一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法
阅读说明：本技术 一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法 (Preparation method of 5-chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester ) 是由 李欢 于 2021-09-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法,所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物1经过酯化反应制得化合物2；(2)化合物2在铱催化作用下,发生碳氢硼化反应,制得化合物3；(3)化合物3经过硼酸酯氧化反应制得所述5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯。本发明原料易得,操作简单,收率较高,得到目标单一的构型产品。(The invention discloses a preparation method of 5-chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester, which comprises the following steps: (1) carrying out esterification reaction on the compound 1 to obtain a compound 2; (2) carrying out a carbon-hydrogen boronization reaction on the compound 2 under the action of iridium catalysis to obtain a compound 3; (3) and carrying out boric acid ester oxidation reaction on the compound 3 to obtain the 5-chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester. The method has the advantages of easily obtained raw materials, simple operation and higher yield, and obtains the product with a single target configuration.)
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
在药物分子中引入氟原子或含氟基团可改变药物分子的渗透性、代谢稳定性，调节其pKa及脂溶性，对药物分子的吸收、分布以及与生物靶点的相互作用造成影响，由此逐步成为药物筛选的一种常用手段。但随着含氟药物的发展与普及，人们还需考虑其在人体内的化学稳定性以及在酶的作用下产生的代谢产物会对人体带来哪些的影响，给药治疗期间的安全问题同样需要引起人们的重视。近日，美国诺华生物医学研究所(NIBR)的Yue Pan博士在ACS旗下药物化学类期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上总结了不同结构的含氟药物在人体内可能的代谢途径，部分药物分子会分解产生氟化物及含氟的有毒代谢产物，并在某些结构的改进方面提出了可行的建议。
目前合成5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法类似报道，通过硝化，还原和重氮化等反应进行合成。此方法具有反应步骤长，条件苛刻，无法实现进一步放大和后处理复杂等缺点，硝化反应中，存在着异构体的不确定性。在进行重氮化反应过程中生成重氮盐具有不稳定性，使得反应后处理要求在零度以下进行操作，使得操作具有不确定性。
开发具有路线短，操作简单，构型单一等优点的合成路线，是目前技术人员的主要研究方向。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法。本发明原料易得，操作简单，收率较高，得到目标单一的构型产品。
本发明的技术方案如下：
一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
(1)化合物1经过酯化反应制得化合物2；
(2)化合物2在铱催化作用下，发生碳氢硼化反应，制得化合物3；
(3)化合物3经过硼酸酯氧化反应制得所述5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯。
步骤(1)的具体过程为：化合物1在浓硫酸催化下，用乙醇作溶剂回流18小时，进行酯化反应，得到化合物2。
浓硫酸的质量浓度为98％；化合物1与浓硫酸的比例为1g/1mL～1g/5mL。
步骤(2)的具体过程为：化合物2与B2Pin2，以[(COD)2Ir(M-OMe)]2和dtbpy(4,4'-二叔丁基联吡啶)为催化剂，在MTBE溶剂中，80℃条件下反应18小时，制得化合物3。
化合物2与B2Pin2的摩尔比为1:1.1～2.0；化合物2与[(COD)2Ir(M-OMe)]2的摩尔比为1:0.015～0.1；化合物2与dtbpy的摩尔比为1:0.03～0.2。
步骤(3)的具体过程为：用丙酮和水作溶剂，化合物3在过氧单磺酸钾的作用下，室温条件搅拌反应18小时，制得所述5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯。
化合物3与过氧单磺酸钾的摩尔比为1:1.2～10.0。
丙酮和水的体积比例1:1。
本发明有益的技术效果在于：
本发明基于原先硝化反应过程中，上硝基的位置不确定性进行出发。我们利用OH除了可以重氮化制得，也可以用硼酸酯进行氧化进行转化得到。并且在位置优势中刚好利用Cl和F的原子半径的区别和其中氟的邻位被乙酯占住的优势，定位选择在位阻较小的位置进行碳氢硼化反应，形成的产物会更明确，而且操作简单，收率80％。另外，本发明申请的苯环上是F、Cl和乙酯基团，F和Cl基团原子半径差别就很小，第二步反应主要发生在乙酯的间位。
附图说明
图1为本发明实施例1制得化合物3的氢谱；
图2为本发明实施例1制得5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-氯-5-氟苯甲酸(65g，0.37mol)溶于溶剂乙醇(650mL)中，室温条件下，慢慢滴加浓硫酸(65mL)后，加热至回流搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用15％NaOH水溶液调节pH值大于7后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色油状物47克5-氯-2-氟苯甲酸乙酯，收率63％，含量96％。
