具体实施方式

将理解的是，在本说明书中公开和定义的本发明扩展到在文本或附图中所提到的或明显的两个或更多个单独特征的所有可替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可替代方面。

现在将详细参考本发明的某些实施方式。虽然本发明将结合实施方式进行描述，但应理解其意图不在于将本发明限制于这些实施方式。相反，本发明旨在覆盖所有替代、修改和等同形式，其可以包括在如由权利要求所限定的本发明的范围内。

本领域技术人员将意识到许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，其可用于实施本发明。本发明绝不限于所述的方法和材料。将理解的是，在本说明书中公开和定义的本发明扩展到在文本或附图中所提到的或明显的两个或更多个单独特征的所有可替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可替代方面。

在本说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组的引用应被视为涵盖这些步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组中的一个和多个(即一个或多个)。因此，如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数方面，反之亦然，除非上下文另有明确规定。例如，提及“一个”包括单个以及两个或更多个；提及“一种”包括一种以及两种或更多种；提及“所述”包括单个以及两个或更多个等等。

本发明人已经发现，BID(即每天两次)给药的低谷浓度大约是QD(即每天一次)给药的低谷浓度的两倍。令人惊讶的是，由于C_trough增加而C_max没有成比例地增加，因此根据每天两次的方案而不是每天一次的方案施用相同的剂量改善了给药方案的治疗概况。这对肿瘤患者尤其有利，他们可能会因为疾病而减少对药物的暴露，而且他们并不总是能够随食物一起服用药物。因此，每天两次给药为更多的这些受试者提供了更大的疗效确定性。

本发明人还发现，当本发明的药物组合物与高脂肪膳食一起施用时，会导致具有临床意义的式(Ia)化合物暴露量增加。与禁食状态相比，高脂肪膳食使健康受试者的平均C_max和平均AUC_0-inf分别增加了约60％和45％。此外，该组合物的药代动力学使得式(I)化合物积累并因此维持治疗血浆水平，同时不显著影响最大血浆浓度，从而避免潜在问题，比如可能会伴随较高的药物浓度发生的用药过量和不良毒理学作用。

化合物

化合物在本文中一般使用标准命名法来描述。对于具有不对称中心的化合物，应当理解，除非另有说明，否则包括所有旋光异构体及其混合物。具有两个或多个不对称元素的化合物还可以作为非对映异构体的混合物存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z和E形式存在，除非另有说明，本发明包括化合物的所有异构形式。当化合物以多种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有互变异构形式。

根据本文提供的式子的化合物，其具有一个或多个立体中心，可以具有至少50％的对映体过量。例如，此类化合物可以具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的对映体过量。所述化合物的一些实施方案具有至少99％的对映体过量。很明显，单一立体异构体(光学活性形式)可以通过不对称合成、由光学纯前体合成、生物合成或通过外消旋体的拆分获得，例如酶促拆分或通过常规方法拆分，比如在溶解剂存在下结晶，或者使用手性HPLC柱进行色谱分析法。

某些化合物在本文中使用包括诸如R、R₁、R₂、W、X、Y、Z等变体的通式进行描述。除非另有说明，否则此类式子中的每个变体均独立于任何其他变体进行定义，并且任何在式子中出现一次以上的变体在每次出现时都是独立定义的。因此，例如，如果一个基团显示被1个或2个R*取代，则该基团可以被最多两个R*基团取代，并且每次出现的R*独立于R*的定义进行选择。同样，仅当取代基和/或变体的组合产生稳定的化合物，即可以被分离、表征和测试生物活性的化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。

式(I)化合物具有以下通用结构：

其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R。

如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃基。术语“C₁-C₁₀烷基”是指具有1至10个碳原子的烷基，并且涵盖具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基和其任何亚基，包括C₁-C₃烷基。烷基的具体示例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和2,2-二甲基丁基。

用于本发明的药物组合物、方法、用途、试剂盒和单位剂型的式(I)化合物包括其中至少三个K是N的化合物。四个K可以全部是N。

Q、T、U和V可以独立地选自H或甲基。Q、T、U和V可以是H。

R可以是直链烷基。R可以是支链烷基。R可以是C₁-C₁₀直链或支链烷基。R可以是C₁-C₅直链或支链烷基。R可以是C₁-C₃直链或支链烷基。R可以是甲基或乙基。

W、X、Y和Z可以独立地选自H、R、F、Cl、OH、OR或CO₂H。W、X、Y和Z可以独立地选自H、R、F、Cl、OR或CO₂H。W、X、Y和Z可以独立地选自H、R、F、Cl或OR。

R₁和R₂可以是H。

R₃、R₄、R₅和R₆可以是H。

所述式(I)化合物可以是式(Ia)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药。

如本文所用，定义长度范围限制的措辞比如“从1到5”或“1-5”是指从1到5的任何整数，即1、2、3、4和5。换言之，由明确提及的两个整数定义的任何范围意在包括和公开任何定义所述限制的整数和包含在所述范围内的任何整数。

本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”是本领域通常被认为适用于与人或动物的组织接触而没有过度毒性或致癌性，并且优选没有刺激、过敏反应或其他问题或并发症的酸盐或碱盐。特别地，根据本发明的药学上可接受的盐是不会不利地影响所述化合物的治疗活性的那些盐。这种盐包括碱性残基如胺的无机酸盐和有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。

合适的药学上可接受的盐包括但不限于酸的盐，比如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic acid)、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸(例如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH，其中n是0至6的任何整数，即0、1、2、3、4、5或6)等的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将认识到本文所提供的化合物的进一步药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐可以通过任何常规化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂(比如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中，或两者混合物中反应来制备此类盐。

