具体实施方式

在本公开中，除非上下文另行明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数含义，并且对具体数值的引用至少包括该具体值。因此，例如，对“材料”的引用是指此类材料中的至少一种，以及本领域的技术人员已知的该材料的等同物等。

当使用描述符“约”或“基本上”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。一般来讲，术语“约”或“基本上”的使用表示近似值，这些近似值可根据所公开的主题试图获得的期望特性而变化，并且将在使用该近似值的特定上下文中基于其功能进行解释。本领域的技术人员将能够按常规解释这些近似值。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数目可以是确定词语“约”或“基本上”的范围的一种非限制性方法。在其他情况下，可以使用一系列值中使用的梯度来为每个值确定可用于术语“约”或“基本上”的预期范围。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。即，对范围内规定的值的引用包括该范围内的每一个值。

当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都被理解为单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。

应当理解，为了清楚起见，本发明的某些特征在单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。也就是说，除非明显不相容或被排除在外，否则每个单独实施方案被认为可与任何其他实施方案组合，并且这种组合被视为另一个实施方案。相反地，为简明起见，本发明的各种特征在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可单独地或以任何子组合形式提供。还应当注意，权利要求书可制定为排除任何任选的元素。同样地，这一声明旨在当结合权利要求元素的表述“单独地”、“唯一地”等使用此类专用术语时或使用“负”限制时充当先行基础。最终，尽管实施方案可描述为一系列步骤的一部分或更普遍结构的一部分，但每个所述步骤本身也可被视为独立的实施方案。

方法

本公开提供了用于治疗门脉性肺动脉高血压的方法。在一些方面，门脉性肺动脉高血压由肝脏疾病引起。在某些方面，肝脏疾病由肝硬化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精中毒、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或隐源性肝硬化引起。在其他方面，门脉性肺动脉高血压由门静脉阻塞、肝静脉阻塞或下腔静脉血栓形成引起。在其他方面，该方法包括确定患者是否患有门脉性肺动脉高血压，并且如果是，则向患者施用治疗有效量的马西替坦。门脉性肺动脉高血压诊断检查包括超声波心动图、胸部X射线、心电图、验血、计算机断层摄影扫描、磁共振成像、肺功能试验、多导睡眠图、通气/灌注扫描或开胸肺活检中的一种或多种。最终诊断试验包括但不限于右心导管插入术。

如本文所用，术语“门脉性肺动脉高血压”和“PoPH”可互换，并且是指与门静脉高血压相关联的肺动脉高血压(PAH)。在一些实施方案中，门静脉高血压继发于潜在肝脏疾病。在其他实施方案中，门静脉高血压不继发于潜在肝脏疾病。患有PoPH的患者静息时的平均肺动脉压(mPAP)可为约25mmHg或更大(即，≥25mmHg)。在一些实施方案中，患者静息时的mPAP为约25mmHg、约26mmHg、约27mmHg、约28mmHg、约29mmHg、约30mmHg、约31mmHg、约32mmHg、约33mmHg、约34mmHg、约35mmHg、约36mmHg、约37mmHg、约38mmHg、约39mmHg、约40mmHg、约41mmHg、约42mmHg、约43mmHg、约44mmHg或约45mmHg。在另外的实施方案中，患者静息时的mPAP为约25mmHg至约45mmHg、约25mmHg至约40mmHg、约25mmHg至约35mmHg、约25mmHg至约30mmHg、约30mmHg至约45mmHg、约30mmHg至约40mmHg、约30mmHg至约35mmHg、约35mmHg至约45mmHg、约35mmHg至约40mmHg、约40mmHg至约45mmHg。在其他实施方案中，患者静息时的mPAP为约25mmHg至小于约45mmHg。

患有PoPH的患者的平均肺动脉楔压(PAWP)也可小于约15mmHg。在一些实施方案中，患者的平均肺动脉楔压可小于约15mmHg、约14mmHg、约13mmHg、约12mmHg、约11mmHg、约10mmHg、约9mmHg、约8mmHg、约7mmHg、约6mmHg、约5mmHg、约4mmHg、约3mmHg、约2mmHg或约1mmHg。在其他实施方案中，患者的平均肺动脉楔压可为约1mmHg至约15mmHg、约1mmHg至约10mmHg、约1mmHg至约5mmHg、约5mmHg至约15mmHg、约5mmHg至约10mmHg、约10mmHg至约15mmHg。

患有PoPH的患者的肺血管阻力(PVR)还可至少为约3WU(Wood单位)，即至少约240dyn.s.cm^-5。在一些实施方案中，PVR为至少约240dyn.s.cm^-5、约250dyn.s.cm^-5、约260dyn.s.cm^-5、约270dyn.s.cm^-5、约280dyn.s.cm^-5、约290dyn.s.cm^-5、约300dyn.s.cm^-5、约310dyn.s.cm^-5、约320dyn.s.cm^-5、约330dyn.s.cm^-5、约340dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5、约360dyn.s.cm^-5、约370dyn.s.cm^-5、约380dyn.s.cm^-5、约390dyn.s.cm^-5、约400dyn.s.cm^-5、约410dyn.s.cm^-5、约420dyn.s.cm^-5、约430dyn.s.cm^-5、约440dyn.s.cm^-5、约450dyn.s.cm^-5、约460dyn.s.cm^-5、约470dyn.s.cm^-5、约480dyn.s.cm^-5、约490dyn.s.cm^-5、约500dyn.s.cm^-5、约510dyn.s.cm^-5、约520dyn.s.cm^-5、约530dyn.s.cm^-5、约540dyn.s.cm^-5、约550dyn.s.cm^-5、约560dyn.s.cm^-5、约570dyn.s.cm^-5、约580dyn.s.cm^-5、约590dyn.s.cm^-5或约600dyn.s.cm^-5。在其他实施方案中，PVR为约240dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约240dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约240dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5、约240dyn.s.cm^-5至约500dyn.s.cm^-5、约240dyn.s.cm^-5至约450dyn.s.cm^-5、约300dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约310dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5、约300dyn.s.cm^-5至约500dyn.s.cm^-5、约300dyn.s.cm^-5至约450dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5至约500dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5至约450dyn.s.cm^-5、约350dyn.s.cm^-5至约400dyn.s.cm^-5、约400dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约400dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5、约400dyn.s.cm^-5至约500dyn.s.cm^-5、约400dyn.s.cm^-5至约450dyn.s.cm^-5、约450dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约450dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5、约450dyn.s.cm^-5至约500dyn.s.cm^-5、约500dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5、约500dyn.s.cm^-5至约550dyn.s.cm^-5或约550dyn.s.cm^-5至约600dyn.s.cm^-5。在一些实施方案中，患者的PVR为约5Wood单位(约450dyn.s.cm^-5)或更大。在其他实施方案中，患者的PVR为约4Wood单位(约320dyn.s.cm^-5)或更大。

患者也可能能够进行距离至少50m的6分钟步行试验，不患有Child-Pugh C分级肝脏疾病，并且/或者不具有≥19的终末期肝脏疾病模型(MELD)评分。在一些实施方案中，患者能够进行距离至少50m的6分钟步行试验。在其他实施方案中，患者不患有Child-Pugh C分级肝脏疾病或者≥19的终末期肝脏疾病模型(MELD)评分。在另外的实施方案中，患者不患有Child-Pugh C分级肝脏疾病。在其他实施方案中，患者不具有≥19的终末期肝脏疾病模型(MELD)评分。

