿液中百草枯浓度达到峰值，随后逐渐下降，第3天时趋近于0，0.5天时解毒药物治疗组(D组)大鼠尿液中百草枯浓度出现峰值(显著低于C组峰值)，随后迅速下降，1天时即趋近于0。尿液中各组AHQDS水平均低于最低检出限。

以上结果表明：解毒药物AHQDS治疗能将大鼠血液、肺组织和尿液中百草枯浓度迅速降低。

③不同处理对大鼠的肝肾功能的影响

表1所示，C、E两组大鼠肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)水平在中毒后显著高于正常值(＜50U/L)，第7天达到最高，E组显著低于C组，差异具有统计学意义(P<0.001)；其余各组大鼠的ALT水平在前15天均趋于正常，差异具有统计学意义，P<0.001；A、B、D、QD、BID、TID组间在各时间段均无明显差异。

C、E两组肝功能谷草转氨酶(AST)水平在中毒后显著高于正常值(108.67±15.14U/L)，在第7天达到最高，E组显著低于C组，差异具有统计学意义(P<0.001)；其余各组的AST水平在前15天均显著低于C、E两组，其中，B组AST水平在第3天、第7天显著高于A、D、QD、BID、TID组，但15天后AST水平恢复正常，D组AST水平在第3天高于其他正常组，但没有统计学意义。A、QD、BID、TID组间在各时间段均无明显差异。

表1谷丙转氨酶(ALT)与谷草转氨酶(AST)变化(x±s，n＝3)

注：“-”代表阴性，“+”代表阳性；重复数n＝3

表2所示，C、E两组大鼠尿素氮(UREA)水平在中毒后显著高于正常值，在第7天最高，组间无显著性差异；其余各组的UREA水平均正常，在各时间段均无明显差异。

C、E两组肌酐(CREA)水平在中毒后显著高于正常值，在第7天最高，组间无显著性差异；其余各组的CREA水平在前15天均显著低于C、E两组，差异具有统计学意义，P<0.001；E组CREA水平低于C组，但无统计学意义。其余各组在各时间段均无明显差异。

表2尿素氮(UREA)与肌酐(CREA)变化(x±s，n＝3)

注：“-”代表阴性，“+”代表阳性；重复数n＝3

以上结果表明：解毒药物AHQDS治疗百草枯中毒大鼠能够明显降低AST、ALT、CREA、UREA至正常水平，减少百草枯对大鼠肝肾功能的损害；“白加黑”组对大鼠肝肾功能损伤的治疗效果不明显；解毒药物的不同给药方式对治疗效果无明显差异。

④不同处理对大鼠血气的影响

图6可知，C、E两组各时间段大鼠的动脉血氧分压(PaO₂)均显著低于正常组(A组)，B、D、QD、BID、TID组与A组无显著性差异(P<0.001)，各组间无显著性差异；E组虽然较C组有增高趋势，但差异无统计学意义。

图7可知，3天时，C、E两组各时间段大鼠的血二氧化碳分压(PaCO₂)均显著低于正常组(A组)；7天时，C组PaCO₂值显著低于A组，E组与A组无差异；但15天后，E组PaCO₂值逐渐上升，显著高于A组(P<0.001)；B、D、QD、BID、TID组与A组无显著性差异(P<0.001)，组间也无差异。

以上结果表明：解毒药物AHQDS治疗可以显著改善百草枯中毒大鼠的肺功能；“白加黑”治疗对百草枯中毒大鼠的肺功能未能起到保护作用；解毒药物的不同给药方式对治疗效果无明显差异。

⑤不同处理对大鼠肺部细胞结构的影响

图8～11可知，B、D两组与正常组A大鼠肺部细胞类似，肺泡壁无塌陷，肺泡间隔无增厚，肺泡内无渗出，无毛细血管扩张、充血等表现；C、E两组大鼠肺组织3天和7天时均有肺泡炎症表现，肺泡结构破坏，肺泡腔内水肿，毛细血管内充血，炎性细胞浸润。

以上结果表明：解毒药物AHQDS可以保护肺组织的结构正常，能够减少并阻止肺泡炎症；临床常规“白加黑”治疗并不能起到减少并阻止肺泡炎症。

⑥不同处理大鼠肺组织细胞因子水平分析

SOD值越高表示抗氧化能力越强。图12所示，第3天时，C、D、QD、BID、TID、E组的SOD水平均显著低于A、B两组(P<0.001)，其中C、E两组SOD水平最低，D、QD、BID、TID四组间无明显差异；7～30天内，D、QD、BID、TID四组SOD水平逐渐恢复，第30天时趋近于正常组。