显然，每种式(I)化合物可以但不必作为水合物、溶剂化物或非共价复合物存在。此外，各种晶型和多晶型物也在本发明的范围内。式(I)化合物也可以作为N-氧化物存在。

本文还提供了式(I)化合物的前药。

“前药”是一种可能不完全满足本文所提供的化合物的结构要求，但在向受试者或患者施用后在体内修饰以产生本文所提供的式(I)化合物的化合物。例如，前药可以是本文所提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺基与任何基团结合的化合物，当施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解分别形成游离的羟基、羧基或氨基。前药的示例包括但不限于本文所提供的化合物内的醇和胺官能团的乙酸酯(acetate)、甲酸酯(formate)、磷酸酯(phosphate)和苯甲酸酯(benzoate)衍生物。本文所提供的化合物的前药可以通过修饰所述化合物中存在的官能团来制备，通过这种方式使得修饰在体内裂解以产生母体化合物。

式(I)化合物可以使用WO 2006/074426和WO 2006/074428中描述的合成方法制备。

药物组合物

一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可以以单位剂型的形式提供，所述单位剂型包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。有效量优选足以、适合或适于向有需要的受试者每天施用两次。

有效量可以为每剂约50mg至约400mg。有效量可以为约60mg至约350mg之间、约70mg至约300mg之间、约80mg至约250mg之间或约90mg至约200mg之间。有效量可以为每剂约100mg。有效量可以为每剂约200mg。如本文所用，术语“有效量”旨在指式(I)化合物有效治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状的量。

所述药物组合物可以配制为口服施用。所述药物组合物可以适合每天施用一次。如本文所用，术语“每天一次”旨在指24小时内一次。

所述药物组合物优选适合每天施用两次。本文所用的术语“每天两次”旨在指在24小时内施用两次。所述药物组合物可以在早晨(例如与早餐一起)和在晚上(例如与晚餐一起)施用。所述药物组合物可以每12小时施用一次。

所述药物组合物可以适合与高脂肪消耗品一起施用。高脂肪消耗品可以是高脂肪食物或膳食，或食用脂肪或食用油，例如鱼油。

如本文所用，高脂肪消耗品旨在指具有约800至1000卡路里的食物、膳食或其他可食用组合物，并且其中膳食的总卡路里含量的约50％来自其中所含的脂肪。消耗品可以分别从蛋白质、碳水化合物和脂肪获得约150、250和500-600卡路里的热量。一个示例性膳食是两个用黄油煎的鸡蛋、两条培根、两片黄油吐司、四盎司煎薯饼和八盎司全脂牛奶。

所述药物组合物可以适合以任何药学上可接受的方式施用。式(I)化合物可以与药学上可接受的赋形剂根据常规药物混合技术紧密混合作为活性成分联用。药学上可接受的赋形剂可以采用多种形式，其形式取决于给药所需的制剂形式，例如口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、鞘内和肌肉内)、透皮和局部。所述药物组合物可以配制为口服给药。在制备用于口服给药的组合物时，可以使用任何常用的药物赋形剂。这些赋形剂包括例如，在口服液体制剂比如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或气雾剂；或在口服固体制剂如粉剂、胶囊、囊片和片剂的情况下，赋形剂比如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂通常优于液体制剂。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然使用固体药物药学上可接受的赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。

所述组合物可以是独立的单位剂型，比如片剂或胶囊。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下任何一种成分或类似性质的化合物：粘合剂，比如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，比如淀粉或乳糖；崩解剂，比如海藻酸、Primogel、玉米淀粉；润滑剂，比如硬脂酸镁；助流剂，比如胶体二氧化硅；甜味剂，比如蔗糖或糖精；或调味剂，比如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体，例如脂肪油。此外，单位剂型可以包含改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖、虫胶或其他肠溶剂的包衣。除了活性物质之外，本发明的胶囊还可以包含微晶纤维素、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

可以制备软明胶胶囊，其中胶囊含有活性成分和植物油或非水性、水混溶性材料(例如聚乙二醇等)的混合物。硬明胶胶囊可含有活性成分与固体载体结合的颗粒，所述固体载体例如为乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。

片剂是含有治疗药物物质的固体药物剂型，其含有或不含合适的添加剂。片剂通常通过模塑、压制或通过普遍接受的片剂成型方法制成。压制片通常由大规模生产方法制备，而模压片通常涉及小规模操作。

口服用片剂通常按以下方式制备，但也可以采用其他技术。将固体物质研磨或筛分至所需粒径，将粘合剂均化并悬浮在合适的溶剂中。活性成分和助剂与粘合剂溶液混合。将所得混合物润湿以形成均匀的悬浮液。润湿通常会导致颗粒轻微聚集，然后将所得物质轻轻压过具有所需尺寸的不锈钢筛。然后将混合物的层在受控干燥单元中干燥确定的时间长度以实现所需的粒度和稠度。将干燥混合物的颗粒轻轻过筛以除去任何粉末。向该混合物中加入崩解剂、抗摩擦剂和抗粘剂。最后，使用具有适当压头和模具的机器将混合物压成片剂以获得所需的片剂尺寸。本领域技术人员可以选择机器的操作参数。

一般来说，片剂的制备方法一般有以下三种：(1)湿法造粒法；(2)干法造粒法；(3)直接压缩法。这些方法是本领域技术人员熟知的(参见Remington's PharmaceuticalSciences.16th and 18th Eds.，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1980 and 1990)，和U.S.Pharmacopeia XXI.U.S.Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Md.(1985))。

根据本发明可以制备各种片剂制剂。这些片剂制剂包括片剂剂型，比如糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、多压片、长效片等。糖衣片(SCT)是含有糖衣的压制片。这种包衣可以是有色的，并且有利于掩盖药物物质所具有的令人讨厌的味道或气味，并保护对氧化敏感的材料。薄膜衣片(FCT)是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片。可以使用多种具有成膜特性的聚合物质。薄膜包衣具有与糖衣相同的一般特性，并具有大大缩短包衣操作所需时间的额外优势。肠溶衣片也适用于本发明。肠溶衣片(ECT)是一种压片剂，其包覆有抵抗在胃液中溶解但在肠道中会崩解的物质。肠溶衣可以用于含有在胃中失活或被破坏的药物物质的片剂，用于刺激粘膜的药物或作为药物延迟释放的手段。

