一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
阅读说明：本技术 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 (Preparation method of 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde ) 是由 姚红 罗瑾 郑杰 杨玉平 张应军 谭艳红 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。本发明提供的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法,包括以下步骤：将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合,在酸性条件下进行一步反应,得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。按照本发明提供的制备方法能够以2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈为主要反应物以雷尼镍为催化剂一步合成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛,操作简单反应条件温和,减少了反应步骤。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemicals, and particularly relates to a preparation method of 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde. The preparation method of the 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde provided by the invention comprises the following steps: mixing 2- [2- (2-fluorophenyl) -2-oxoethyl ] malononitrile, raney nickel, a solvent, an acidic pH value regulator and a reducing agent, and carrying out one-step reaction under an acidic condition to obtain the 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde. According to the preparation method provided by the invention, the 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde can be synthesized in one step by taking 2- [2- (2-fluorophenyl) -2-oxoethyl ] malononitrile as a main reactant and Raney nickel as a catalyst, the operation is simple, the reaction condition is mild, and the reaction steps are reduced.)
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazan fumarate)，化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐，是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的。2014年12月26日在日本获批上市(商品名为Takecab)，用于酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的步骤，通过K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果，本品具有强劲、持久的胃酸分泌作用，与传统的不可逆质子泵剂(如奥美拉唑、埃索美拉唑等)相比，富马酸沃诺拉赞(Takecab)具有以下优点：①起效迅速，第1天给药就会达到抑酸效果；②口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；③对夜间酸突破现象有一定的改善作用。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要的中间体，日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A中，公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：
该路线是以2-氟苯乙酮为起始物料，经溴代、丙二腈缩合，环合、脱氯、氰基还原得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，该路线较长，且使用较为昂贵的钯作为催化剂。文献Discovery of a novel pyrrole derivative1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethana mine fumarate(TAK-438)as apotassium-competitive acid blocker(P-CAB)(Yasuyoshi Arikawa Et.al.,Journal ofMedicinal Chemistry,2012,55,4446-4456)公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：
该路线和日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A路线相似，该路线较长，使用较为昂贵的钯催化剂。山东金城医药股份有限公司申请的专利CN106243008A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：
该路线也是较长，不利于工业化。
现有的制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛工艺路线比较长，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，本发明提供的制备方法能够一步合成目标产物，减少了反应步骤，操作简单，利于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
优选的，所述混合包括以下步骤：
将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、溶剂和酸性pH值调节剂第一混合，得到第一反应液；
将雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；
向所述第二反应液中加入还原剂。
优选的，所述一步反应的温度为20～80℃，时间为2.8～3.2h。
