一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用 (Chiral 4, 5-disubstituted pyrrolidine-2-ketone compound and preparation method and application thereof ) 是由 王平安 张生勇 白育军 程美玲 姜茹 张东旭 李穆琼 于 2021-09-22 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用。本发明首次以硝基取代烷(I)和反式α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑(II)为原料,以手性超强碱催化I和II的不对称迈克尔加成反应为关键步骤,经水解、酯化和还原关环,合成一类手性3,4-二取代吡咯烷-2-酮化合物,包括光学纯芬克罗酮。本发明首次系统考察手性超强碱催化剂催化2-取代硝基乙烷(I)和反式α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑(II)的不对称迈克尔加成反应,用以制备手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮,为含有手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮骨架的药物如光学纯芬克罗酮等的合成提供捷径。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and particularly relates to chiral 4, 5-disubstituted pyrrolidine-2-ketone compounds, and a preparation method and application thereof. The invention firstly takes nitro-substituted alkyl (I) and trans-alpha, beta-unsaturated 3-methyl-4-nitroisoxazole (II) as raw materials, takes asymmetric Michael addition reaction of I and II catalyzed by chiral superbase as a key step, and synthesizes chiral 3, 4-disubstituted pyrrolidine-2-ketone compounds including optical pure fenclorone through hydrolysis, esterification and reduction ring closing. The invention systematically considers the asymmetric Michael addition reaction of 2-substituted nitroethane (I) and trans-alpha, beta-unsaturated 3-methyl-4-nitroisoxazole (II) catalyzed by a chiral superbase catalyst for the first time to prepare chiral 4, 5-disubstituted pyrrolidine-2-ketone, and provides a shortcut for the synthesis of medicaments containing chiral 4, 5-disubstituted pyrrolidine-2-ketone skeletons, such as optical pure fenclorone and the like.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用，尤其涉及在光学纯芬克罗酮合成中的应用。
背景技术
4,5-二取代吡咯烷-2-酮是构成药物的重要结构单元。中科院昆明植物所郝小江研究组以黄皮酰胺为先导结构(如图1所示)，设计合成了一系列简化类似物(4,5-二取代吡咯烷-2-酮)，并进行了活性筛选，从中选择活性最佳的化合物芬克罗酮(Phenchlobenpyrrone)进行研究，发现其对受试动物的记忆障碍具有改善作用，且具有作用剂量低、毒性小、持续时间长的优势。另外，芬克罗酮还对受试动物的神经细胞损伤有保护和修复作用，可用于改善脑功能，特别对老年性痴呆、脑血管病后遗症患者的行为和精神障碍具有明显改善作用。芬克罗酮已于2020年进入IIb期临床实验。
有关制备4,5-二取代吡咯烷-2-酮的通用方法尚未见文献报道，仅有芬克罗酮的合成见于专利CN1191218A、CN1186071A和CN1120036A，CN119218A文件的制备方法如图2所示；
现有技术公开的合成路线以邻氯苯甲醛、硝基甲烷以及肉桂酸甲酯为原料，通过羟醛缩合、还原、Michael加成、转型和还原胺化关环等6步反应，以55％的总收率获得芬克罗酮。该路线的优点是原料方便易得，较为昂贵的有机碱DBU可以得到回收，总收率较好；缺点是反应步骤多--多达6步，反应时间长--关键步骤反应时间长达3天，操作繁琐--转型步骤中需要重结晶2-3次。
发明内容
针对上述合成路线中存在的问题，本发明提供了一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物及其制备方法和应用，尤其涉及在光学纯芬克罗酮合成中的应用。本发明主要是提供了一种全新的手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物的制备方法，本发明的制备方法克服了现有技术的反应步骤多、反应时间长且操作繁琐的技术缺陷，且获得了一类能够在含有手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮骨架药物中应用的化合物。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
(1)手性超强碱催化的不对称Michael加成反应：