多压片(MCT)是由一次以上的压制循环制成的压制片，比如分层片(layeredtablet)或压制包衣片(press-coated tablet)。分层片是通过在先前压制的造粒上压制额外的片剂造粒来制备。可以重复该操作以生产两层、三层或更多层的多层片剂。通常，需要特殊的压片机来制造分层片。

压制包衣片是另一种形式的多压片。这种片剂，也称为干包衣片，是通过将预先压制的片剂送入压片机并在预制片剂周围压制另一造粒层来制备的。这些片剂具有压制片的所有优点，即开槽、组合图案、崩解速度等，同时保留了糖衣片掩盖片芯中药物物质味道的特性。压制包衣片也可用于分离不相容的药物物质。进一步地，它们可用于为片芯提供肠溶衣。两种类型的片剂(即分层片和压制包衣片)均可用于例如本发明的长效剂型的设计。

在另一方面，本发明提供了包含药物组合物的试剂盒或制品，所述药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物。

还提供了一种用于本文提及的治疗或预防应用的试剂盒，该试剂盒包括：装有包含式(I)化合物的药物组合物的容器；以及附有使用说明的标签或包装说明书。

还提供了一种试剂盒，其在单独的隔室中包括，

本发明的第一单位剂型；和

本发明的第二单位剂型，

其中，所述试剂盒适于允许在不同时间进入每个隔室。

“试剂盒”、“部件试剂盒”或“制品”是指组分的组合，其可以包括用于容纳药物组合物的容器，并且还可包括分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包，以及所述容器上或与所述容器相关的标签或包装说明书。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板箱、玻璃或塑料的瓶或罐、可重新密封的袋子(例如，用来装“再填”的药片，以便放置到不同容器中)，或具有单独剂量的泡罩包装，用于根据治疗计划从包装中压出。所使用的容器可取决于所涉及的确切剂型，例如常规纸板箱通常不会用来装液体悬浮液。在一个包装中可以一起使用一个以上的容器以销售单一剂型是可行的。例如，药片可以容纳在瓶子里，瓶子又容纳在盒子里。

试剂盒的第一和第二单位剂型可以是本文所述的任何单位剂型。在一些实施方案中，第一和第二单位剂型包含相同量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。

所述试剂盒可以进一步包括将第一和第二单位剂型彼此区分开的标记。

在一些实施方案中，所述试剂盒包括多个第一单位剂型和多个第二单位剂型，任一种多个单位剂型中的每个单位剂型容纳在适于允许在不同时间进入的单独容器中。例如，根据确定的给药方案，试剂盒可以包含足够供1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多周的多个第一和第二单位剂型。

所述试剂盒进一步包含作为治疗或预防方案一部分的用于协调第一和第二剂量单位的施用的说明，该治疗或预防方案包括在24小时内分开施用第一单位剂型和第二单位剂型。

在一些实施方案中，说明书协调受试者与具有高脂肪消耗品一起服用第一和第二单位剂型。所述高脂肪消耗品可以是本文所述的任何高脂肪消耗品。

所述试剂盒可以包括(a)治疗性或预防性组合物；(b)第二容器，其中装有第二活性要素或成分。本发明的该实施方案中的试剂盒可以进一步包含包装说明书，所述包装说明书表明所述组合物和其他活性要素可用于治疗病症或预防由本文所述的病症引起的并发症。

这种与固体剂型相关的试剂盒的一个示例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且正广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由覆盖有优选透明塑料材料的箔的较硬材料片组成。在包装过程中，塑料箔中会形成凹槽。凹槽具有待包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有容纳多个待包装的片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊相应地放置在凹槽中，并且将相对较硬的材料片密封在与形成凹槽的方向相反的箔面处的塑料箔上。结果，片剂或胶囊如所需的被单独密封或共同密封在塑料箔和片材之间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可以通过手动在凹槽上施加压力，由此在凹槽处的片材中形成开口而从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊。

可能需要提供一种书面记忆辅助工具，其中该书面记忆辅助工具是包含用于医师、兽医、药剂师或其他保健人员的信息和/或说明的类型。当试剂盒包含单独的组合物时，试剂盒的一剂一种或多种组合物可以由一种片剂、胶囊、瓶子、小瓶或安瓿组成，而试剂盒的一剂另一种或多种组合物可以由若干片剂、胶囊、瓶子、小瓶或安瓿组成。

用途

本发明还涉及治疗或预防有需要的受试者的与内分泌紊乱相关的症状的方法，该方法包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明还涉及本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的药物中的用途。

本发明还涉及本发明的药物组合物用于治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状的用途。

本发明涉及本发明的药物组合物，其用于治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状。

术语“治疗”和“疗法”在本文中用于指治愈性疗法。因此，在本公开的上下文中，术语“治疗”涵盖治愈和改善症状的严重性。

“预防”或“防止”是指如果在施用本发明的药物组合物之后症状发展，则防止症状的发生或缓和症状的严重性。这完全防止了临床上明显症状的发作或在有风险的个体中出现临床前明显症状的阶段。

所述受试者可能患有内分泌紊乱或有患内分泌紊乱的风险。分泌紊乱包括但不限于肾上腺疾病，包括肾上腺功能不全，比如艾迪生氏病、先天性肾上腺增生和盐皮质激素缺乏症、康氏综合征、库欣综合征、肾上腺生殖综合征(包括嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质癌和糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症)，葡萄糖稳态失调(比如糖尿病、低血糖症，包括特发性低血糖症和胰岛素瘤)、代谢性骨病(包括骨质疏松症、变形性骨炎(佩吉特骨病)、佝偻病和骨软化症)、垂体疾病(包括尿崩症、垂体功能减退症或全垂体功能减退症、垂体瘤，包括垂体腺瘤、催乳素瘤(或高催乳素血症)、肢端肥大症、巨人症和库欣病)、甲状旁腺疾病(包括原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、三发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺功能减退症，包括假性甲状旁腺功能减退症)、性激素紊乱(包括性发育障碍或双性障碍、雌雄同体、性腺发育不全和雄激素不敏感综合征)、性腺机能减退(包括促性腺激素缺乏症、Kallmann综合征、Klinefelter综合征、卵巢衰竭、睾丸衰竭和特纳氏综合征)、性别认同障碍、青春期延迟或性早熟、月经功能或生育障碍(包括闭经和多囊卵巢综合征)、甲状腺疾病(包括甲状腺肿、甲状腺机能亢进、格雷夫斯病、甲状腺炎和甲状腺癌)、内分泌腺肿瘤(比如1、2a和2b型多发性内分泌瘤)，以及自身免疫性多内分泌综合征。某些潜在的疾病，比如HIV或某些癌症，会导致内分泌紊乱，从而导致患有该疾病的受试者出现症状，包括潮热。

