一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
阅读说明：本技术 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 (Preparation method of 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde ) 是由 吕志波 毛成龙 王丽 曹燕 王永广 吕玲 于 2021-10-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法,包括以下步骤：将2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈溶于溶剂中,加入金属催化剂和冰乙酸,抽真空、氢气置换,升温,进行第一次还原反应；反应完毕后,降温,过滤,反应液中加入雷尼镍以及水,抽真空、氢气置换,保温,进行第二次还原反应；反应完毕,过滤,对滤液进行减压浓缩,降温,加入四氢呋喃水溶液,保温,搅拌打浆,过滤,水洗,干燥,得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。本发明以2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈为原料通过一锅法合成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛,避免多步中间体的分离过程,减少三废的产生,环境友好,降低成本,有利于工业化规模生产,所得产品收率和纯度高。(The invention relates to a preparation method of 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde, which comprises the following steps: dissolving 2- (2-fluorobenzoyl) malononitrile in a solvent, adding a metal catalyst and glacial acetic acid, vacuumizing, replacing hydrogen, heating, and carrying out a first reduction reaction; after the reaction is finished, cooling, filtering, adding Raney nickel and water into the reaction solution, vacuumizing, replacing with hydrogen, preserving heat, and carrying out a second reduction reaction; and after the reaction is finished, filtering, concentrating the filtrate under reduced pressure, cooling, adding a tetrahydrofuran aqueous solution, preserving heat, stirring and pulping, filtering, washing with water, and drying to obtain the 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde. The method takes 2- (2-fluorobenzoyl) malononitrile as a raw material to synthesize the 5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-formaldehyde by a one-pot method, avoids the separation process of multi-step intermediates, reduces the generation of three wastes, is environment-friendly, reduces the cost, is beneficial to industrial mass production, and has high yield and purity of the obtained product.)
技术领域
本发明涉及化学药物制剂领域，特别涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生，化学名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，是日本武田(Takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞剂，2014年3月向日本厚生省提交了新药申请，该药具有较强、持久的胃酸分泌抑制作用，同时在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用，该药用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎等的治疗。
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是富马伏诺拉生的重要中间体，因此开发其合成的新工艺，降低成本，简化操作，提高收率，对实现工业化生产具有重要意义，其结构为：
现有技术中制备化合物I合成方法主要有以下两种：
路线①专利EP2327692报道了化合物I的制备方法，其合成路线如下：
路线②专利WO2010098351也报道了化合物I的制备方法，其合成路线如下：
路线①以邻氟苯乙酮为起始物料，经过溴代、取代缩合、钯碳脱氯、DIBAL还原和氧化后得到化合物I，该步骤路线冗长，反应条件苛刻，且所用试剂价格昂贵。
路线②同样是以邻氟苯乙酮为起始物料，与上述方法不同的是用氰基代替乙酯基，通过雷尼镍还原直接得到了目标产物。该方法虽然步骤有所减少，但是仍然较长。步骤长产生大量的有机溶剂废液，总收率低，成本较高，不利于工业化大生产。
通过两条路线对比可知，路线②虽然降低了反应步骤，但是总体上还是操作步骤多，产生大量的有机溶剂废液，总收率低，成本较高，不利于工业化大生产。
发明内容
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
本发明提供的一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
⑴、将2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈溶于溶剂中，加入金属催化剂和冰乙酸，抽真空、氮气置换3次，氢气加压，升温，进行第一次还原反应；
⑵、第一次还原反应完毕后，降温至30℃以下，过滤除去金属催化剂，反应液转入干净的反应釜中，加入雷尼镍以及水，抽真空、氮气置换3次，氢气加压，保温，进行第二次还原反应；
⑶、第二次还原反应完毕后，过滤除去雷尼镍，用四氢呋喃洗涤雷尼镍，对滤液进行减压浓缩至出现大量固体，降温，加入四氢呋喃水溶液，保温，搅拌打浆，过滤，水洗，干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
本发明的反应路线如下：
优选的，所述步骤(1)中的2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈和溶剂的质体比为1:5，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮、吡啶和二甲基亚砜中的一种或几种，所述金属催化剂为10％钯碳、铂碳、氢氧化钯和锌粉中的一种或几种。