如本文所述，“MELD评分”可由本领域技术人员计算。在一些实施方案中，如果患者在过去一周中被透析两次，则MELD评分的计算使用患者的实验室结果或4.0mg/dL的固定血清肌酸酐值代替实验室结果。MELD评分基于6(病情较轻)至40(病情严重)范围内的数值标度，用于12岁及以上的肝脏移植候选人。该评分基于接下来三个月内肝脏移植的迫切程度给每个人一个“评分”(数字)。该数字是通过使用三个常规实验室试验结果的公式计算的，包括胆红素，其测量肝脏排泄胆汁的效率；INR(凝血酶原时间)，其测量肝脏产生凝血因子的能力；和肌酸酐，其测量肾脏功能。若干在线工具可用于计算MELD评分(例如，原始MELD评分)。在其他实施方案中，原始MELD评分由联合器官共享网络(UNOS)计算如下：

为了消除负值，任何小于1.0的实验室测量值被指定为值1.0。例如，INR≤1、血清肌酸酐≤1mg/dL和血清胆红素≤1mg/dL的组合的患者接受最小MELD评分为6。此外，为了避免给患有肾实质性疾病的患者带来不公平的优势，将最大血清肌酸酐水平设定为4.0mg/dL，这也是自动分配给在前一周已接受至少两次血液透析或连续静脉血液透析24小时的患者的值。接受抗凝治疗的患者的评分没有变化。

该方法包括施用治疗有效量的马西替坦。本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。在一些实施方案中，马西替坦的治疗有效量小于约15mg。在另外的实施方案中，马西替坦的治疗有效量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg或约15mg。在其他实施方案中，马西替坦的治疗有效量为约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1至mg至约5mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg或约10mg至约15mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约5mg至约15mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约10mg。

本文所述的方法可有效降低mPAP和PVR中的一种或两种。在一些实施方案中，这些方法降低了mPAP。因此，这些方法导致mPAP水平为约35mmHG或更低。在一些实施方案中，这些方法导致mPAP水平为约35mmHG、约30mmHG、约25mmHG、约20mmHG、约15mmHG、约10mmHG、约5mmHG或更低。

这些方法还可有效地降低PVR。在一些实施方案中，相对于未接受马西替坦治疗的相同疾病诊断水平的患者(安慰剂组)，PVR降低至少约30％。在其他实施方案中，这些方法导致mPAP含量降低约1mmHg至约35mmHg、约1mmHg至约30mmHg、约1mmHg至约25mmHg、约1mmHg至约20mmHg、约1mmHg至约20mmHg、约1mmHg至约15mmHg、约1mmHg至约10mmHg、约1mmHg至约5mmHg、约5mmHg至约35mmHg、约5mmHg至约30mmHg、约5mmHg至约25mmHg、约5mmHg至约20mmHg、约5mmHg至约15mmHg、约5mmHg至约10mmHg、约10mmHg至约35mmHg、约10mmHg至约30mmHg、约10mmHg至约25mmHg、约10mmHg至约20mmHg、约10mmHg至约15mmHg、约15mmHg至约35mmHg、约15mmHg至约30mmHg、约15mmHg至约25mmHg、约15mmHg至约20mmHg、约20mmHg至约35mmHg、约20mmHg至约30mmHg、约20mmHg至约25mmHg、约25mmHg至约35mmHg、约25mmHg至约30mmHg或约30mmHg至约35mmHg。在另外的实施方案中，这些方法导致PVR降低至小于约400dyn.s.cm^-5。在其他实施方案中，这些方法导致PVR降低至小于约400dyn.sec.cm^-5、约350dyn.sec.cm^-5、约300dyn.sec.cm^-5、约250dyn.sec.cm^-5、约200dyn.sec.cm^-5、约150dyn.sec.cm^-5、约100dyn.sec.cm^-5、约75dyn.sec.cm^-5或约50dyn.sec.cm^-5。在另外的实施方案中，这些方法导致mPAP降低至35mmHg或更低并且PVR降低至400dyn.sec.cm^-5或更低，这在本文中被称为MELD例外。

在另外的实施方案中，这些方法降低了mPAP和PVR。因此，这些方法可有效地降低施用马西替坦后的mPAP和PVR。

本公开还提供了在患有门脉性肺动脉高血压和肝脏疾病的患者中改善肝脏移植围手术期死亡率风险类别的方法。例如，高风险类别的患者的mPAP≥45mmHg，并且肝脏移植是禁忌的。中等风险类别的患者的mPAP≥35mmHg且<45mmHg，其中低风险类别被定义为<35mmHg。本文所述的方法导致患者在用马西替坦治疗后转移到较低风险类别。

在其他方面，本公开提供了用于改善患有门脉性肺动脉高血压和肝脏疾病的患者的MELD例外资格的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的马西替坦。MELD例外资格标准包括mPAP≤35mmHg以及PVR≤400dyn.sec.cm^-5。本文所公开的方法导致在MELD例外资格标准之外的患者随后满足MELD例外资格标准。此类合格有利于患者获得肝脏移植。

本公开的方法还包括降低患有门脉性肺动脉高血压和肝脏疾病的患者由于死亡率或临床恶化而从肝脏移植等待列表中移除的风险的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的马西替坦。例如，PVR>450dyn.s.cm^-5的患者由于死亡率或临床恶化而从肝脏移植等待列表中移除的风险很高。本公开的方法通过将PVR降低至≤400dyn.sec.cm^-5而导致患者降低从肝脏移植等待列表中移除的风险。

通常，本发明的方法包括用马西替坦治疗约十二周。在其他方面，患者接受背景肺动脉高血压(PAH)特定疗法，该疗法包括例如磷酸二酯酶5型抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或吸入型前列腺素中的一种或多种。在一些实施方案中，在施用马西替坦之前，背景肺动脉高血压特定疗法以稳定剂量存在至少三个月。即使在接受此类背景PAH特异疗法的患者中，也可观察到肝脏移植围手术期死亡率风险类别的改善、MELD例外资格的改善以及从肝脏移植等待列表中移除的风险的降低。

有利地，如本文所述，施用马西替坦的方法基本上不影响患者的肝静脉压力梯度和/或收缩压。在某些实施方案中，施用马西替坦基本上不影响肝静脉压力梯度。在其他实施方案中，施用马西替坦基本上不影响患者的收缩压。这些方法还导致在施用马西替坦后患者的心指数增加。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“马西替坦”是指式(I)的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。

在其他实施方案中，马西替坦是指马西替坦的立体异构体，诸如纯形式或基本上纯形式的对映体和非对映体。马西替坦也指其外消旋的混合物。

如本文所用，“马西替坦”还指无定形形式或结晶形式的马西替坦。在一些实施方案中，马西替坦为结晶形式。在其他实施方案中，马西替坦为无定形形式。结晶度可由本领域的技术人员使用一种或多种技术诸如例如单晶x射线衍射、粉末x射线衍射、差示扫描量热法、熔点等来确定。

如本文所用，“马西替坦”包括其无水形式或水合物。在某些实施方案中，马西替坦为无水形式。在其他实施方案中，马西替坦为其水合物。如本文所用，“马西替坦”还指其溶剂化物。此类溶剂化物包括通过分子间力或化学键结合到马西替坦分子的一个或多个位置的溶剂的分子。

如本文所用，“马西替坦”也可指其多晶型物。马西替坦的此类多晶型物包括分子的结晶形式，每种多晶型物的晶格具有变化。

术语“马西替坦”还可包括其药学上可接受的盐，其可由本领域的技术人员容易地选择。表述“药学上可接受的盐”涵盖与无机酸或有机酸如氢卤酸形成的盐，所述酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，或者如果式I的化合物本质上是酸性的，则与无机碱如碱或碱土碱形成的盐，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。