所述症状可以是潮热。“潮热”或“热潮红”是体温的突然暂时升高：“潮热”中的“潮热”感发生在体温几乎瞬间达到峰值并开始缓慢恢复正常时。潮热会变得如此强烈，以至于它们可以在很短的时间内将体温升高几度，并导致患者感到虚弱并大量出汗。通过本发明的组合物、方法或用途的成功治疗或预防可导致在给定时间段内潮热减少或潮热强度降低。

受试者可以包括但不限于灵长类动物，尤其是人类，驯养的伴侣动物比如狗、猫、马，和家畜比如牛、猪、羊，其剂量如本文所述。

受试者可以是女性或男性，尽管两组人潮热的最终原因可能明显不同。例如，在健康女性患者中，潮热通常是由绝经期激素变化引起的主要症状。然而，潮热也可能是由抗雌激素化合物(例如他莫昔芬(tamoxifen)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)等)药物引起的，或者是通过去除产生雌激素的组织(例如全腹子宫切除术、双侧输卵管、卵巢切除术等)手术引起的。在男性患者中，潮热通常是转移性前列腺癌的雄激素依赖性治疗的副作用。它们可以是手术引起的(例如双侧睾丸切除术)或药物引起的(例如用促性腺激素释放激素激动剂、醋酸亮丙瑞林等治疗)。

受试者可以是绝经期或绝经前期的(也称为围绝经期)女性。绝经期是女性生命中长达一年没有月经的时刻。对于大多数女性来说，绝经期发生在50岁左右，但每个女性的身体都有自己的时间表。有些女性在她们40多岁中期左右停止来月经。其他人一直持续到50多岁。绝经前期或围绝经期是导致绝经期的变化过程。它可以早在30岁晚期或50岁早期开始。绝经前期的持续时间各不相同，但通常持续2至8年。与绝经前期相关的症状包括月经周期改变、潮热、夜间盗汗、阴道干燥、睡眠问题、情绪变化(情绪波动、悲伤或易怒)、性交疼痛、尿路感染增多、尿失禁、对性的兴趣降低、腰部身体脂肪增加以及注意力和记忆力问题。

通过遭受与内分泌紊乱相关的至少一种症状，比如绝经，则可以将受试者诊断为需要治疗。特别地，如果受试者遭受至少一次潮热，特别是在治疗前的六个月内遭受至少一次潮热，则他们需要治疗。更具体地，患者在治疗前三个月内、或两个月内、或一个月内遭受至少一次潮热。

受试者可能正在接受治疗剂的治疗，特别是是化疗剂的治疗。患有癌症的女性和男性，特别是那些受到性激素雌激素和雄激素刺激的癌症，如乳腺癌、子宫癌和睾丸癌，可能会因为化疗降低这些身体水平而出现潮热。在特定的实施方案中，将化合物施用于此时将接受或目前正在接受化疗治疗的受试者。受试者可以在接受组合物的10天内或9天内、或8天内或7天内、或6天内、或5天内或4天内、或3天内、或2天内、或一天或更短的时间内接受化疗治疗。

该组合物可以在化疗治疗后施用。所述组合物可以在化疗治疗之后至少一小时、或之后至少两小时、或之后至少三小时、或之后至少四小时、或之后至少五小时、或之后至少六小时、或之后至少七小时、或之后至少八小时、或之后至少十二小时、或之后至少一天施用。

所述组合物可以在化疗治疗之前或伴随化疗治疗施用。所述组合物可以在化疗治疗之前至少一小时、或之前至少两小时、或之前至少三小时、或之前至少四小时、或之前至少五小时、或之前至少六小时、或之前至少七小时、或之前至少八小时、或之前至少十二小时、或之前至少一天施用。

所述药物组合物可以每天施用一次。所述药物组合物可以优选每天施用两次。所述药物组合物可以与高脂肪消耗品一起施用。所述消耗品可以是高脂肪食物或膳食、或食用脂肪或食用油，例如鱼油。式(I)化合物可以按每剂约50mg至约400mg之间的量施用于受试者。该量可以在约60mg至约350mg之间、约70mg至约300mg之间、约80mg至约250mg之间或约90mg至约200mg之间。该量可以为每剂约100mg。所述量可以为每剂约200mg。200mg剂量的式(I)化合物可以一次施用(即每天一次，或QD给药)，或者可以分成两个100mg剂量，每天施用两次(即BID)。如本文所用，术语“剂量”或“用量”是指受试者一次服用或被施用的活性物质即式(I)化合物的量。

施用和药代动力学

本发明还提供将式(I)化合物施用于受试者，例如经历与内分泌紊乱相关的症状的受试者，以获得所需的药代动力学特征，例如在一段时间内血浆中所需的式(I)化合物浓度。这种优选的药代动力学特征和/或终点可以通过施用特定剂量来实现，例如，200mg每天一次或100mg每天两次，或者可以考虑到诸如体重、体脂百分比、新陈代谢、其他治疗剂的摄入等因素，通过施用为特定接受者单独定制的剂量来实现。

