一种酮咯酸中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种酮咯酸中间体的合成方法 (Synthetic method of ketorolac intermediate ) 是由 李强 刘子宁 钱金叶 于 2021-08-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种酮咯酸中间体的合成方法,1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷在碳酸钾作为碱的情况下,加入了NaY分子筛,可以降低反应温度,在室温就可以进行,且不需要使用相转移催化剂。由于避免了高温反应,得到的中间体式I化合物的颜色较好。(The invention discloses a synthesis method of a ketorolac intermediate, which is characterized in that under the condition that potassium carbonate is used as alkali, 1H-pyrrole-2-yl-phenyl ketone and 1, 2-dichloroethane are added with an NaY molecular sieve, the reaction temperature can be reduced, the reaction can be carried out at room temperature, and a phase transfer catalyst is not required. The intermediate compound shown in formula I has good color due to the avoidance of high temperature reaction.)
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种酮咯酸中间体的合成方法。
背景技术
酮咯酸是具有强效镇痛作用的非甾体抗炎药。酮咯酸的合成路线如下，式I的化合物为酮咯酸合成过程中的中间体。
Canadian Journal of Chemistry,1983,61(8):1697-1702报道了使用1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷制备式I化合物，反应条件为50％的氢氧化钠溶液，使用1当量的四丁基碘化铵作为相转移催化剂，反应完成后以后，使用硅胶柱进行纯化，得到式I化合物。
在1990年提交的US5082951专利申请中，公开了式I化合物的制备方法，使用1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与过量1,2-二氯乙烷反应，使用等量的相转移催化剂，例如四丁基溴化铵，使用过量的强碱，例如NaOH水溶液，在室温搅拌5分钟至16小时，优选30分钟，得到的粗品使用硅胶色谱分离纯化，得到式I化合物。
在《中国药物化学杂志》2002,12(4):228-229,232中报道了合成式I化合物的方法。1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷反应，使用碳酸钾作为碱，使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，反应在加热回流的条件下进行。
现有技术中使用两相溶剂，可以在较低的温度进行反应，但是由于两相反应，搅拌效率对反应速率的影响很大。在工业化生产的过程中，由于反应体积的增加，搅拌效率会逐步降低，导致反应时间延长。
使用碳酸钾作为碱，需要加热反应，在1,2-二氯乙烷的沸点处进行反应，导致产物的颜色变深，影响酮咯酸的成品的质量。如果降低反应温度，会使反应时间大大延长，在室温时，完全无法发生反应。
发明内容
本发所要解决的技术问题是提供一种酮咯酸中间体(式I化合物)的制备方法，以在较低温度下反应从而避免产品颜色变深。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种酮咯酸中间体的合成方法，将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷、碳酸钾反应，其特征在于，向反应体系中加入NaY型分子筛，在0～40℃温度范围内反应得到式I所示的酮咯酸中间体；
优选地，所述的温度范围为20～30℃。
优选地，所述的NaY分子筛的用量为1H-吡咯-2-基-苯基甲酮的总重量的0.1～2.0倍；更优选地，为1H-吡咯-2-基-苯基甲酮的总重量的0.1～0.5倍。
优选地，所述的NaY分子筛的硅铝比为4.5～5.0。
优选地，反应时间为1～6小时。
优选地，1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷的质量体积比为1g:6ml，碳酸钾与1H-吡咯-2-基-苯基甲酮的摩尔比为1:1。
本发明在反应过程中可以配合搅拌，本发明对搅拌速率没有特别要求。
本发明反应的反应式如下：
作为本发明的一种优选方式：将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.292mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.35g，0.292mol)，加入NaY分子筛5g～100g，混合物在0～40℃范围内搅拌，使用TLC监控反应，待原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物。ESI-MS(+)＝234.2m/z。
作为本发明的一种更优选的方式：将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.292mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.35g，0.292mol)，加入NaY分子筛5g～25g，混合物在20～30℃范围内搅拌，使用TLC监控反应，待原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物。ESI-MS(+)＝234.2m/z。
本发明所述的TLC监控反应的展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1，使用GF254硅胶板，在紫外灯下观察。
有益效果：本发明公开了一种酮咯酸中间体的合成方法，1H-吡咯-2-基-苯基甲酮与1,2-二氯乙烷在碳酸钾作为碱的情况下，加入了NaY分子筛，得到式I所示的中间体，该方法可以避免现有技术中使用相转移催化剂，例如四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵，可以避免二氯乙烷和氢氧化钠水溶液这样的两相反应条件，降低了对工业化生产设备的搅拌效率的要求。此外，酮咯酸由于具有长共轭体系，在高温下加热，易于产生有色杂质，因此酮咯酸的颜色是本品的关键质量指标。本发明与现有技术相比，可以降低反应温度要求，避免了高温条件下的有色杂质生成问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释，但是本发明并不限于以下实施例。所述的方法如果没有特别说明，为常规方法。所用溶剂、物料、试剂均为公开商业途径获得的普通试剂。
以下实施例所使用的NaY分子筛购自于大连海鑫化工有限公司，硅铝比为4.5～5.0。对比例1：
按照《中国药物化学杂志》2002,12(4):228-229,232中的方法制备式I化合物。
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(8.5g,0.05mol)，碳酸钾(30g,0.22mol)，四丁基溴化铵(1.6g，5mmol)加入反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷120ml，混合物搅拌反应2小时，冷却至室温，将不溶物滤除，滤液减压浓缩至干，得到式I化合物(油状物)。
对比例2：
按照中国专利202110177675.3中公开的方法制备式I化合物。