如本领域技术人员所理解的，马西替坦可商购获得。例如，马西替坦以商品名获得。马西替坦是内皮素受体拮抗剂并且可根据在美国专利7,094,781中所公开的方法来制备，该专利以引用方式并入本文。

本发明还设想施用马西替坦代谢物。有利地，马西替坦代谢物是代谢活性化合物。因此，在某些实施方案中，马西替坦代谢物具有式M1至M7。在一些实施方案中，马西替坦代谢物具有式M6；M6也以代号ACT-132577和国际非专有名称阿普昔腾坦(aprocitentan)为人所知。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treating、treatment)”等应包括为对抗疾病、病症或障碍而对患者进行的管理和护理。术语“治疗(treating和treatment)”还包括施用如本文所述的化合物或药物组合物，以(a)减轻疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症；(b)预防疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症发病；和/或(c)消除疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“预防(preventing、prevention)”等应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)减轻一种或多种症状的严重程度；(c)延迟、减慢或避免另外症状的发展；和/或(d)减慢或避免障碍或病症发展成后续期或更严重的形式。

本领域技术人员将认识到，在本公开涉及预防方法的情况下，有需要的患者应包括已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的任何患者。此外，有需要的患者还可以是没有表现出待预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险的患者。例如，由于患者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的(共病)障碍或病症、遗传测试等，该患者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。

术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，是指已成为治疗对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人类。

该方法还允许施用伴随的护理标准或背景疗法。术语“护理标准”通常是指医师开出的针对所讨论疾病病症的治疗。在一些实施方案中，标准护理包括施用另外的药剂、由施用另外的药剂组成或基本上由施用另外的药剂组成，该另外的药剂为α-阻滞剂或β-阻滞剂，诸如酚妥拉明、苯氧苄胺、阿替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，诸如肼酞嗪、米诺地尔、二氮嗪或氟司喹南；钙拮抗剂，诸如地尔硫卓、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米或尼非地平；ACE抑制剂，诸如西拉普利、卡托普利、依那普利或赖诺普利；钾活化剂，诸如吡那地尔；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如洛沙坦、缬沙坦或厄贝沙坦；利尿剂，诸如氢氯噻嗪、氯噻嗪、艾斯托拉明(acetolamide)、布美他尼、呋塞米、美托拉宗或氯噻酮；交感神经阻滞药，诸如甲基多巴、可乐定、胍那苄或利血平；或用于治疗高血压或任何心脏疾病的另一种治疗剂。其他PAH疗法包括PDE-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂、或吸入型前列腺素疗法。通常，护理标准不包括通过施用马西替坦进行的治疗。护理标准可在马西替坦之前、之后或与其同时施用给患者。在一些实施方案中，在马西替坦之前施用护理标准。在其他实施方案中，在马西替坦之后施用护理标准。在另外的实施方案中，护理标准与马西替坦同时施用。在其他实施方案中，在施用马西替坦之前，标准护理以稳定的剂量存在至少三个月。

在本文所述的方法中，治疗有效量的马西替坦是安全的、有效的或安全且有效的。如本文所用，除非另有说明，否则术语“安全”应指没有不当的不良副作用(诸如毒性、刺激或过敏反应)，当以本发明的方式使用时，与合理的效险比相称。类似地，除非另有说明，否则术语“有效”意指当以治疗有效剂量给药时，已经证明针对患有门脉性肺动脉高血压的患者的治疗的治疗疗效。在某些实施方案中，本文所述的方法是安全的。在其他实施方案中，本文所述的方法是有效的。在另外的实施方案中，本文所述的方法是安全且有效的。在其他实施方案中，治疗有效量的马西替坦是安全的。在另外的实施方案中，治疗有效量的马西替坦是有效的。在其他实施方案中，治疗有效量的马西替坦是安全且有效的。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“经临床证明”(独立地使用或修饰术语“安全”和/或“有效”)应指证据已通过III期或IV期临床试验证明，该证据足以满足美国食品药品监督管理局的批准标准或EMEA对市场授权的类似研究。优选地，使用足够大小、随机、双盲对照研究来临床证明马西替坦与安慰剂相比的效果，并且通过本文所述的技术来评估患者的病症。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“经临床证明有效”意指治疗疗效已通过III期或IV期临床试验证明为具有统计意义上的显著性，即临床试验的结果不太可能是由于α水平低于0.05的机会，或者临床疗效结果足以满足美国食品药品监督管理局的批准标准或EMEA对市场授权的类似研究。例如，对于患有门脉性肺动脉高血压的患者的治疗，治疗有效剂量的马西替坦是经临床证明有效的，如本文所述并且如实施例中具体所述。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“经临床证明安全”指已通过III期或IV期临床试验证明治疗的安全性，即通过对试验数据和结果的分析确定该治疗没有不适当的不良副作用，并且与足以满足美国食品药物产品监督管理局的批准标准或欧洲、中东和非洲(EMEA)对市场授权的类似研究的具有统计意义上的显著性的临床益处(例如，功效)相当。例如，对于患有门脉性肺动脉高血压的患者的治疗，当以治疗有效剂量给药时，马西替坦是经临床证明安全的，如本文所述并且如实施例中具体所述。

在某些方面，还提供了销售包含马西替坦的药物产品的方法。如本文所用，术语“销售(sale或selling)”是指将药物产品例如药物组合物或剂型从销售方转移到买方。因此，该方法包括销售包含马西替坦的药物产品，其中该方法包括销售药物产品。在一些实施方案中，药物产品的参比上市药物的药物产品标签包括用于治疗门脉性肺动脉高血压的说明。该方法还包括许诺销售包含马西替坦的药物产品。如本文所用，术语“许诺销售”是指销售方向买方销售药物产品例如药物组合物或剂型的提议。这些方法包括许诺销售药物产品。

术语“药物产品”是指含有活性药物成分的产品，该活性药物成分已获得政府机构(例如美国食品药品监督管理局或其他国家/地区的类似机构)批准上市。在一些实施方案中，药物产品包含马西替坦。

类似地，“标签”或“药物产品标签”是指提供给患者的信息，该信息提供关于药物产品的相关信息。此类信息包括但不限于下列中的一者或多者：药物描述、临床药理学、适应症(药物产品的用途)、禁忌(不应服用药物产品的群体)、警告、预防措施、不良事件(副作用)、药物滥用和依赖、剂量和给药、孕期使用、哺乳期使用、儿童和老年患者使用、药物供应方式、患者的安全信息或它们的任何组合。在某些实施方案中，标签或药物产品标签提供在患有门脉性肺动脉高血压的患者中使用的说明。在另外的实施方案中，标签或药物产品标签将马西替坦标识为经监管批准的化学实体。在其他实施方案中，标签包括相对于安慰剂降低PVR的数据。在另外的实施方案中，标签提供门脉性肺动脉高血压的定义，并且指示患者或医师在患者患有门脉性肺动脉高血压的情况下施用马西替坦。在其他实施方案中，标签包括用于改善肝脏移植围手术期死亡率风险类别、改善MELD例外资格或降低从肝脏移植等待列表中移除的风险的数据或说明。在另外的实施方案中，标签提供用于达到mPAP≤35mmHg以及PVR≤400dyn.sec.cm^-5的说明。

如本文所用，术语“参比上市药物”或“RLD”是指一种药物产品，新的仿制版本将与其进行比较以显示它们是生物等效的。它也是这样的药用产品：已基于完整的卷宗获得欧盟成员国或欧盟委员会的上市许可，即根据指令2001/83/EC的条款8(3)、10a、10b或10c提交质量数据、临床前数据和临床数据，并且通过证实生物等效性(通常通过提交适当的生物利用率研究)来涉及仿制/混合药用产品的上市许可申请。