因此，在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，

和一种或多种药学上可接受的赋形剂，

其中所述药物组合物包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约150ng/mL至约350ng/mL的C_trough的量的式(I)化合物。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约150ng/mL至约340ng/mL、约150ng/mL至约330ng/mL、约150ng/mL至约320ng/mL、约150ng/mL至约310ng/mL或约150ng/mL至300ng/mL的C_trough的量的式(I)化合物。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约230ng/mL的平均C_trough的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。当将所述组合物口服施用于受试者时，所述药物组合物可提供约225ng/mL、约226ng/mL、约227ng/mL、约228ng/mL、约229ng/mL、约230ng/mL、约231ng/mL、约232ng/mL、约233ng/mL、约234ng/mL或约235ng/mL的平均C_trough。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供大于130ng/mL的C_trough的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供大于约135ng/mL、约140ng/mL、约145ng/mL、约150ng/mL或约155ng/mL的C_trough量的式(I)化合物。

如本文所用，术语“C_trough”是指在已施用式(I)化合物的受试者中在稳态下观察到的式(I)化合物的最小血浆浓度。如本文所用，术语“稳态”是指从第一次施用式(I)化合物起5至7t_1/2之间的时间段。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约670ng/mL至约1300ng/mL的C_max的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约650ng/mL至约1500ng/mL、约660ng/mL至约1400ng/mL、或约670ng/mL至约1300ng/mL的C_max的量的式(I)化合物。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约1000ng/mL的平均C_max的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约960ng/mL、约970ng/mL、约980ng/mL、约990ng/mL、约1000ng/mL、约1010ng/mL、约1020ng/mL、约1030ng/mL、约1040ng/mL或约1050ng/mL的平均C_max的量的式(I)化合物。

如本文所用，术语“C_max”是指在已施用式(I)化合物的受试者中观察到的式(I)化合物的最大血浆浓度。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约5500h*ng/mL至约9500h*ng/mL的AUC_0-inf的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约5600ng/mL至约9400ng/mL、约5700ng/mL至约9300ng/mL、约5800ng/mL至约9200ng/mL或约5900ng/mL至约9100ng/mL的AUC_0-inf的量的式(I)化合物。

所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约7200ng/mL的平均AUC_0-inf的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物可以包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约7000h*ng/mL、约7100h*ng/mL、约7200h*ng/mL、约7300h*ng/mL或约7400h*ng/mL的平均C_max的量的式(I)化合物。

如本文所用，术语“AUC_0-inf”是指从时间0到无限时间的血浆浓度-时间曲线下的面积。它被计算为AUC_last(即式(I)化合物的最后可量化AUC)和C_last/kel(其中C_last是血浆中最后观察到的可量化浓度，kel是表观终末消除速率常数)的总和。

受试者可以是进食的受试者。已经被受试者进食的消耗品可以是高脂肪消耗品。高脂肪消耗品可以是高脂肪食物或膳食，或食用脂肪或食用油，例如鱼油。

本发明人已经发现，BID(即每天两次)给药的低谷浓度大约是QD(即每天一次)给药的低谷浓度的两倍。如实施例中所示，200mg QD给药时的C_min浓度为52-94ng/mL(平均73ng/mL)，而100mg BID的C_min浓度为117-195ng/mL(平均146ng/mL)。如果患者的暴露量低于健康受试者，则200mg QD的低谷水平可能接近或低于疗效所需的水平。鉴于患者群体中个体间差异性大的可能性，以及患者(尤其是肿瘤患者)可能并不总是随食物一起服用药物(从而减少他们的暴露)的事实，接受200mg QD的患者有很大的可能具有低的低谷浓度，这可能与整个给药间隔期间的作用持续时间不一致。因此，本发明人相信，鉴于由疾病和其他因素驱动的暴露(尤其是低谷浓度)的可能的高可变性，比如在没有食物的情况下给药的可能性，每天两次以100mg给药在更多受试者中提供了更大的疗效确定性。

本发明还涉及一种增加式(I)化合物的生物利用度的方法，包括向有需要的受试者施用本发明的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用。本发明人相信，由于式(I)化合物的疏水性，在食物存在下式(I)化合物的生物利用度得到改善。消耗品可以是高脂肪食物或膳食、或食用脂肪或食用油，例如鱼油。本发明的药物组合物可以与食物一起每天施用一次。所述药物组合物可以与食物一起每天施用两次(例如，早上和晚上)。

血浆中式(I)化合物的水平可以通过任何本领域接受的方法评估。血浆中式(I)化合物浓度的测定可如下完成。施用所述化合物后，在特定时间点采集血样。离心样品，除去血浆上清液并储存在-80℃。所述化合物和内标(Internal Standard，IS)可以使用蛋白质沉淀提取从人血浆中获得。分析物由HPLC分离，洗脱液由MS/MS检测器以正离子模式监测。然后根据校准曲线分析提取物。

如实施例中所示，高脂肪膳食导致具有临床意义的式(Ia)化合物暴露量增加。与禁食状态相比，高脂肪膳食使式(Ia)化合物的单次口服剂量(200mg)的平均C_max和平均AUC_0-inf分别增加了约60％和45％。

因此，与在禁食状态下施用相比，当与高脂肪消耗品一起口服施用时，如本文所述的本发明的药物组合物可以导致式(I)化合物的平均C_max增加约50％、约55％、约60％、约65％、或约70％。

与在禁食状态下给药相比，当与高脂肪消耗品一起口服施用时，如本文所述的本发明的药物组合物可以导致式(I)化合物的平均C_max至少增加约50％、约55％、约60％、约65％或约70％。

与在禁食状态下给药相比，当与高脂肪消耗品一起口服施用时，如本文所述的本发明的药物组合物可以导致式(I)化合物的平均AUC_0-inf增加约40％、约45％、约50％、约55％、或约60％。

与在禁食状态下给药相比，当与高脂肪消耗品一起口服施用时，如本文所述的本发明的药物组合物可以导致式(I)化合物的平均AUC_0-inf至少增加约50％、约55％、约60％、约65％、或约70％。