优选的，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和雷尼镍的质量比为1:0.2～0.5。
优选的，所述还原剂包括氢气或次亚磷酸钠。
优选的，所述还原剂和2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的摩尔比为1～10:1。
优选的，所述酸性pH值调节剂包括乙酸、甲酸、磷酸和苯磺酸中的一种或多种；
所述酸性条件的pH值为5.5～6.5。
优选的，所述溶剂包括醇、水和四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和溶剂的质量比为1:2～10。
优选的，所述一步反应后还包括：
将反应后产物进行过滤，取滤液；
将所述滤液进行初提纯，得到粗品；
将所述粗品进行精制，得到高纯产物。
本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。按照本发明提供的制备方法能够以2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈为主要反应物，以雷尼镍为催化剂，一步合成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，操作简单，减少了反应步骤；同时避免了现有技术合成路线中采用溴、氯化氢等强腐蚀性试剂，也避免使用较为昂贵的钯作为催化剂。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物的液相色谱图；
图2为实施例1制备得到的产物的氢谱图；
图3为实施例1制备得到的产物的质谱图；
图4为对比例1制备得到的产物的液相色谱图；
图5为对比例1制备得到的产物的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
在本发明中所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈优选为常规市售产品，更优选购自山东轩德医药科技有限公司_。在本发明中，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和雷尼镍的质量比优选为1:0.2～0.5，更优选为1:0.35～0.49。
在本发明中，所述溶剂优选包括醇、水和四氢呋喃中的一种或多种，更优选为醇和水的混合物或四氢呋喃和水的混合物。在本发明中，所述醇优选包括甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。在本发明中，当所述溶剂包括两种以上上述具体物质时，本发明对具体物质之间的配比无特殊限定，采用任意配比即可。在本发明的实施例中，所述溶剂为体积比为13:5的四氢呋喃和水的混合物，或体积比为8:3的乙醇和水的混合物。在本发明中，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和溶剂的质量比优选为1:2～10，更优选为1:4～8，更进一步优选为1:4.9～5.5。
在本发明中，所述酸性pH值调节剂优选包括乙酸、甲酸、磷酸和苯磺酸中的一种或多种，更优选为乙酸。在本发明中，当酸性pH值调节剂包括两种以上上述具体物质时本发明对具体物质的配比无特殊限定，采用任意配比即可。在本发明中，所述酸性条件的pH值优选为5.5～6.5，更优选为6。本发明对所述酸性pH值调节剂的用量无特殊限定，只要能够达到所要求的pH值即可。
在本发明中，所述还原剂优选包括氢气或次亚磷酸钠，更优选为次亚磷酸钠。在本发明中，所述还原剂和2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的摩尔比优选为1～10:1，更优选为2～6:1，更进一步优选为3～4:1。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、溶剂和酸性pH值调节剂第一混合，得到第一反应液；
将雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；
向所述第二反应液中加入还原剂。
本发明将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈、溶剂和酸性pH值调节剂第一混合，得到第一反应液。在本发明中，所述第一混合的温度优选为20～25℃，更优选为22～24℃。在本发明中，所述第一混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的时间无特殊限定，只要能够混合均匀即可。
得到第一反应液后，本发明将雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液。本发明对所述分散无特殊限定，只要能够混合均匀即可。
得到第二反应液后，本发明向所述第二反应液中加入还原剂。在本发明中，当还原剂选用氢气时，优选将氢气通入所述第二反应液中，通入氢气的压力优选为0.08～0.12MPa，更优选为为0.1MPa。还原剂选用次亚磷酸钠时，优选先将次亚磷酸钠溶解于水中配制次亚磷酸钠溶液，然后将所述次亚磷酸钠溶液滴加至所述第二反应液中。在本发明中，所述次亚磷酸钠溶液的浓度优选为0.7～0.9g/mL，更优选为0.76～0.84g/mL。在本发明中，所述滴加的速率优选为10～15滴/min，更优选为12～14滴/min。本发明对所述滴加的时间无特殊限定，只要滴加完即可。在本发明的实施例中，所述滴加的时间为30min。
本发明通过限定通氢气的流量和滴加次亚磷酸钠溶液的滴加速率能够控制反应速率，从而有效控制反应温度，防止温度骤升，减少杂质产生。
在本发明中，反应液的pH值优选为5.5～6.5，更优选为6。本发明限定反应液的pH值在上述范围内能够保证一步反应的正常进行，同时能够避免催化剂失活，反应液的pH值太高一步反应不能正常进行，pH值太低又容易使催化剂失活。
在本发明中，所述一步反应的温度优选为20～80℃，更优选为30～50℃，更进一步优选为35～40℃；所述一步反应的时间优选为2.8～3.2h，更优选为3h。
在本发明中，所述一步反应的反应方程式如式1所示：
在本发明中，所述一步反应后还优选包括：
将反应后产物进行过滤，取滤液；
将所述滤液进行初提纯，得到粗品；
将所述粗品进行精制，得到高纯产物。
本发明将反应后产物进行过滤，取滤液。本发明在过滤过程中优选利用四氢呋喃洗涤滤渣。在本发明中，所述洗涤的次数优选为1～3次，更优选为2次。本发明对所述过滤无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。在本发明中，所述过滤能够将雷尼镍分离回收。
得到滤液后，本发明将所述滤液进行初提纯，得到粗品。在本发明中，所述初提纯优选包括以下步骤：
将所述滤液进行分液，取上层有机层进行蒸馏；
将蒸馏得到的固体溶解于乙酸乙酯和盐酸水溶液的混合液中，调节pH值为3.8～4.2后进行分液，取上层有机相，利用乙酸乙酯对水相进行萃取，得到第二有机相；
将有机相和第二有机相合并进行减压蒸馏，得到粗品。
本发明将所述滤液进行分液，取上层有机层进行蒸馏。本发明对所述分液无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。在本发明中，所述蒸馏优选为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度优选为58～62℃，更优选为60℃。本发明对所述减压蒸馏的时间无特殊要求，只要能够将溶剂除去即可。