在某些实施方案中，药物产品是ANDA药物产品、补充新药申请药物产品或505(b)(2)药物产品。在美国，寻求批准销售仿制等同物的公司必须在自己的简化新药申请(ANDA)中提及RLD。例如，ANDA申请人依赖FDA的发现，即，先前已获批药物产品即RLD是安全且有效的，并且除了别的以外，还必须证实所提出的仿制药物产品在某些方面与RLD相同。具体地讲，除有限的例外情况之外，提交了ANDA的药物产品除了别的以外还必须具有与RLD相同的活性成分、使用条件、施用途径、剂型、强度和(具有某些允许差异的)标签。RLD是ANDA申请人必须显示自己提出的ANDA药物产品在活性成分、剂型、施用途径、强度、标签和使用条件等其他特性方面与其相同的上市药物。在电子橙皮书中，存在用于RLD的专栏和用于参考标准的专栏。在橙皮书的印刷版本中，RLD和参考标准由特定符号标识。

在欧洲，申请人在其仿制/混合药用产品(与ANDA或补充NDA(sNDA)药物产品相同)的申请表中标识参考药用产品(产品名称、强度、药物形式、上市许可持有人(MAH)、首次授权、成员国/社区)，其与RLD同义，如下所述：

1.在欧洲经济区(EEA)中获得授权或已获得授权的药用产品，用作证明欧洲药品法规中定义的数据保护周期已过期的基础。该参考药物产品出于计算数据保护周期到期的目的而确定，可与仿制/混合药物产品的强度、药剂形式、施用途径或表现不同。

2.在仿制/混合申请中交叉引用其档案的药品(产品名称、强度、药物形式、MAH、上市许可号)。出于计算数据保护周期的到期的目的，该参考药物产品可能已通过单独的程序并以与所标识参考药物产品不同的名称授权。该参考药物产品的产品信息将原则上用作针对仿制/混合药物产品的受权利要求书保护的产品信息的基础。

3.用于生物等效性研究的药品(产品名称、强度、药物形式、MAH、来源成员国)(在适用情况下)。

依据美国食品、药品和化妆品(FD&C)法案的药物产品的不同简化批准途径是FD&C法案的第505(j)节和第505(b)(2)节(分别是21U.S.C.355(j)和21U.S.C.355(b)(2))中描述的简化批准途径。

根据FDA(“Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2)Application Guidance for Industry”,U.S.Department of Health and HumanServices,2017年10月，第1-14页，其内容以引用方式并入本文)，可将NDA和ANDA分成以下四个类别：

(1)“独立NDA”是根据FD&C法案第505(b)(1)节提交并根据第505(c)节批准的申请，包含由申请人执行的或为申请人执行的或申请人有权参考或使用的安全和有效性调查的完整报告。

(2)第505(b)(2)节申请是根据FD&C法案第505(b)(1)节提交并根据第505(c)节批准的NDA，含有安全和有效性调查的完整报告，其中批准所需的信息中的至少一些来自不是由申请人执行的或为申请人执行的并且申请人尚无权参考或使用的研究。

(3)ANDA是根据FD&C法案的第505(j)节提交和批准的先前已获批药物产品的复制品的申请。ANDA依赖FDA的发现，即，先前已获批药物产品(即参比上市药物(RLD))是安全且有效的。ANDA通常必须包含信息，以表明所提出的仿制产品(a)在活性成分、使用条件、施用途径、剂型、强度和标签(具有某些允许的差异)方面与RLD相同，并且(b)与RLD是生物等价的。如果需要研究来确定所提出产品的安全性和有效性，则不得提交ANDA。

(4)请愿性ANDA是用于这样一种药物产品的ANDA类型，该药物产品在其剂型、施用途径、强度或活性成分(在具有不止一种活性成分的产品中)方面与RLD不同，并且FDA响应于根据FD&C法案的第505(j)(2)(C)节(适应性请求)提交的请愿裁定不需要研究来确定所提出药物产品的安全性和有效性。

Hatch-Waxman法案的科学前提是，假定根据FD&C法案的第505(j)节在ANDA中批准的药物产品在治疗上等同于其RLD。根据标签上指定的条件施用于患者时，被归类为在治疗上等同的产品可被替代，并且完全预期替代的产品将产生与处方产品相同的临床效果和安全特征。与ANDA相比，第505(b)(2)节申请允许关于所提议产品的特性的更大灵活性。第505(b)(2)节申请将不一定在治疗上被评定为等同于其在批准时所参考的上市药物。

因此，治疗门脉性肺动脉高血压的这些方法包括向有需要的患者施用已获批药物产品，该已获批药物产品包含所述药物产品的药物产品标签中描述的量的马西替坦。

该方法还可包括将马西替坦纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，马西替坦包括包装说明书，该包装说明书含有使用马西替坦安全且有效地治疗门脉性肺动脉高血压的说明。

在另外的方面，本文描述了销售含有马西替坦的药物组合物的方法，该方法包括将药物组合物纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包括包装说明书，该包装说明书含有使用马西替坦安全且有效地治疗门脉性肺动脉高血压的说明。

在另外的方面，本文描述了许诺销售马西替坦的方法，该方法包括许诺将马西替坦纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，马西替坦包括包装说明书，该包装说明书含有使用马西替坦安全且有效地治疗门脉性肺动脉高血压的说明。

制剂/组合物

根据常规的药物配混技术，可通过将一种或多种化合物与药用载体紧密混合来制备含有马西替坦作为活性成分的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用并且涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品，诸如药学产品。药物组合物的概述可见于以下文献中，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover、John E.、Remington：Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(LippincottWilliams&Wilkins 1999)，这些公开内容以引用方式并入本文。

药物组合物或药学药物产品可通过本领域技术人员确定的多种途径施用。优选地，药物组合物或药物产品通过适用于马西替坦的途径施用。在一些实施方案中，药物组合物或药物产品通过口服施用、直肠施用、非肠道施用，例如通过静脉内、肌内、皮下、鞘内或透皮施用或舌下施用，或者作为眼科制剂或作为气溶胶施用。应用的示例是胶囊剂、片剂、口服混悬剂或溶液剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、膏剂或气溶胶/喷雾剂。

优选的应用是静脉内、肌内或口服施用以及滴眼剂。所用的剂量取决于特定活性成分的类型、患者的年龄和需求以及应用的类型。一般来讲，对于约70kg的平均体重，考虑0.001mg/kg至0.25mg/kg体重/天的剂量。具有化合物的制剂可含有惰性或药效活性赋形剂。例如，片剂或颗粒剂可包含多种粘合剂、填充赋形剂、载体物质或稀释剂。

这些组合物可以肠内或口服形式施用，例如作为片剂、糖衣丸、明胶胶囊、乳液、溶液剂或混悬剂，以鼻用形式如喷雾剂或以栓剂形式直肠施用。这些化合物也可例如以注射溶液剂的形式肌内、非肠道或静脉内施用。

这些药物组合物可含有式I的化合物以及它们的药学上可接受的盐以及在制药工业中常见的无机和/或有机赋形剂如乳糖、玉米或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或这些材料的盐。

对于明胶胶囊，可使用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体多元醇。对于溶液剂和糖浆剂的制备，可使用例如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖。可通过使用例如水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂或脂质体来制备注射剂。可通过使用天然或氢化油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体多元醇来制备栓剂。