此外，令人惊讶的是，当所述药物组合物与食物，特别是高脂肪食物或膳食一起每天施用两次时，一些受试者的C_avg加倍(与每天一次等量的给药相比)，但C_max增加小于两倍(C_avg是稳态给药间隔内的平均稳态浓度，计算为AUC_0-tau/tau)。这是一个显著的优势，因为这意味着式(I)化合物会积累并因此维持治疗血浆水平，同时不会显著影响最大血浆浓度，从而避免潜在的问题，比如不希望的副作用、过量给药和可能伴随较高药物浓度发生的不利毒理学作用。

如本文所用，诸如“与食物一起给药”、“与食物一起施用”、“施用于进食的受试者”等术语是指在有关食物消耗的任何时间施用本发明的药物组合物，前提是食用的食物会导致对式(Ia)化合物的暴露增加。所述药物组合物可以在食用食物的同时、不久之前或之后施用。优选地，受试者在受试者开始摄取食物的时间的30分钟内施用所述药物组合物。优选地，受试者将在结束食物的10分钟内施用所述药物组合物。

现在将参考实施例更详细地讨论本发明的实施方式，这些实施例仅用于举例说明，不应被视为以任何方式限制本发明的范围。

实施例

药代动力学(PK)研究

进行PK研究以评估食物的作用并确定式(Ia)化合物的每天一次或两次给药是否对受试者有益。

第1部分涉及分析在进食(高脂肪膳食)或禁食条件下向12名健康女性受试者单次口服施用200mg游离碱形式的式(Ia)化合物片剂后获得的PK参数。

第2部分涉及分析在进食条件下每天单次(QD)或每天两次(BD)给药式(Ia)化合物后获得的PK参数。

Q-122以100mg和200mg装在HDPE瓶中的胶囊(如上所述)的形式提供。

所评估的相关PK参数为：

对于第1部分

对于第2部分

方法

部分1

在第1天施用初始剂量，然后收集样品进行96小时的PK分析。在给药前和给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、8、10、12、16、24、36、48、60、72和96小时采集PK血样，并且在0-4、4-8、8-12、12-24和24-48小时取尿。在研究药物的初始剂量后10天(第11天)，施用第二剂药物，然后收集PK样品。受试者在第18天，即最后一剂研究药物后7天，完成了研究结束访问(End-of-Study Visit，EOS)。

被选中参与研究的受试者在临床单位登记，并随机(在第1天早上)进入食物状态以进行研究治疗；一半先在进食状态下接受研究药物，然后在禁食状态下接受第二剂，而另一半先在禁食状态下接受研究药物，然后进入进食状态。在第1天给药之前，所有受试者禁食至少10小时过夜。在第1天早上，在进食状态下给药的受试者在结束高脂肪早餐的10分钟内接受研究药物。在禁食状态下给药的受试者在清晨给药并且直到给药后4小时才接受食物。如上所述收集血浆和尿液样品用于PK分析。受试者留在诊所进行研究程序和抽血，然后在第4天早上(即给药后72小时)完成研究程序后出院，在第5天给药后96小时返回进行最后的PK抽血。在第一剂单剂量研究药物后，受试者完成了10天的清除期，在第10天返回临床单位进行登记。受试者禁食过夜，在第11天早上在进食或禁食状态下接受第二剂研究药物。受试者在收集完72小时的PK样品后从诊所出院，第二天返回进行96小时的抽血。

部分2

受试者1:1随机接受200mg的每日剂量，每天早上施用一次(200mg胶囊)，或每天两次(100mg胶囊BID)，总共10天。在第1天给药前和给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、8、10、12和16小时采集PK血样。在第2天到第10天，在给药前采集PK血样一次，并在第11天到第14天，在给药后24、36、48、60、72和96小时采集PK血样。

被选中参与研究的受试者在临床单位登记，并随机进行给药方案，在第1天早上接受他们的第一剂研究药物，然后在第2天早上(给药后24小时)进行PK和安全性评估。进行BID方案的受试者在第一剂后约12小时接受了他们的第二剂研究药物。在第10天早上，受试者仍然被限制在诊所中，以通过最后一剂研究药物进行给药BID或QD。在给药后96小时收集PK样品。受试者在收集72小时PK样品后从诊所出院，在第14天早上返回诊所收集96小时样品。

对于第1部分和第2部分，样品的处理和分析均如下。该方法使用蛋白质沉淀提取从人血浆中提取Q-122和内标物(IS，Q-122 ¹³C₄)。

对照人血浆(K₂EDTA抗凝剂)来自Bioreclamation。在用于制备血浆校准曲线和质量控制样品之前，将其储存在标称-20℃的受监控冰箱中。

在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中以1.00mg/mL制备Q-122储备溶液，一式两份。溶液相互验证，并被认为可以使用(彼此相差5％以内)。然后将单独的储备溶液混合以产生合并的储备溶液。所有储备溶液在室温下储存在琥珀色玻璃小瓶中，并在有效的稳定性时间范围内使用。

合并的储备溶液用50％甲醇/0.1％TFA(DSA)稀释，以制备800ng/mL至100,000ng/mL范围内的校准曲线工作溶液。校准曲线工作溶液在室温下储存在聚丙烯管中，并在有效的稳定性时间范围内使用。

通过将校准曲线工作溶液加到含有K₂EDTA的对照人血浆中，批量制备血浆校准曲线样品。校准曲线样品在使用前储存在标称-80℃的受监控冰箱中。血浆校准曲线标准样品按以下浓度制备：10.0ng/mL、20.0ng/mL、50.0ng/mL、200ng/mL、800ng/mL、1250ng/mL、2250ng/mL、2500ng/mL。所有血浆校准曲线样品均在有效的稳定性时间范围内使用。

合并的储备溶液用50％甲醇/0.1％TFA(DSA)稀释，以制备1000ng/mL至100,000ng/mL范围内的质量控制工作溶液。质量控制工作溶液在室温下储存在聚丙烯管中，并在有效的稳定性时间范围内使用。