在反应瓶中加入1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(15.0g，0.087mol)、碳酸钾(53.0g，0.386mol)、四丁基溴化铵(7.0g，22mmol)，加入300ml 1,2-二氯乙烷，搅拌加热至回流，反应4小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得到式I化合物(油状物)。
对比例3：
将对比例1得到的褐色油状物的式I化合物，加入17ml乙酸乙酯和17ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为浅棕色固体，共7.8g，收率67％。
对比例4：
将对比例2得到的为褐色油状物的式I化合物，加入30ml乙酸乙酯和30ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为浅棕色固体，共15.0g，收率74％。
实施例1：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛5g，混合物在25℃内搅拌，使用TLC监控反应，2小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共64.2g，收率94％。
实施例2：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(150g，0.88mol)溶解在900ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(121.1g，0.88mol)，加入NaY分子筛75g，混合物在0℃搅拌，使用TLC监控反应，4小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯和300ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共186.3g，收率91％。
实施例3：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛50g，混合物在40℃搅拌，使用TLC监控反应，1小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共64.8g，收率95％。
实施例4：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(250g，1.46mol)溶解在1500ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(201.8g，1.46mol)，加入NaY分子筛375g，混合物在20℃搅拌，使用TLC监控反应，3小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯和500ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共317.4g，收率93％。
实施例5：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛100g，混合物在30℃搅拌，使用TLC监控反应，2小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共66.2g，收率97％。
实施例6：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛10g，混合物在20℃搅拌，使用TLC监控反应，3小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共61.4g，收率90％。
实施例7：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛10g，混合物在25℃搅拌，使用TLC监控反应，3小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共62.8g，收率92％。
实施例8：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛20g，混合物在20℃搅拌，使用TLC监控反应，3小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共62.1g，收率91％。
实施例9：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛25g，混合物在25℃搅拌，使用TLC监控反应，4小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共62.1g，收率91％。
实施例10：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(60g，0.35mol)溶解在360ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(48.4g，0.35mol)，加入NaY分子筛6g，混合物在25℃搅拌，使用TLC监控反应，4小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入120ml乙酸乙酯和120ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共76.2g，收率93％。
实施例11：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(70g，0.41mol)溶解在420ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(56.5g，0.41mol)，加入NaY分子筛7g，混合物在25℃搅拌，使用TLC监控反应，4小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入140ml乙酸乙酯和140ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共85.0g，收率89％。
实施例12：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(80g，0.47mol)溶解在480ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(64.6g，0.47mol)，加入NaY分子筛80g，混合物在25℃搅拌，使用TLC监控反应，2小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入160ml乙酸乙酯和160ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共92.8g，收率85％。
实施例13：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛60g，混合物在40℃搅拌，使用TLC监控反应，2小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共63.5g，收率93％。
实施例14：
将1H-吡咯-2-基-苯基甲酮(50g，0.29mol)溶解在300ml的1,2-二氯乙烷中，加入碳酸钾(40.4g，0.29mol)，加入NaY分子筛5g，混合物在0℃搅拌，使用TLC监控反应，6小时后原料斑点消失，将碳酸钾和NaY分子筛滤除，滤液减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和100ml正庚烷，加热至溶清，冷却至25℃以下析晶，过滤，干燥后得到式I化合物，为类白色固体，共64.2g，收率94％。
实施例15：式I化合物颜色
取1g式I化合物，加入20ml容量瓶中，用二氯甲烷定容。取该溶液置于安瓿中，与中国药典黄色标准比色液进行对比。结果见表1。
表1
样品编号
颜色
对比例1
6号
对比例2
6号
对比例3
4号
对比例4
5号
实施例1
2号
实施例2
1号
实施例3
1号
实施例4
2号
实施例5
2号
实施例6
1号
实施例7
1号
实施例8
2号
实施例9
1号
实施例10
1号
实施例11
1号
实施例12
1号
实施例13
1号
实施例14
1号
实施例15
1号
试验结果显示，使用本发明制备的样品的颜色显著浅于对比例得到的样品的颜色。
本发明提供了一种酮咯酸中间体的合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。