这些组合物还可另外包含防腐剂、稳定性改善物质、粘度改善剂或调节物质、溶解度改善物质、甜味剂、染料、味道改善化合物、改变渗透压的盐、缓冲剂或抗氧化剂。

为了制备此类药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的马西替坦与药用载体紧密混合，该载体根据施用(例如，口服施用或诸如肌内注射的肠胃外施用)所期望的制剂形式而可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药学上可接受的载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有递送如上所述有效剂量必需的一定量的活性成分。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每份栓剂、每茶匙等)将含有约1mg至约15mg马西替坦，或者其中的任何量或范围(优选地为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg，更有选为约10mg马西替坦)。然而，根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药的使用方式。

优选地，药物组合物为单位剂型，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分(例如，马西替坦)与药用载体(例如，常规的制片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(例如，水)混合，以形成含有本公开的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。在某些实施方案中，可将两种活性成分配制在一起，例如配制成双层片剂制剂。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约1mg至约15mg优选的约10mg或其中的任何量或范围的马西替坦的上述类型的单位剂型。可将该组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混，以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂型组分和外剂型组分，后者为在前者上面的包层的形式。

本公开的组合物可掺入其中以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用食用油类(诸如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成树胶或天然树胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

本文所述的方法也可使用包含马西替坦和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(分别包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，马西替坦可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分次剂量施用。在一些实施方案中，马西替坦以片剂形式每日口服施用一次。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可以将活性药物组分(例如，马西替坦)与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，该悬浮剂或分散剂诸如合成树胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。

为了制备本公开的药物组合物，根据常规的药物配混技术，可将作为活性成分的马西替坦与药用载体紧密混合，该载体根据施用(例如，口服施用或肠胃外施用)所期望的制剂形式而可采取多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于美国药学会和英国药学会出版的“The Handbook ofPharmaceutical Excipients”中，该文献的公开内容据此以引用方式并入。

配制药物组合物的方法描述于多个出版物，诸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded，第1-3卷，由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker,Inc.出版，这些文献的公开内容据此以引用方式并入。

本公开还提供了包含经临床证明安全且经临床证明有效量的马西替坦的药学产品。通常，药学产品为包装件或已包装好。

在一些实施方案中，包装件包括标签。在某些实施方案中，标签将马西替坦标识为经监管批准的化学实体。在其他实施方案中，标签提供使用马西替坦治疗门脉性肺动脉高血压的说明。在另外的实施方案中，标签提供相对于安慰剂降低PVR的数据。在其他实施方案中，标签包括用于改善肝脏移植围手术期死亡率风险类别、改善MELD例外资格或降低从肝脏移植等待列表中移除的风险的数据或说明。

提供以下实施例以举例说明本公开中描述的一些概念。虽然实施例被认为是提供实施方案，但其不应被认为限制本文所述的更一般的实施方案。此外，在以下实施例中，已努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。

实施例1：PORTICO研究

该研究在七个国家进行，包括巴西、捷克共和国、法国、德国、西班牙、英国和美国(启动了52个地点，并且在36个地点对患者进行了登记和随机分组)。

研究目标

主要目标

评估在患有PoPH的患者中马西替坦与安慰剂相比对PVR的影响。

次要目标

评价在患有PoPH的患者中马西替坦与安慰剂相比对心肺血液动力学、肝门静脉压、疾病严重程度和运动能力的影响。

评估在患有PoPH的患者中马西替坦的安全性和耐受性。

评估在患有PoPH的患者(PK亚组)中马西替坦及其活性代谢物ACT-132577的PK。

研究计划

A.总体研究设计和计划

A1.主要研究

该研究被设计为随机、双盲(DB)、安慰剂对照、前瞻性、多中心、4期平行组研究，该研究评估了PoPH中马西替坦的疗效和安全性。该研究设计包括DB治疗结束(EOT)后的OL期，其细节包括在下文中。该研究设计需要大约84名患有PoPH的成人患者被随机化(1:1)以每天一次(o.d.)口服接受马西替坦10mg或匹配安慰剂。通过通过背景PAH特异疗法接收(是/否)对治疗组的受试者分配进行分层。由于预计每个中心的登记患者数量较低，并且预计国家与国家水平的患者总数存在差异，因此也进行了按登记区域的分层。基于10％的流失率，预计在第12周/治疗结束(双盲)(EOT-DB)具有76名可评估的患者。要求受试者在入组时确诊为PoPH，PVR≥4Wood单位(WU；≥320dyn.s.cm^-5)，但没有严重的肝脏损伤(定义为Child-Pugh C分级或终末期肝脏疾病模型(MELD)评分≥19)。要求受试者在入组时具有≥50m的6分钟步行距离(6MWD)，但他们可属于任何WHO FC。患者在七个国家被随机化到36个地点。核心研究包括以下时期：

筛选期从签署ICF开始，并以患者随机化结束(签署知情同意书后最多28天)。

双盲治疗期在随机化后立即开始，在第2次访视/第1天结束时进行第一剂DB研究治疗，并且在最后一剂DB研究治疗当天(计划的第84天、第12周或更早，以防过早中止DB研究治疗)以EOT-DB结束。

开放标签治疗期在EOT-DB后立即开始(对于达到DB研究治疗第12周的患者)，在第5次访视结束时进行第一剂OL研究治疗，并且在最后一剂OL研究治疗当天(计划的第168天、第24周或更早，以防过早中止OL研究治疗)以治疗结束(开放标签)(EOT-OL)结束。

安全性随访期在最后一剂研究治疗(DB研究治疗或OL研究治疗)后立即开始，并且在最后一剂DB或OL研究治疗后30天至33天以研究结束(EOS)结束。任何过早中止DB或OL研究治疗并完成安全性随访期的患者都会出现EOS。受试者参与研究的时间最长为33周(最多28天筛选+24周治疗+30天安全性随访)。总体研究设计在图1B中示出。

A2.开放标签扩展期

对于在法国地点随机化的患者，在EOT-OL后立即开始开放标签扩展(OLE)期，这些患者按计划完成了本研究的核心期，并选择继续接受OL研究治疗。

A3.药代动力学亚组

计划将至少20名接受马西替坦稳态治疗(即至少4周)的患者纳入PK子研究。该子研究在所有地区所有中心同意参与的患者中进行。该子研究由以下时期组成：

筛选期：在纳入PK子研究前28天内计划筛选访视，在此期间与患者讨论子研究，包括获得知情同意。

PK评估期：在接受OL研究治疗至少4周后进行PK评估。该子研究包括两次访视(第1天：登记，以及第2天：结论)。参见图2。在开始评估之前，首先在PK子研究的第1天检查受试者资格。

B.总体研究设计的讨论

12周的DB治疗期被认为足以观察到对主要终点的预期治疗效果(PVR的变化)。另外，在该时间范围内，在启动附加治疗的患者中引入偏差的风险被认为相对较低，并且由于过早研究中止而导致的缺失评估的数量也预期最小化。12周的OL治疗期为所有患者提供了接受主动治疗的机会。在OL研究期期间，由研究人员自行决定，患者有可能接受i.v.或皮下(s.c.)前列腺素PAH疗法。PK子研究还在OL期期间进行，以便获得关于在稳态下PoPH患者中马西替坦的PK的信息。

C.研究群体

C1.研究群体的选择

该研究登记了成年男性或女性患者(≥18岁)，确诊为症状性PoPH，基线PVR≥4WU(≥320dyn.s.cm^-5)，并且能够进行6分钟步行试验(6MWT；6MWD≥50m筛选标准)。患者可属于WHO FC。该研究允许纳入未接受PAH治疗或正在接受背景PDE-5抑制剂、sGC刺激剂或吸入型前列腺素疗法的患者。患有严重的肝脏损失的患者(定义为Child-Pugh C分级肝脏疾病或MELD评分≥19)被排除在研究外。育龄女性需要在筛选期间血清妊娠试验呈阴性，并且在第1天在随机化之前尿液妊娠试验呈阴性。在研究期间，对这个登记的子集强制要求进一步严格的妊娠试验和可靠的避孕方法。所有达到DB治疗期第12周的患者均被认为有资格进入OL期，并且在同一次访视中接受第一剂的OL马西替坦治疗。在这些患者中，总共10名接受过OL马西替坦治疗至少4周并同意参与PK子研究规程的患者被纳入PK子研究中。