本发明将蒸馏得到的固体溶解于乙酸乙酯和盐酸水溶液的混合液中，调节pH值为3.8～4.2后进行分液，取上层有机相，利用乙酸乙酯对水相进行萃取，得到第二有机相。在本发明中，所述盐酸水溶液的浓度优选为0.8～1.2mol/L，更优选为1mol/L。在本发明中，所述混合液中乙酸乙酯和盐酸水溶液的体积比优选为0.8～1.2:1，更优选为1:1。在本发明中，所述蒸馏得到的固体和混合液中乙酸乙酯的质量比优选为1：3～10，更优选为1：4～6。本发明对调节pH值为4的方式无特殊限定，只要能够达到要求的pH值即可。在本发明的实施例中采用摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液调节。本发明对所述分液无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。本发明对所述萃取无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。
本发明将有机相和第二有机相合并进行减压蒸馏，得到粗品。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为58～62℃，更优选为60℃。本发明对所述减压蒸馏的时间无特殊要求，只要能够将溶剂除去即可。
得到粗品后，本发明将所述粗品进行精制，得到高纯产物。在本发明中，所述精制优选包括以下步骤：
将所述粗品溶解于乙腈中，得到粗品的乙腈溶液；
将所述粗品的乙腈溶液和水混合后依次进行降温结晶和过滤，得到高纯产物。
本发明将所述粗品溶解于乙腈中的，得到粗品的乙腈溶液。在本发明中，所述溶解的温度优选为53～57℃，更优选为55℃。在本发明中，所述粗品和乙腈的质量比优选为34.3～68～72，更优选为34.3:70。
得到粗品的乙腈溶液后，本发明将所述粗品的乙腈溶液和水混合后依次进行降温结晶和过滤，将过滤得到的滤饼进行淋洗，得到高纯产物。在本发明中，所述水和乙腈的质量比优选为1.8～2.2:1，更优选为2:1。在本发明中，所述降温结晶优选降温至23～27℃，更优选为25℃。在本发明中，所述降温结晶的析晶时间优选为1.8～2.2h，更优选为2h。本发明对所述过滤无特殊限定，采用本领域常规的方式即可。在本发明中，所述淋洗用溶剂优选为乙腈水溶。在本发明中，所述乙腈水溶液的质量浓度优选为18～22％，更优选为20％。在本发明中，所述淋洗后还优选包括：将淋洗得到的洗液进行干燥。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的真空度优选为-0.12～-0.08MPa，更优选为-0.1MPa；所述真空干燥的温度优选为53～57℃，更优选为55℃；所述真空干燥的时间优选为14～18h，更优选为16h。在本发明中，所述高纯产物为黄色。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将36.5g购自山东轩德医药科技有限公司的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，130mL四氢呋喃，105mL乙酸和50mL水，25℃下搅拌混合，得到第一反应液；
将18g雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；
将120mL质量浓度为0.76g/mL的次亚磷酸钠水溶液按照12滴/min的滴加速率滴加至第二反应液中，30min内滴加完成；40℃一步反应3h；
将反应后产物进行过滤，分别利用50mL四氢呋喃洗涤滤渣两次，将过滤得到的滤液进行分液，取上层有机层60℃减压蒸馏；将蒸馏得到的固体溶解于200mL乙酸乙酯和200mL摩尔浓度为1mol/L的盐酸水溶液的混合液中，利用6mol/L盐酸水溶液调pH值为4后进行分液，取有机相；利用100mL乙酸乙酯对水相进行萃取，得到第二有机相，将有机相和第二有机相合并后60℃减压蒸馏，得到34.3g粗品；
将34.3g粗品55℃溶解于70g乙腈中后与140g水混合，降温至25℃，析晶2h，过滤，用50mL质量浓度为20％的乙腈水溶液淋洗滤饼，将得到的淋洗液在温度为55℃、真空度为-0.1MPa的条件下真空干燥16h，得到黃色固体28.5g；黄色固体为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，所述5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的收率为85.0％，纯度为99％。
实施例2
将20.2g购自山东轩德医药科技有限公司的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，80mL乙醇，60mL乙酸和30mL水，25℃下搅拌混合，得到第一反应液；
将10g雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；
将700mL质量浓度为0.84g/mL的次亚磷酸钠水溶液按照13滴/min的滴加速率滴加至第二反应液中，30min内滴加完成；38℃一步反应3h；
将反应后产物进行过滤，分别利用50mL四氢呋喃洗涤滤渣两次，将过滤得到的滤液进行分液，取上层有机层60℃减压蒸馏；将蒸馏得到的固体溶解于200mL乙酸乙酯和200mL摩尔浓度为1mol/L的盐酸水溶液的混合液中，利用6mol/L盐酸水溶液调pH值为4后进行分液，取有机相；利用100mL乙酸乙酯对水相进行萃取，得到第二有机相，将有机相和第二有机相合并后60℃减压蒸馏，得到18.1g粗品；
将18.1g粗品55℃溶解于40g乙腈中后与80g水混合，降温至25℃，析晶2h，过滤，用50mL质量浓度为20％的乙腈水溶液淋洗滤饼，将得到的淋洗液在温度为55℃和真空度为-0.1MPa的条件下真空干燥16h，得到黃色固体15.7g；黄色固体为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，所述5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的收率为83.2％，纯度为99％。
实施例3
按照实施例1的方法制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，不同之处在于，将还原剂由次亚磷酸钠替换为氢气，通入第二反应液中氢气的压力为0.1MPa；制备得到的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的收率为75％，纯度为98％。
对比例1
按照实施例3方法进行试验，不同之处在于，催化剂由18g雷尼镍替换为3.6g 5％钯碳。
对实施例1的产物进行液相色谱检测、氢谱检测和质谱检测，得到图1～3，其中图1为液相色谱图，图2为氢谱图，图3为质谱图。由图1可确定产物的纯度，结合图2和图3可确定产物为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
对对比例1的产物进行液相色谱检测和质谱检测，得到图4和图5，其中图4为液相色谱图，图5为质谱图。结合图4和图5可确定对比例1生成的产物并不是5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，也就是说对比例没有生成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。