血浆质量控制样品是通过将质量控制工作溶液加入含有K₂EDTA的对照人血浆中制备的。质量控制样品在使用前储存在标称-80℃的受监控冰箱中。本项目中使用的血浆质量控制样品按以下浓度制备：30.0(PQCL)ng/mL、500(PQCM)ng/mL、2000(PQCH)ng/mL。所有血浆质量控制样品均在有效的稳定性时间范围内使用。

分析物通过HPLC在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上分离，洗脱液由API4000MS/MS检测器以正MRM模式监测。然后根据校准曲线分析提取物。数据由直接连接到API4000MS/MS检测器的数据采集系统(Sciex)获得和处理，然后在适用的情况下在Watson LIMS^TM(Thermo Scientific)中进行处理。该方法范围为10.0ng/mL至2500ng/mL，使用50μL基质，每个样品的运行时间约为3.2分钟。

所有原始样品均按收到的原样进行分析，来自同一时期的来自单个受试者的相同类型的所有样品均在同一分析运行中分析(重复样品和ISR除外)。在获取样品分析运行之前，执行了系统适用性测试并被认为是可接受的。

血浆样品与以下样品一起分析：

·试剂空白样品

·基质空白样品

·零样品(基质加内标)

·校准曲线样品，一式两份，一组以在运行开始时浓度递增的顺序排列，一组以在运行结束时浓度递减的顺序排列

·至少一式两份的PQCL、PQCM、PQCH样品

质量控制样品在整个分析运行中随机分散，测试样品由校准曲线样品约束。

使用(Sciex)收集和整合数据，然后在适当的情况下使用Watson LIMS^TM(Thermo Scientific)进行回归和报告。将使用具有1/x²加权的线性回归的峰面积比(分析物：内标)用于生成分析物的校准曲线。

从给药前和给药后的血浆样品中测量的Q-122及其主要代谢物的浓度计算每种给药方案和剂量水平的血浆PK参数。对于每种剂量水平，给出了描述性统计数据(样品大小、算术平均值、几何平均值、标准偏差、变异系数百分比、最小值、中值和最大值)。

根据标准非区室分析程序(standard non-compartmental analyticalprocedure)处理药代动力学结果。使用的软件是Phoenix^TM v 6.4(Pharsight公司，美国)和 2010(Microsoft公司)。以下PK参数是根据血浆数据估算的。

结果

部分1

这项研究的结果在下表1和2以及图1和2中给出。

已根据上述方案确定了在进食和禁食条件下向受试者施用200mg单次剂量后Q-122的血浆曲线。与进食条件下(0.5-10h)相比，在禁食条件下，单次剂量后快速吸收明显(T_max为0.5–8小时)。然而，由于在禁食队列中遗漏了受试者101009，禁食条件下的T_max范围为(0.5-2h)。进食后11名受试者中有6名的C_max和AUC_0-last大约增加了一倍。平均结果表明，进食后C_max和AUC增加了1.6倍。无论是进食或是禁食状态，表观分布容积和全身清除率的范围均介于相似值之间(表1)。在两组之间C_max和AUC参数观察到类似水平的变异性。

总之，看来将200mg Q-122与脂肪膳食一起施用会导致生物利用度增加。

部分2

这项研究的结果在下表3和4以及图3、4、5和6中给出。

研究的第2部分以每天200mg(QD)或每天两次(BID)100mg与食物一起给药。很明显，QD和BD给药均导致平均积累指数约为2±1。BID给药后，C_avg在第1天和第10天之间增加了一倍，但平均C_max增加不到2倍。在QD给药后，C_max和C_avg在第1天和第10天之间都没有变化。类似地，AUC_0-tau没有明显变化。与BID给药相比，QD给药后C_max和C_min之间的波动更大。基于kel的多次给药(QD给药：1.4和2.5次以及BID(2和4.5))后的预测积累，在第2部分中实现(但处于预测范围的下限)。200mg QD给药时的C_min浓度为52-94ng/mL(平均73ng/mL)，而100mg BID的C_min浓度为117-195ng/mL(平均146ng/mL)。

本文公开了以下概念：

1.一种治疗或预防有需要的受试者的与内分泌紊乱相关的症状的方法，所述方法包括向所述受试者每天施用有效量的药物组合物两次，所述药物组合物包含式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K’是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.药物组合物在制备用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的药物中的用途，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物用于每天施用两次。

3.有效量的药物组合物在用于治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状中的用途，所述药物组合物包含式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4.式(I)化合物或包含式(I)的药物组合物，所述药物组合物包含

有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，用于治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状。

5.根据第1至4项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物每天施用于受试者两次。

6.根据第1至5项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与消耗品一起施用。

7.根据第6项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述消耗品是高脂肪消耗品。

8.根据第7项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述高脂肪消耗品为高脂肪食物或膳食，或者食用脂肪或食用油。

9.根据第1至8项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物以每剂约50mg至约400mg之间的量施用于所述受试者。

10.根据第9项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述量为每剂约60mg至约350mg。

11.根据第10项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述量为每剂约70mg至约300mg。

12.根据第11项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述量为每剂约80mg至约250mg。

13.根据第12项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述量在约90mg和约200mg之间。

14.根据第13项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述量为每剂约100mg。

15.一种治疗或预防受试者的与内分泌紊乱相关的症状的方法，该方法包括将药物组合物与高脂肪消耗品的消耗联合施用或同时施用于个体，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

16.一种治疗或预防受试者的潮热的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或包含式(I)的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，以每24小时两次100mg式(I)化合物的量和间隔施用。

17.根据第16项所述的方法，其中每12小时施用100mg所述化合物一次。

18.根据第1至17项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述症状是潮热。

19.根据第1至18项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述药物组合物包含当将所述组合物口服施用于所述受试者时足以提供约150ng/mL至约350ng/mL的C_trough量的式(I)化合物。

20.根据第1至18项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述药物组合物包含当将所述组合物口服施用于所述受试者时足以提供约230ng/mL的平均C_trough量的式(I)化合物。

21.根据第1至18项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述药物组合物包含当将所述组合物口服施用于所述受试者时足以提供大于130ng/mL的C_trough量的式(I)化合物。