C2.纳入标准

主要研究

有资格的患者需要满足所有以下纳入标准。不允许放弃用于任何患者的任何标准：

1.在任何研究授权规程之前签署知情同意书

2.男性或女性年龄≥18岁，具有症状性PoPH：

-门静脉高血压的书面诊断

-在筛选时通过RHC测得的PAH：-mPAP≥25mmHg；-PAWP或左心室舒张末期压(LVEDP)≤15mmHg

3.筛选时PVR≥4WU或≥320dyn.s.cm^-5(仅通过热稀释技术测量心输出量)

4.筛选时6MWD≥50m

5.育龄妇女需要：

-在筛选期间血清妊娠试验呈阴性，并且在第1天在随机化之前尿液妊娠试验呈阴性，以及

-同意从筛选直到研究治疗中止后30天使用可靠的避孕方法，以及

-同意直到研究治疗中止后30天每月进行妊娠试验。

PK子研究

-在发起任何(PK)研究授权规程之前签署ICF

-参与主要研究的OL期并接受OL研究治疗至少4周的患者

-在第1天研究药物之前进行的给药前PK取血液

C3.排除标准

主要研究

有资格的患者需要不具有以下排除标准。不允许放弃用于任何患者的任何标准：

1.由于除门静脉高血压之外的任何其他病症引起的PAH

2.严重的肝脏损失(定义为Child-Pugh C分级肝脏疾病或MELD评分≥19)

3.不稳定的肝脏疾病(研究人员认为)

4.随机化之前6个月内经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)的病史

5.记录的严重阻塞性或限制性肺疾病(研究人员认为)

6.记录的肺静脉阻塞疾病

7.筛选时SBP<90mmHg

8.筛选时体重<40kg

9.接受透析的患者

10.在基线RHC之前1周内使用利尿剂或β-阻滞剂，或口服利尿剂或β-阻滞剂且其剂量在基线RHC之前至少1周尚未稳定的患者

11.筛选时血红蛋白<100g/L

12.筛选时血清天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)≥3×ULN

13.筛选时胆红素≥3mg/dL

14.2级、3级或4级肝性脑病

15.肝脏移植病史

16.记录的肝细胞癌

17.记录的血吸虫病感染

18.随机化之前胃肠出血或食道静脉曲张流血<3个月

19.最近开始(随机化之前<3个月)或计划的基于运动的心肺康复计划

20.随机化之前3个月内用钙通道阻滞剂(CCB)、ERA或i.v./s.c.或口服前列腺素治疗

21.随机化之前3个月内发起、改变剂量或中止PDE5抑制剂或sGC刺激剂

22.随机化之前3个月内用干扰素治疗

23.随机化之前3个月内用任何研究药物治疗

24.在随机化之前4周内用强细胞色素P450(CYP)3A4诱导剂(例如，卡马西平、利福平、利福霉素、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、苯丙妥和圣约翰草)治疗

25.在随机化之前4周内用强CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、博赛泼维、特拉匹韦、沙喹那韦、洛匹那韦、福沙那韦、达芦那韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、安普那韦、茚地那韦和帕利普韦)治疗

26.已知对马西替坦或其赋形剂或同一分级药物的超敏反应

27.在研究期间妊娠、母乳喂养或计划妊娠

28.预期寿命<6个月的已知伴随危及生命的疾病

29.任何可能干扰治疗依从性、研究进行或结果解释的已知因素或疾病

30.疑似或已知当前药物或酒精滥用

PK子研究

-在纳入子研究中之前一周期间的临床不稳定性

-持续肾衰竭或透析

-臂静脉不适于i.v.穿刺

D.研究治疗

研究治疗包括DB以及OL研究治疗。DB研究治疗包括研究性治疗(即，马西替坦10mg)或o.d.口服施用匹配安慰剂。OL研究治疗由10mg的OL马西替坦组成，并且也o.d.口服施用。

D1.研究性治疗：在DB和OL治疗期，根据处方信息(SmPC)，o.d.口服施用马西替坦10mg片剂。

D2.匹配安慰剂：仅在DB治疗期期间o.d.口服施用匹配安慰剂片剂。

D3.研究治疗施用

主要研究：有资格的患者需要接受o.d.研究治疗(在DB和随后在OL期期间)，在随机化期间(第2次访视)且仅在成功完成ICF规程和所有筛选/随机化/资格评估后在该地点进行首次施用。在所有随后访视中(除PK子研究之外)，在执行了所有研究授权规程后，需要接受研究治疗。在家中，无论食物摄入量如何，指示患者每天早晨口服一片片剂(马西替坦10mg或匹配安慰剂)。不允许在同一天服用两片片剂。在漏服剂量的情况下，指示患者在下一个计划时间点服用下一个剂量(即，不允许在晚上服用一片片剂，并且在第二天早晨服用下一个剂量)。

PK子研究：在PK子研究的第1天，需要在采集给药前的血样后直接进行研究治疗。在PK子研究的第2天，需要在采集最后的PK血样后(第1天给药后24小时)进行研究治疗。

剂量选择的基本原理：研究治疗的剂量选择根据市售药物的产品标签。

D4.治疗分配

将有资格的患者以1:1的比率随机化到马西替坦10mg或匹配安慰剂。根据背景PAH疗法的接收(是/否)和地区(欧洲/北美/拉丁美洲)对治疗分配进行分层。IXRS提供方为所有筛选的患者分配研究特定患者编号。注意：在重新筛选的情况下，保留原始编号。在研究的OL期期间保留该患者编号。在确认了患者的资格之后并且在研究治疗开始之前，研究人员/代表在随机化(第2次访视)时联系IXRS以使患者随机化。IXRS为患者分配了唯一的随机化编号，并分配了一个唯一的治疗瓶编号，该治疗瓶编号与随机化列表分配给随机化编号的治疗臂相匹配。使用统计分析系统版本9.3生成随机化列表，并严格保密。

E.先前和伴随疗法

E1.允许的伴随疗法

-如果在随机化之前以稳定剂量存在至少3个月，则允许口服PDE-5抑制剂、吸入型前列环素类似物或sGC刺激剂(除非患者经历PAH恶化，否则在DB治疗期期间必须保持不变)。

-如果在基线RHC之前以稳定剂量持续至少1周，则允许用口服利尿剂进行治疗，其中在治疗期间可能进行剂量优化。

-如果在基线RHC之前至少存在1周且剂量稳定(在研究期间要求保持不变)，则允许使用β-阻滞剂。如果在研究期间出现β-阻滞剂的中止，则需要患者按计划完成研究。

-在OL期期间，在任何时间允许i.v.和s.c.前列腺素疗法(例如，依前列醇、曲前列环素)。

-允许以下抗病毒丙型肝炎药物：西咪匹韦、索非布韦、达卡他韦、奥比他韦、达萨不韦、雷迪帕韦、依曲韦林、雷特格韦、马拉韦罗和利巴韦林。

E2.禁止的伴随疗法

-ERA(例如，波生坦、安贝生坦)