(2)将5-氯-2-氟苯甲酸乙酯(20g，99mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶与(0.8g，3mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(0.98g，1.5mmol)和联硼酸频那醇酯(28g，108mmol)加入溶剂甲基叔丁基醚(50mL)中混合，85℃，闷罐条件下搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入水中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(20/1)作为洗脱剂，过柱纯化，旋蒸浓缩得到26克白色固体产品，即化合物3(ethyl 5-chloro-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate)，收率80％，含量95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)：δ7.96(dd,J＝5.9,2.9Hz,0.75H),7.85(dd,J＝6.1,3.1Hz,0.25H),7.77(dd,J＝4.2,2.9Hz,0.75H),7.75–7.69(m,0.25H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(d,J＝3.0Hz,12H),1.08(s,3H)。
(3)将化合物3(10g，30mmol)加入溶剂丙酮/水(50mL/50mL)中混合，室温条件下，慢慢加过氧单磺酸钾(23g，36mmol)后，继续反应18h，反应完成后将硫代硫酸加入到反应液中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，加入石油醚析出固体，过滤后得到3.5克粉红色固体产品，即5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯，收率52％，含量97％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.81(s,1H),7.24–7.16(m,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2
一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-氯-5-氟苯甲酸(65g，0.37mol)溶于溶剂乙醇(650mL)中，室温条件下，慢慢滴加浓硫酸(325mL)后，加热至回流搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用15％NaOH水溶液调节pH值大于7后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色油状物50克5-氯-2-氟苯甲酸乙酯，收率67％，含量96％。
(2)将5-氯-2-氟苯甲酸乙酯(20g，99mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶与(5.3g，20mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(6.5g，9.9mmol)和联硼酸频那醇酯(50.9g，196mmol)加入溶剂甲基叔丁基醚(50mL)中混合，85℃，闷罐条件下搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入水中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(20/1)作为洗脱剂，过柱纯化，旋蒸浓缩得到27克白色固体产品，即化合物3，收率83％，含量96％。
(3)将化合物3(10g，30mmol)加入溶剂丙酮/水(200mL/200mL)中混合，室温条件下，慢慢加过氧单磺酸钾(192g，300mmol)后，继续反应18h，反应完成后将硫代硫酸加入到反应液中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，加入石油醚析出固体，过滤后得到4.0克粉红色固体产品，即5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯，收率59％，含量97％。
实施例3
一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-氯-5-氟苯甲酸(65g，0.37mol)溶于溶剂乙醇(650mL)中，室温条件下，慢慢滴加浓硫酸(162mL)后，加热至回流搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用15％NaOH水溶液调节pH值大于7后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色油状物47克5-氯-2-氟苯甲酸乙酯，收率63％，含量96％。
(2)将5-氯-2-氟苯甲酸乙酯(20g，99mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶与(2.7g，10mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(3.3g，5mmol)和联硼酸频那醇酯(25.5g，98mmol)加入溶剂甲基叔丁基醚(50mL)中混合，85℃，闷罐条件下搅拌反应18h，反应完成后将反应液倒入水中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(20/1)作为洗脱剂，过柱纯化，旋蒸浓缩得到25克白色固体产品，即化合物3，收率77％，含量96％。
(3)将化合物3(10g，30mmol)加入溶剂丙酮/水(100mL/100mL)中混合，室温条件下，慢慢加过氧单磺酸钾(96g，150mmol)后，继续反应18h，反应完成后将硫代硫酸加入到反应液中，并不断搅拌，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，后无水硫酸钠干燥后浓缩，加入石油醚析出固体，过滤后得到3.8克粉红色固体产品，即5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯，收率56％，含量97％。
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