MDA值越高表示氧化损伤越严重。图13所示，第3天时，C、E两组的MDA水平显著高于正常组A，并且呈现逐渐升高趋势；B、D、QD、BID、TID组与正常组无显著性差异。

以上结果表明：解毒药物AHQDS治疗百草枯中毒大鼠，减少了机体脂质过氧化水平，增加机体抗氧化的能力。

(4)结论

解毒药物AHQDS治疗组对百草枯中毒大鼠(百草枯300mg/kg，2h灌胃解毒剂)的疗效显著，存活率达到100％，而未解毒组和“白+黑”治疗组的生存率分别为0，42.9％；能显著降低大鼠血液、尿液、肺部组织中的百草枯浓度，如，解毒药物血液中百草枯峰值浓度为445.8μg/L，而未解毒组为5157μg/L，“白+黑”治疗组为973.7μg/L；能显著降低百草枯对大鼠肝肾功能的损害；能显著改善百草枯中毒大鼠的肺功能，阻止肺泡炎症；能增加机体抗氧化的能力。

实施例2：

(1)试验方法：将9只雄性SD大鼠(体重300±g)随机分为3组，每组3只。

A组：染毒未解毒组，仅用百草枯灌胃处理；

B组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠6小时后，灌胃解毒药物治疗；

C组：常规治疗组，百草枯灌胃大鼠6小时后，灌胃“白+黑”(参考临床常规治疗方案)治疗。

百草枯灌胃浓度为200mg/kg体重；解毒药物浓度为40mmol/L，用量6mL；“白+黑”(5mL活性炭+思密达+甘露醇混悬液药液)，灌胃浓度为500mg/kg体重，灌胃6mL。以不出现呕吐，动物口角、鼻腔不出现溢液，未立即出现抽搐死亡等情况算作灌胃成功。观察行为特征，统计大鼠的生存率。

(2)试验结果

由表3(各组大鼠的存活情况)可知，未解毒组大鼠3天内死亡，白+黑治疗组大鼠5天内死亡，大鼠死亡前，精神极差，呼吸频率减低，喘息加重，出现点头样呼吸、深大呼吸、张口呼吸等呼吸窘迫症状，伴有四肢痉挛、抽搐，肌张力增高等症状，最终大鼠呼吸运动消失。

解毒药物治疗组大鼠全部存活。该组大鼠在灌胃后12h时，行为恢复正常，如：大鼠动作活跃，出现有洗脸，打闹，玩耍等活动，精神状态佳，毛发完全恢复正常，呼吸节律均匀整齐，有正常进水进食，排尿排便等基本生理行为；30天后，大鼠行为动作活跃，精神状态佳，毛发正常，呼吸节律均匀整齐，体重较灌胃时增加。

表3大鼠存活情况统计表

实施例3：

(1)试验方法：将9只雄性SD大鼠(体重300±g)随机分为3组，每组3只。

A组：染毒未解毒组，仅用百草枯灌胃处理；

B组：解毒药治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃解毒药物治疗；

C组：常规治疗组，百草枯灌胃大鼠2小时后，灌胃“白+黑”(参考临床常规治疗方案)治疗。

百草枯灌胃浓度为400mg/kg体重；解毒药物浓度为40mmol/L，用量6mL；“白+黑”(5mL活性炭+思密达+甘露醇混悬液药液)，灌胃浓度为500mg/kg体重，灌胃6mL。以不出现呕吐，动物口角、鼻腔不出现溢液，未立即出现抽搐死亡等情况算作灌胃成功。观察行为特征，统计大鼠的生存率。

(2)试验结果

由表4(各组大鼠的存活情况)可知，未解毒组大鼠均在2天内死亡，白+黑治疗组大鼠在3天内死亡，大鼠死亡前状态与实施例2中大鼠状态相同。

解毒药物治疗组大鼠全部存活。该组大鼠在灌胃后16h时，行为恢复正常，精神状态佳，毛发恢复平整，呼吸节律均匀整齐，有正常进水进食，排尿排便等基本生理行为；30天后，大鼠行为动作活跃，精神状态佳，毛发正常，呼吸节律均匀整齐，体重较灌胃时增加。

表4大鼠存活情况统计表

本发明通过运用AHQDS干预百草枯中毒大鼠后，大鼠存活率达到100％，血液、尿液、肺部组织中的百草枯浓度迅速降低，被百草枯损害的肝肾功能和抗氧化功能得到恢复。希冀能为临床治疗百草枯中毒提供新的药物。

以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。