-在DB期期间，禁止i.v./s.c.和口服前列腺素疗法(例如，依前列醇、曲前列环素)。

-CCB。

-强CYP3A4诱导剂(例如，卡马西平、利福平、利福霉素、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、苯丙妥和圣约翰草)

-强CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、洛匹那韦、福沙那韦、达芦那韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、安普那韦、茚地那韦、博赛泼维、特拉匹韦、帕利普韦和沙喹那韦)

-用干扰素治疗

-任何其他研究药物

F.研究终点

对于DB治疗期内分析的终点，基线是在研究治疗开始(DB期)之前，即当天之前或之时获得的最后一次非缺失评估的值。对于在马西替坦治疗期内分析的终点，将马西替坦基线定义为在马西替坦起始之前的最后一次评估。

F1.疗效终点

主要疗效终点

主要疗效终点是：

-从基线到第12周PVR的相对变化，表示为第12周与基线PVR的比率(第12周PVR除以基线PVR)。

次要疗效终点

次要疗效终点是：

-从基线到第12周平均右心房压(mRAP)、mPAP、心指数、总肺阻力(TPR)和混合静脉氧饱和度(SVO₂)的变化，所有变化均在静息时测量

-从基线到第12周WHO FC的变化

-从基线到第12周6MWD的变化

-从基线到第12周N-末端b型利钠肽前体(NT-proBNP)的变化

其他疗效终点

(i)双盲治疗期

-从基线到第12周肝静脉压力梯度(HVPG)的变化

-从基线到第12周HVPG的变化(中心审查)

-从基线到第12周Borg呼吸困难指数的变化

(ii)马西替坦治疗期

对于在DB或OL治疗期接受马西替坦的患者：

-从马西替坦基线到每个(可用)时间点WHO FC的变化

-从马西替坦基线到每个(可用)时间点6MWD的变化

-从马西替坦基线到每个(可用)时间点NT-proBNP的变化

-从马西替坦基线到每个(可用)时间点Borg呼吸困难指数的变化

F2.安全性终点

对于DB期的治疗期安全性终点的评价，每个个体受试者的观察期在第一次施用马西替坦或安慰剂时开始，并在OL治疗开始时或DB治疗中止后30天结束(以先发生者为准)。下文列出的安全性变量适用于DB治疗期和马西替坦治疗期。DB治疗期被定义为从DB治疗开始日期直到EOT-DB+30天或直到进入OL的患者的EOT-DB的时期。马西替坦治疗期被定义为从马西替坦的首次摄取直到马西替坦治疗结束(EOMT)+30天的时期。EOMT被定义为EOT-DB(对于仅在DB期内接受马西替坦的患者)或EOT-OL(当适用时)。对于进入OLE的患者，EOMT是EOT-OL。

-治疗期AE

-治疗期死亡

-治疗期严重不良事件(SAE)

-导致研究治疗过早中止的AE

-基线后LFT(ALT和/或AST)异常的发生率，被归类为：

-≥3×ULN；

-≥5×ULN；

-≥8×ULN；

-≥3×ULN并且<5×ULN；

-≥5×ULN并且<8×ULN。

-基线后ALT和/或AST异常的发生率≥3×ULN并且伴随(即，同时)总胆红素≥2×ULN

-基线后ALT和/或AST异常的发生率≥3×ULN并且伴随(即，同时)总胆红素≥2×ULN，并且与基线相比有所增加

-血红蛋白异常的发生率，被归类为：

-≤80g/L，

->80g/L且≤100g/L，

-自基线的下降≥20g/L且<50g/L，

-自基线的下降≥50g/L，

-<100g/L并且伴随(即，同时)自基线的下降≥20g/L。

-其他治疗期的显著实验室异常

-从基线/马西替坦基线到EOT-DB/EOMT生命体征的变化

-从基线/马西替坦基线到EOT-DB/EOMT实验室变量的变化

-从基线/马西替坦基线到EOT-DB/EOMT Child-Pugh分级的变化

-从基线/马西替坦基线到EOT-DB/EOMT MELD评分的变化

F3.马西替坦及其活性代谢物ACT-132577的药代动力学终点

-一个给药间隔期间血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_τ)。

-给药间隔期间的最大血浆浓度(C_max)。

-在给药间隔期间达到最大血浆浓度的时间(t_max)。

F4.终点的适当性

主要终点是从基线到第12周纳入的患有PoPH的患者的PVR的相对变化。血液动力学测量提供了右心室功能和预后的稳健指标。在严重的PoPH中，高PVR被认为是肝脏移植的禁忌症。

运动能力是PAH中最重要的预后指标之一。它与峰值有氧能力密切相关，因此已被监管机构接受。6MWD的短期改善是PAH药物注册的关键研究中最常用的主要终点。另外，美国胸腔学会的指南推荐在使用Borg呼吸困难指数评估执行6MWT后患者的呼吸困难。鉴于WHO FC II中的大部分患者和基线处PAH疗法的程度，实现功能能力的测量的改善可能是具有挑战性的。在最初随机化到马西替坦并遵循研究的开放标签期的患者中，从基线到第24周的步行距离增加了20m，但需要注意的是，从第12周开始，患者不再对他们的治疗不知情。因此，该工具提供了关于患者在运动后如何感知他/她的呼吸困难的相关信息。

NT-proBNP水平与心肌功能障碍相关，并且用作患有PH的患者预后的强预测因子。然而，据报告，NT-proBNP在肥胖患者中较低，因此在肥胖患者中可能不是可靠的预后标记物。在没有TIPS的患者中，HVPG反映了肝脏的血管阻力。肝脏血流量的改善可转化为较低的HVPG。

F5.研究评估

当适用时，需要按以下顺序进行研究评估：

-取血样

-体检

-WHO FC

-6MWT

-Borg呼吸困难指数

-静息时的右心脏/肝静脉导管插入术

基线评估

(i)第1次访视/筛选(或访视1a/重新筛选，如果适用的话)

在第1次访视/筛选时记录以下内容。

-知情同意日期、基线人口统计(性别、年龄、种族、种族划分、体重、身高)以及女性患者不具备育龄能力的原因(如果适用)

-完整的临床相关性病史之前和(先前和在随机化时正在进行)和以下肝脏疾病特征：

--门静脉高血压诊断的日期和模式(肝脏活检、肝静脉导管插入术、超声、食管静脉曲张的存在、腹水、TIPS病史和其他)

--门静脉高血压的原因：肝内(自身免疫性肝炎、酒精性肝硬化、乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化)；肝前(先天性门静脉血栓形成/凝块)；肝后(肝静脉血栓形成，下腔静脉血栓形成)；其它

--将评估和记录的Child-Pugh分级和/或MELD评分

-PAH疾病特征，诸如6MWD、Borg呼吸困难指数、WHO FC、以及生命体征、身体质量指数(BMI)和正在服用的药物

-RHC和肝静脉导管插入术(HVC)数据。HVC不是进入研究的必要规程，但在可能的情况下需要收集

-筛选失败的原因，如果适用的话

-体检的异常结果将被记录为AE

-实验室试验(评估资格(表1))和血清妊娠试验-筛选期间发生的与研究相关的规程相关的任何SAE

(ii)第2次访视/随机化

在第2次访视/随机化时记录以下内容：

-6MWD，Borg呼吸困难指数，WHO FC，以及正在服用的药物-NT-proBNP

-随机化期间发生的任何AE和SAE

-血清实验室和妊娠试验(包括尿液试纸试验)