优选的，所述步骤(1)中金属催化剂的投料量为2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈投料量的3～5％。
优选的，所述步骤(1)中2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈与冰乙酸的质量比为1:1.2～1.6。
优选的，所述步骤(1)中第一次还原反应的温度为45～50℃，反应时间为8～9h。
优选的，所述步骤(2)第一次还原反应完毕的判断包括取样进行反应监测，2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈剩余至0.5％以下。
优选的，所述步骤(2)中雷尼镍的投料量为2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈投料量的3～7％。
优选的，所述步骤(2)中第二次还原反应的温度为15～25℃，反应时间为15～16h。
优选的，所述步骤(3)第二次还原反应完毕的判断包括取样进行反应监测，生成的中间态小于0.2％以下。
优选的，所述步骤(3)中四氢呋喃水溶液中的四氢呋喃和水的体积比为1:5，减压浓缩的温度范围为40～45℃，保温温度为20～30℃，打浆时间为3～4h。
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
本发明以中间体2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈为原料进行一锅法合成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的工艺，避免了多步中间体的分离过程，大大减少了三废的产生，环境友好，提高了收率，降低了成本，简化了步骤，有利于工业化规模生产，且所得产品收率和纯度高。
附图说明
图1是本发明实施例1的高效液相色谱图；
图2是本发明实施例2的高效液相色谱图；
图3是本发明实施例3的高效液相色谱图；
图4是本发明实施例1的氢谱图；
图5是本发明实施例1的一级质谱图；
图6是本发明实施例1的二级质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
于250ml反应釜中加入2-(2-氟苯甲酰基)丙二腈(化合物Ⅱ)20g，加入四氢呋喃100mL，冰乙酸25g，加入10％的钯碳1g，抽真空置换3次，用双层气球进行加氢，压力为0.01Mpa，升温至47℃，保温反应9h；取样进行反应监测，化合物II剩余0.12％，降温至30℃以下，过滤除去钯碳，将反应液转入干净的反应釜中，加入1g的雷尼镍和20ml纯化水，抽真空置换3次，加压至0.01Mpa，保温在20℃，反应16h；取样检测，中间过渡态剩余0.09％，反应液纯度为96.23％，过滤除去雷尼镍，用10ml四氢呋喃洗涤后，滤液于40℃减压浓缩，蒸至基本无液体流出，降温至30℃，滴加四氢呋喃20ml、纯化水100ml的四氢呋喃水溶液，保温在20℃，搅拌4h，过滤，滤饼用20ml水洗涤，得到棕黄色固体湿品25.32g，50℃电热鼓风干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物I)17.58g，摩尔收率87.42％，高效液相色谱法检测纯度，色谱图见图1，经检测纯度为99.49％，一级质谱图见图5，二级质谱图见图6，氢谱图见图4。
1H-NMR(600MHz,DMSO)，δ(ppm)：6.9(dd,J＝1.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.77(td,J＝7.8Hz,J＝1.8Hz,1H)7.82(d,J＝1.8Hz,1H)9.76(s,1H)12.14(brs,1H)。
实施例2
于2L高压釜中加入化合物Ⅱ200g，加入乙腈1000mL，冰乙酸320g，加入铂碳10g，抽真空用氮气置换3次，然后在抽真空后，氢气加压为0.10Mpa，升温至45℃，保温反应8h，当压力降至0.01Mpa时，加压至0.1Mpa；取样进行反应监测，化合物II剩余0.09％，反应液降温至30℃以下，过滤除去铂碳，将反应液转入干净的反应釜中，加入14g的雷尼镍，200ml纯化水，抽真空用氮气置换3次，再次抽真空，氢气加压至0.10Mpa，保温在25℃，反应15h，当氢气压力降至0.02Mpa时，加压至0.10Mpa；取样检测，中间过渡态剩余0.08％，反应液纯度为96.63％，过滤除去雷尼镍，用100ml四氢呋喃洗涤后，滤液于45℃减压浓缩，蒸至基本无液体流出，降温至30℃，滴加四氢呋喃200ml、纯化水1000ml的四氢呋喃水溶液，保温在30℃，搅拌4h，过滤，滤饼用200ml水洗涤，得到棕黄色固体湿品257.78g，50℃电热鼓风干燥，得到化合物I 177.45g，摩尔收率88.24％，高效液相色谱法检测纯度，色谱图见图2，经检测纯度为99.41％。
实施例3
于10L高压釜中加入化合物Ⅱ1kg，加入丙酮5L，冰乙酸1.3kg，加入氢氧化钯30g，抽真空先用氮气置换3次，再次抽真空，氢气加压至0.25Mpa，升温至50℃，保温反应8h，当氢气压力降至0.02Mpa时，加压至0.25Mpa；取样进行反应监测，化合物II剩余0.08％，降温至30℃以下，过滤除去氢氧化钯，将反应液再次转入干净的高压釜中，加入30g的雷尼镍，1kg纯化水，抽真空用氮气置换3次，再次抽真空，氢气加压至0.25Mpa，保温在15℃，反应16h，当氢气压力降至0.02Mpa时，加压至0.25Mpa；取样检测，中间过渡态剩余0.06％，反应液纯度为95.33％，过滤除去雷尼镍，用500ml四氢呋喃洗涤后，滤液于40℃减压浓缩，蒸至基本无液体流出，降温至25℃，滴加1L四氢呋喃、5L纯化水的四氢呋喃水溶液，保温在25℃，搅拌3h，过滤，滤饼用500ml水洗，得到棕黄色固体湿品1021.21g，50℃电热鼓风干燥，得到化合物I 889.56g，摩尔收率88.47％，高效液相色谱法检测纯度，色谱图见图3，经检测纯度为99.19％。
实施例4
于1000L反应釜中加入四氢呋喃500L搅拌下加入化合物Ⅱ100kg，加入10％的钯碳3kg，冰乙酸135kg，抽真空用氮气置换3次，再次抽真空，氢气加压至0.20Mpa，升温至45℃，保温搅拌反应，当压力降至0.02Mpa时，加压至0.20Mpa，保温反应9h；取样进行反应监测，化合物II剩余0.10％，降温至30℃以下，过滤除去钯碳，将反应液转入干净的反应釜中，加入3kg的雷尼镍，100kg纯化水，抽真空用氮气置换3次，然后再次抽真空，氢气加压至0.20Mpa，保温25℃，保温搅拌反应15h，当氢气压力降至0.02Mpa时，加压至0.2Mpa；取样检测，中间过渡态剩余0.06％，反应液纯度为96.13％，过滤除去雷尼镍，用40kg四氢呋喃洗涤后，滤液于45℃减压浓缩，蒸至基本无液体流出，降温至30℃，滴加87kg四氢呋喃、500kg纯化水的四氢呋喃水溶液，用时约2h，保温在30℃，搅拌4h，过滤，滤饼用200kg水洗，得到棕黄色固体湿品93kg，50℃电热鼓风干燥，得到化合物I 87.5kg，摩尔收率87.02％，经检测纯度为99.26％。
由实施例1-4可知，本发明提供的一锅法制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法，工艺操作简便，制备过程中产生的三废较少，环境污染小，且成本较低，易于产品的规模化生产，所得产品收率和纯度较高，产品收率在85％以上，纯度在99％以上。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。