以硝基取代烷、反式β-取代α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑为原料，以手性超强碱为催化剂，于溶剂内，室温条件下进行不对称迈克尔加成反应，反应2-4h后得到加成产物化合物III；
其中，所述硝基取代烷为硝基甲烷或2-取代硝基乙烷，硝基取代烷、反式β-取代α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑和手性超强碱的物质的量比为1-3：1：0.05-0.3；
(2)水解-酯化反应：
将步骤(1)制得的化合物III于碱或酸条件下室温水解2-8h后，得到水解产物化合物IV；
其中，化合物III与碱或酸的物质的量比为1:3-5；
将化合物IV于酸性环境中，与甲醇加热至回流并进行2-8h的酯化反应，得到酯化产物化合物V；
(3)还原胺化关环反应：
向步骤(2)制得的化合物V中加入还原剂并发生还原胺化关环反应，得到手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物，所述手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物包括光学纯芬克罗酮。
优选的，所述步骤(1)中，2-取代硝基乙烷的结构式如式①所示：
其中，R1选自：H、含N、O、S的五元或六元单杂环化合物、碳原子数6-30的芳环，所述芳环还可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自碳原子数为1-6的烷基、OCH3、CF3或卤素，所述含N、O、S的五元或六元单杂环化合物可以是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶，所述碳原子数6-30的芳环可以是苯环，进一步的，2-取代硝基乙烷选自以下化合物中的一种：
优选的，所述步骤(1)中，β-取代α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑的结构式如式②所示：
其中，R2选自：碳原子数为1-6的烷基、碳原子数6-30的芳环、含N、O、S的五元或六元单杂环化合物；所述芳环还可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自碳原子数为1-6的烷基、OCH3、OH、CF3或卤素，所述含N、O、S的五元或六元单杂环化合物可以是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶，所述碳原子数6-30的芳环可以是苯环或萘环，进一步的，β-取代α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑选自以下化合物中的一种：
优选的，手性超强碱选自以下化合物中的一种：
本发明还保护了制备方法制得的手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物。
本发明还保护了4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物在制备含有手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮骨架药物中的应用，所述骨架药物包括光学纯芬克罗酮。
本发明与现有专利技术相比具有如下有益效果:
(1)本发明首次以2-取代硝基乙烷(I)和反式α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑(II)为原料，以手性超强碱催化2-取代硝基乙烷(I)和反式α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑(II)的不对称迈克尔加成反应为关键步骤，制备手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮(VI)，制得的手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物中包括芬克罗酮；
(2)本发明的合成步骤仅有4步，可在48h内全部完成，其中步骤(1)和步骤(2)所得产物无需分离纯化，可直接进行后续反应；由于在关键步骤Michael加成反应中使用了手性超强碱催化剂(COSB)，获得立体专一的反式(anti-)加成产物，无需转型，实现了节省大量时间和资源。
(3)本发明开发的一类4,5-二取代吡咯烷-2-酮制备方法，反应物来源广泛，所得产物手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮的化学结构具有多样性；
(4)本发明开发的4,5-二取代吡咯烷-2-酮制备方法步骤(1)-步骤(3)可连续操作，步骤(1)、步骤(2)所得产物无需进行分离提纯。
附图说明
图1为背景技术中黄皮酰胺和芬克罗酮的结构式；
图2为背景技术中现有技术CN119218A专利报道的芬克罗酮合成路线图；
图3为实施例1制得的I-A的核磁共振氢谱图(1H NMR)；
图4为实施例1制得的I-A的核磁共振碳谱图(13C NMR)；
图5为实施例1制得的II-A的核磁共振氢谱图(1H NMR)；
图6为实施例1制得的II-A的核磁共振碳谱图(13C NMR)；
图7为实施例1制得的COSB-5催化产物III-A的核磁共振氢谱图(1H NMR)；
图8为实施例1制得的加成产物III-A的核磁共振碳谱图(13C NMR)；
图9为实施例1制得的加成产物III-A的高分辨质谱图；
图10为实施例1制得的COSB-5催化产物III-A的手性HPLC图；
图11为实施例3制得的COSB-7克级规模催化产物III-A的手性HPLC图；
图12为实施例1制得的酯化产物V-A的核磁共振氢谱图(1H NMR)；
图13为实施例1制得的酯化产物V-A的核磁共振碳谱图(13C NMR)；
图14为实施例1制得的酯化产物V-A的高分辨质谱图；
图15为实施例1制得的酯化产物V-A的X-单晶衍射结构图；
图16为实施例1制得的酯化产物V-A的手性HPLC图；
图17为实施例1制得的最终产物VI-A的核磁共振氢谱图(1H NMR)；
图18为实施例1制得的最终产物VI-A的核磁共振碳谱图(13C NMR)；
图19为实施例1制得的最终产物VI-A的手性HPLC图；
图20为本发明的反应原理图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述实验方法和检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法；下述试剂和原料，如没有特殊说明，均为市售。