22.根据第1至21项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中Q、T、U和V独立地选自H或甲基。

23.根据第22项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中Q、T、U和V是H。

24.根据第1至23项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、OH、OR或CO₂H。

25.根据第24项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、OR或CO₂H。

26.根据第25项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl或OR。

27.根据第26项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H。

28.根据第27项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中W、X、Y和Z是H。

29.根据第1至28项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是直链烷基。

30.根据第1至28项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是支链烷基。

31.根据第29项或第30项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是C₁-C₁₀烷基。

32.根据第31项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是C₁-C₅烷基。

33.根据第32项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是C₁-C₃烷基。

34.根据第33项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R是甲基或乙基。

35.根据第1至34项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R₁和R₂独立地选自H。

36.根据第1至35项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H。

37.根据第1至21项中任一项所述的方法、用途、化合物或药物组合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药。

38.一种药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

每个K独立地是N或CH，其中至少两个K是N；

Q、T、U和V独立地选自H或R；

W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、Br、I、OH、OR或CO₂H；

R是烷基；

R₁和R₂独立地选自H或R，并且

R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H或R，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

39.根据第38项所述的药物组合物，其中Q、T、U和V独立地选自H或甲基。

40.根据第38项或第39项所述的药物组合物，其中Q、T、U和V是H。

41.根据第38至40项中任一项所述的药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、OH、OR或CO₂H。

42.根据第41项所述的药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl、OR或CO₂H。

43.根据第42项所述的药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H、R、F、Cl或OR。

44.根据第43项所述的药物组合物，其中W、X、Y和Z独立地选自H。

45.根据第44项所述的药物组合物，其中W、X、Y和Z是H。

46.根据第38至45项中任一项所述的药物组合物，其中R是直链烷基。

47.根据第38至45项中任一项所述的药物组合物，其中R是支链烷基。

48.根据第46项或第47项所述的药物组合物，其中R是C₁-C₁₀烷基。

49.根据第48项所述的药物组合物，其中R是C₁-C₅烷基。

50.根据第49项所述的药物组合物，其中R是C₁-C₃烷基。

51.根据第50项所述的药物组合物，其中R是甲基或乙基。

52.根据第38至51项中任一项所述的药物组合物，其中R₁和R₂独立地选自H。

53.根据第38至52项中任一项所述的药物组合物，其中R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自H。

54.根据第38项所述的药物组合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药。

55.根据第38至54项中任一项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约50mg至约400mg。

56.根据第55项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约60mg至约350mg。

57.根据第56项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约70mg至约300mg。

58.根据第57项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约80mg至约250mg。

59.根据第58项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约90mg至约200mg。

60.根据第59项所述的药物组合物，其中所述有效量为每剂约100mg。

61.根据第38至60项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为口服施用。

62.根据第38至61项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合或适于每天施用两次。

63.根据第38至62项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合或适于与消耗品一起施用。

64.根据第63项所述的药物组合物，其中所述消耗品是高脂肪消耗品。

65.根据第64项所述的药物组合物，其中所述消耗品是高脂肪食物或膳食，或者食用脂肪或食用油。

66.一种用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的试剂盒，所述试剂盒包含至少两个剂量单位，

其中所述试剂盒适于允许在不同时间使用每个剂量单位，

其中所述第一和第二剂量单位各自分别包含根据前述项目中任一项所述的化合物(I)、(Ia)或包含化合物(I)或(Ia)的药物组合物。

67.根据第66项所述的试剂盒，其中所述第一和第二剂量单位各自分别包含约50mg至约400mg之间的化合物(I)或(Ia)。

68.根据第67项所述的试剂盒，其中所述第一和第二剂量单位各自分别包含约100mg的化合物(I)或(Ia)。

69.一种用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的试剂盒，所述试剂盒包括：

第一剂量单位，其包含根据第38至65项中任一项所述的化合物(I)、(Ia)或含化合物(I)或(Ia)的药物组合物；

第二剂量单位，其包含根据第38至65项中任一项所述的化合物(I)、(Ia)或含化合物(I)或(Ia)的药物组合物；

将第一和第二剂量单位彼此区分开的标记；

作为治疗或预防方案的用于协调所述第一和第二剂量单位各自的施用的说明，其中第一和第二剂量单位在24小时内分开施用；和

容器，其包含标记、说明书和多个第一和第二镇痛剂剂量单位。

70.根据第69项所述的试剂盒，其中所述第一和第二剂量单位各自分别包含约50mg至约400mg之间的化合物(I)或(Ia)。

71.根据第70项所述的试剂盒，其中所述第一和第二剂量单元各自分别包含约100mg的化合物(I)或(Ia)。

72.根据第66至71项中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合物为片剂。

73.根据第66至72项中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合物以泡罩卡形式提供。

74.根据第66至73项中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合物被容纳在所述试剂盒内，所述试剂盒附有与高脂肪消耗品一起服用所述药物组合物的说明。

75.根据第66至74项中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合物容纳在所述试剂盒内，所述试剂盒附有每天服用所述药物组合物两次的说明。

76.根据第66至75项中任一项所述的试剂盒，其中所述症状是潮热。

77.根据第38至65项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约150ng/mL至约350ng/mL的C_trough的量的式(I)化合物。

78.根据第77项所述的药物组合物，其中C_trough为约150ng/mL至约340ng/mL。

79.根据第78项所述的药物组合物，其中C_trough为约150ng/mL至约330ng/mL。

80.根据第79项所述的药物组合物，其中C_trough为约150ng/mL至约320ng/mL。

81.根据第80项所述的药物组合物，其中C_trough为约150ng/mL至约310ng/mL。

82.根据第81项所述的药物组合物，其中C_trough为约150ng/mL至约300ng/mL。

83.根据第38至65项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约230ng/mL的平均C_trough量的式(I)化合物。

84.根据第38至65项中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含当将所述组合物口服施用于受试者时足以提供约大于130ng/mL的C_trough量的式(I)化合物。