实施例1
一类手性4,5-二取代吡咯烷-2-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-邻氯苯基硝基乙烷的合成：
称取14.1g(0.1mol)邻氯苯甲醛于250mL单颈圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，加入100mL乙醇和15mL硝基甲烷(CH3NO2，0.3mol)，搅拌冷却至0℃，逐滴加入10％的NaOH水溶液20mL，在0℃继续搅拌1h，移至室温继续搅拌反应2h，薄层层析(TLC)法检测反应进程，待邻氯苯甲醛消失后，将反应液冷至0℃，缓慢加入2mol/L盐酸水溶液约10mL，使反应液的pH＝3，不断搅拌，有大量淡黄色固体析出，等析出完全，静置1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3×10mL)，收集滤饼，真空干燥得淡黄色粉末状固体16.2g(89％)；将上述固体悬浮于甲醇中，冷却至0℃，剧烈搅拌下分三批加入12.0g(3.3eq.)NaBH4固体，加完后在0℃反应5h，室温反应3h，减压除去溶剂，所得残余物悬浮于100mLCH2Cl2中，抽滤除去固体，滤液依次用水(2×30mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥1h，蒸干溶剂的浅黄的清亮油状物13.8g(75％)，所得产物I-A可直接用于下一步反应；I-A的核磁共振氢谱(1HNMR)和碳谱(13CNMR)见图3和图4；
I-A的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)7.33-7.31(m,1H),4.58(t,J＝7.2Hz,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)ppm 134.0,133.3,131.1,129.9,129.1,127.3,77.3,77.2,77.0,76.7,74.2,31.4；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C8H8ClNO2[M+H]+,186.0322.Found 186.0317.
其他2-取代硝基乙烷的制备方法与实施例1相同，只需换成其它芳香醛即可；
(2)反式β-苯基-α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑的合成：
称取5.35g(0.05mol)苯甲醛和7.1g(0.051mol)3,5-二甲基-4-硝基异噁唑于250mL单颈圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，加入100mL乙醇和5mL四氢吡咯(0.005mol)，加热至75℃搅拌8h，有大量黄色固体析出；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待苯甲醛消失后，将反应液冷至0℃，等析出完全，静置1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3×10mL)，收集滤饼，真空干燥得淡黄色颗粒状固体10.5g(91％)；所得产物可直接用于下一步反应；II-A的核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)见图5和图6；
II-A的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)7.74(d,J＝16.4Hz,2H),7.70-7.66(m,3H),7.46-7.45(m,3H),2.61(s,3H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)ppm167.1,156.1,143.1,134.4,131.1,129.1,128.4,110.9,11.8；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C12H10N2O3[M+H]+,213.0770.Found 213.0765.
其它反式β-取代-α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑的制备方法与实施例1相同，只需换成其它芳香醛即可；
(3)COSB-5催化的不对称Michael加成制备化合物III：
称取0.12g(0.5mmol)α,β-不饱和硝基异噁唑和95mg(0.51mmol)2-邻氯苯基硝基乙烷于10mL反应管中，放入磁力搅拌子，加入5mL甲苯和33mg的COSB-5(0.05mmol)，室温搅拌24h，薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，减压除去溶剂，所得残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)得白色粉末状固体III-A0.20g(95％)；其核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、高分辨质谱、手性HPLC见图7-10；
III-A的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,4H),7.21-7.12(m,4H),5.21-5.16(m,1H),3.94(q,J＝8.0Hz,1H),3.83(d,J＝6.8Hz),3.57(dd,J1＝2.8Hz,J2＝14.4Hz,1H),3.32(dd,J1＝11.2Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.46(s,3H)；13CNMR(400MHz,CD3COCD3)ppm 171.3,155.5,133.7,132.6,131.4,129.8,129.4,129.0,128.7,127.8,127.5,91.2,46.7,35.6,30.2,11.5；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC20H18ClN3O5[M+H]+,416.1013.Found 416.1003.
(4)3mol/L氢氧化钠水溶液参与的水解反应：
称取1.05g(2.5mmol)加成产物III-A于100mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入20mL二氯甲烷使之充分溶解，冷却至0℃，逐滴加入3mol/L的NaOH水溶液10mL，移至室温搅拌3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，用6mol/L的HCl水溶液调节反应液pH至3-4，将反应液移入分液漏斗，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂得棕褐色油状残余物0.61g(73％)，可直接用于下一步反应；
(5)甲醇/氯化亚砜(SOCl2)参与的酯化反应：
称取0.67g(2.0mmol)水解产物IV-A于50mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入15mL甲醇使之充分溶解，冷却至0℃，逐滴加入1.0mLSOCl2，移至室温搅拌1h，加热回流3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，除去溶剂，所得残余物溶于30mLCH2Cl2，并冷却至0℃，小心逐滴加入10mL水，室温搅拌30min，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得白色粉末状固体V-A 0.65g(95％)；酯化产物V-A的核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、高分辨质谱、X-单晶衍射结构图、手性HPLC图见附图12-16；
酯化产物V-A的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41-7.28(m,6H),7.19(m,2H),7.03-7.02(m,1H),5.11-5.05(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.52(s,3H),3.07-3.00(m,1H),2.86-2.66(m,2H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)ppm 170.7,137.3,133.7,133.1,131.2,129.7,129.1,128.3,128.2,127.2,91.7,51.8,46.0,37.7,36.3；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C18H18ClNO4[M+H]+,348.1003.Found 348.1002.
(6)10mol％钯碳/5.0个大气压氢气/甲醇条件下的还原胺化关环
称取0.87g(2.5mmol)酯化产物V-A于50mL单颈长管反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入15mL甲醇使之充分溶解，加入1.0g的10％w.t.Pd-C，将整个反应瓶敞口置于500mL不锈钢高压釜中，置换氢气3次，并加压至5atm，室温搅拌反应24h；待反应结束后，小心排净氢气，抽滤(注意：小心Pd-C着火)，用甲醇洗涤(3×5mL)，收集滤液，减压蒸干，得白色粉末状固体VI-A0.56g(78％)；产物VI-A的核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和手性HPLC图见附图17-19；
最终产物VI-A的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.29-7.26(m,3H),7.22-7.17(m,3H),7.13-7.12(m,3H),5.22-5.17(m,1H),3.92-3.86(m,2H),3.52(s,3H),3.41-3.36(m,1H),3.10-3.04(m,2H),2.42(s,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)ppm 176.2,141.1,135.0,134.1,131.1,130.0,128.9,128.6,127.3,127.1,61.4,46.8,39.1,39.0；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C17H16ClNO[M+H]+,286.0999.Found 286.1002。
实施例2
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(3)的COSB-5替换为COSB-7，具体反应如下：
COSB-7催化的不对称Michael加成
称取0.24g(1mmol)α,β-不饱和硝基异噁唑和0.20g(1.1mmol)2-邻氯苯基硝基乙烷于10mL反应管中，放入磁力搅拌子，加入10mL乙酸乙酯和20mgCOSB-7(0.05mmol)，室温搅拌3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，减压除去溶剂，所得残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)得白色粉末状固体III-A0.42g(97％)。
实施例3
与实施例2的制备步骤相同，不同之处仅在于，进行克级规模操作：
称取2.4g(10.0mmol)α,β-不饱和硝基异噁唑和2.1g(11.0mmol)2-邻氯苯基硝基乙烷于250mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入100mL乙酸乙酯和200mg的COSB-7(0.5mmol)，室温搅拌3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，减压除去溶剂，所得残余物用石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比)重结晶2次，得白色颗粒状晶体体III-A3.6g(86％)；其手性HPLC见图11。
实施例4
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(3)的COSB-5替换为COSB-11，具体反应如下：
COSB-11催化的不对称Michael加成
称取0.12g(0.5mmol)α,β-不饱和硝基异噁唑和95mg(0.51mmol)2-邻氯苯基硝基乙烷于10mL反应管中，放入磁力搅拌子，加入5mL四氢呋喃(THF)和7.3mg的COSB-11(0.05mmol)，室温搅拌8h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，减压除去溶剂，所得残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)得白色粉末状固体III-A0.19g(90％)。
实施例5
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(3)的COSB-5替换为COSB-16，具体反应如下：
COSB-16催化的不对称Michael加成
称取0.12g(0.5mmol)α,β-不饱和硝基异噁唑和95mg(0.51mmol)2-邻氯苯基硝基乙烷于10mL反应管中，放入磁力搅拌子，加入5mL二氯甲烷和62mg的COSB-16(0.015mmol)，室温搅拌1h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，减压除去溶剂，所得残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)得白色粉末状固体III-A 0.15g(74％)。
其它2-取代硝基乙烷(I)和反式α,β-不饱和3-甲基-4-硝基异噁唑(II)不对称Michael加成反应操作步骤与实施例7相同，只需更换不同的反应底物即可。
实施例6
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(4)的氢氧化钠水溶液参与的水解反应替换为7物质的量DABCO参与的水解反应：
7物质的量DABCO参与的水解反应：
称取1.05g(2.5mmol)加成产物III-A于100mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入20mL二氯甲烷使之充分溶解，再加入2.0g(7.0eq.)DABCO，室温搅拌24h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，用6mol/LHCl水溶液调节反应液pH至3-4，将反应液移入分液漏斗，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂得棕褐色油状残余物0.77g(93％)，可直接用于下一步反应。
实施例7
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(4)的氢氧化钠水溶液参与的水解反应替换为1.5mol/L硫酸水溶液参与的水解反应：
1.5mol/L硫酸水溶液参与的水解反应：
称取1.05g(2.5mmol)加成产物III-A于100mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入20mL二氯甲烷使之充分溶解，冷却至0℃，逐滴加入1.5mol/LH2SO4水溶液5mL，移至室温搅拌3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，将反应液移入分液漏斗，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂得棕褐色油状残余物0.72g(86％)，可直接用于下一步反应。
实施例8
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(5)甲醇/氯化亚砜(SOCl2)参与的酯化反应替换为甲醇/草酰氯[(COCl)2]参与的酯化反应：
甲醇/草酰氯[(COCl)2]参与的酯化反应：
称取0.67g(2.0mmol)水解产物IV-A于50mL单颈圆底反应瓶中，放入磁力搅拌子，加入15mL甲醇使之充分溶解，冷却至0℃，逐滴加入1.0mL(COCl)2，移至室温搅拌1h，加热回流3h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，所得残余物溶于30mL CH2Cl2，并冷却至0℃，小心逐滴加入10mL水，室温搅拌30min，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得白色粉末状固体V-A0.62g(90％)。
实施例9
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(5)甲醇/氯化亚砜(SOCl2)参与的酯化反应替换为3.0-5.0物质的量还原锌粉/50物质的量3.0mol/L稀盐酸条件下的还原胺化关环反应：
3.0-5.0物质的量还原锌粉/50物质的量3.0mol/L稀盐酸条件下的还原胺化关环反应：
称取1.0g(15.0mmol)还原锌粉和1.05g(3.0mmol)酯化产物V-A于100mL单颈圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，加入30mL甲醇，室温搅拌下滴入30mL 3.0mol/L HCl水溶液，室温搅拌反应4h，加热回流反应8h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(3×5mL)，收集滤液，减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得白色片状固体VI-A0.64g(75％)。
实施例10
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将步骤(5)甲醇/氯化亚砜(SOCl2)参与的酯化反应替换为3.0-5.0物质的量还原铁粉/100物质的量3.0mol/L氯化铵水溶液条件下的还原胺化关环反应：
3.0-5.0物质的量还原铁粉/100物质的量3.0mol/L氯化铵水溶液条件下的还原胺化关环反应：
称取0.9g(15.0mmol)还原铁粉和1.05g(3.0mmol)酯化产物V-A于100mL单颈圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，加入30mL甲醇，室温搅拌下滴入30mL 3.0mol/LNH4Cl水溶液，室温搅拌反应4h，加热回流反应8h；薄层层析(TLC)法监测反应进程，待原料消失后，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(3×5mL)，收集滤液，减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(2×15mL)，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，残余物快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得白色片状固体VI-A0.67g(75％)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围；这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
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