疗效评估

(i)血液动力学测量-右心导管插入术：根据RHC指南，在基线(第1次访视/筛选)和第12周，或在第12周之前永久中止DB研究治疗时(由研究人员自行决定)测量侵入性心脏血液动力学变量。使用热稀释技术测量心输出量(CO)。对于每个患者，在研究期间进行最多两个RHC规程。测量以下变量：心率(HR)、PAWP或LVEDP(如果PAWP不可用)、mRAP、收缩压/舒张压/平均肺动脉压(PAP)、CO、SVO₂。在第1次访视/筛选时计算PVR。计算以下血液动力变量以用于分析目的：PVR、TPR、心指数。

(ii)血液动力学测量-肝静脉导管插入术：在基线(第1次访视/筛选)和第12周，或在第12周之前永久中止DB研究治疗时(由研究人员自行决定)通过HVC测量HVPG(门静脉压和肝脏压之间的差值)。在可能的情况下，HVPG与RHC同时测量。如果不可能与RHC同一天执行HVC，则需要在EOT-DB之前的1周内执行研究期间的第二次测量。在局部麻醉和轻度镇静下，在仰卧姿势空腹静息至少4小时后进行HVPG测量。使用Seldinger技术将导管导入器置入右颈静脉(或股静脉)中。其用于将球囊导管推进到主右肝静脉中，以重复测量楔形肝静脉压(阻塞)和游离肝静脉压。使用高度敏感的压力换能器测量血管内压，在每次测量之前进行校准。HVPG计算为楔形肝静脉压和游离肝静脉压之间的差值。测量至少为一式两份并且重复进行，直到理想的是，两次连续的可靠测量相差不超过1mmHg。这两次测量的平均值被认为是最终值。

(iii)WHO功能分级：在筛选、基线(第2次访视/随机化)和然后每次访视评估WHOFC，直到EOT-DB或EOT-OL，以最后出现者为准。

(iv)6分钟步行试验，包括Borg呼吸困难指数：在筛选、基线(第2次访视/随机化)和然后每次访视进行6MWT，直到EOT-DB或EOT-OL，以最后出现者为准。这是一项不鼓励的试验，测量患者在六分钟内行走的距离。重要的是，在整个研究中，对于每个个体患者，6MWT在相同的条件下进行(例如，相同的位置、相同的试验员、一天中的相同时间、具有或不具有鼻氧疗法，并且在适用的情况下以与基线流速相同)。在每个6MWT后评估Borg呼吸困难指数。它以0到10的标度评定呼吸困难。

(v)血清NT-proBNP：在基线(第2次访视/随机化)、EOT-DB和/或EOT-OL(以最后出现者为准)抽取血样，用于分析血清NT-proBNP。在抽取血样后尽快将血清NT-proBNP样本用干冰运送到中心实验室，或者冷冻储存在-20℃(-4℉)±2℃(3.6℉)直到运送。

安全性评估

(i)不良事件：需要记录研究开始(即，签署知情同意书)后和直到研究治疗中止后30天发生的所有AE。在研究治疗中止后仍持续超过30天的AE需要进行随访，直到它们不再被认为具有临床相关性。

(ii)严重不良事件，包括与研究设计或方案授权规程相关联：在筛选期间，在研究开始(即，签署知情同意)后发生的所有SAE都需要被记录(无论被认为与研究设计或研究授权规程相关联还是不相关联)。无论研究人员归因于何种因果关系，所有发生在治疗期期间直到30天随访期结束的SAE都需要报告。在EOS访视中仍在进行的SAE需要进行随访直到消退或稳定，或直到提供事件结果，例如死亡。在30天随访期后出现的新SAE需要在24小时内报告。

(iii)Child-Pugh和/或MELD评分：使用Child-Pugh分级和/或MELD评分对肝脏疾病的严重程度进行评估在筛选/第1次访视、EOT-DB和EOT-OL时进行，并被输入到eCRF中。

药代动力学评估

(i)取样时间：对于PK评估，在以下时间点抽取血样：

-PK子研究第1天：在早晨研究治疗即将施用之前(给药前)和给药后1h、3h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、12h和14h。

-PK子研究第2天：给药后24h。

为了确保及时取血样，在诊所为患者提供过夜留宿或在靠近患者家中的位置处进行采样。

(ii)取样规程：从个体患者收集的用于PK评估的总血量为大约12×2mL＝24mL。

(iii)生物分析：将校验的液相色谱与质谱联用方法用于测定血浆中的马西替坦及其代谢物ACT-132577的浓度。两种分析物的定量极限(LOQ)为1ng/mL。

F6.访视和评估计划表

在参与任何研究规程之前，要求受试者已给予书面知情同意。对OLE的评估核心研究的时间顺序的概述提供于表1和表2中。

表1-访视和评估计划表

表2-开放标签扩展期访视和评估计划表

G.统计方法

软件，版本9.3(SAS Institute，Cary，NC，USA)用于对临床数据进行统计分析和报告。在所有患者完成核心研究期后，对锁定的数据库进行分析。

G1.分析集合

本研究定义了以下分析集合。

(i)筛选分析集合：筛选分析集合(SCR)包括被筛选并接收到患者编号的所有患者。

(ii)随机化分析集合：随机化分析集合(RND)包括来自SCR的随机化的所有患者。

(iii)完整分析集合：完整分析集合(FAS)包括在DB治疗期接受至少一剂研究治疗并且具有主要终点(PVR)基线值的所有随机化患者。为了尽可能地遵守意向治疗原则，根据患者被分配给的研究治疗(可能与他们接收到的研究治疗不同)对患者进行评价。

(iv)符合方案分析集合：符合方案分析集合(PPS)包括FAS中包括的所有患者，没有可能影响主要疗效变量的主要分析的主要方案偏差。

(v)安全性集合：基于接收到的实际治疗，安全性集合(SS)包括在DB治疗期接受至少一剂研究治疗的所有患者。

(vi)其他分析集合：马西替坦治疗集合(MTS)由在DB或OL治疗期接受至少一剂马西替坦的所有患者组成。MTS基于实际接收到的治疗。PK集合(PKS)包括来自FAS的所有患者，这些患者在第1天低谷期采集了PK血样并且没有以可能影响PK终点的评价的方式偏离方案。

(vii)分析集合的使用

对FAS进行主要疗效分析，并且对PPS进行敏感性分析。

对FAS进行次要疗效分析。

对SS进行与DB治疗期相关的安全性分析。

对MTS进行在接受马西替坦的所有患者中获得的疗效和安全性数据的概述(无论治疗期如何，除了OLE之外)。

在FAS、PPS和MTS上进行基线特征的概述。

除了基于RND的随机化数据和方案偏差的列表以及基于SS的暴露数据的列表之外，患者列表基于SCR。

对PKS进行PK子研究分析。

G2.变量

(i)主要疗效变量

主要疗效终点是：

-从基线到第12周PVR的相对变化，表示为第12周与基线PVR的比率(第12周PVR除以基线PVR)。

-计算的PVR用于疗效分析。

(ii)次要疗效变量

从基线到第12周次要疗效变量的变化见：

-mRAP(mmHg)

-mPAP(mmHg)

-心指数(L/min/m²)

-TPR(dyn·s·cm^-5)

-SVO₂(％)

-WHO FC(I-IV)

-6MWD(m)

-NT-proBNP(ng/L)

计算的心指数和TPR用于疗效分析。仅列出其他RHC变量(HR、收缩PAP、舒张PAP、CO和PAWP/LVEDP)。

(iii)其他疗效变量

双盲治疗期：对于所有患者，从基线到第12周其他疗效变量的变化见：

-HVPG(mmHg)

-HVPG(mmHg；中心审查)

-Borg呼吸困难指数

马西替坦治疗期：对于在DB或OL治疗期中接受马西替坦的患者，从马西替坦基线到每个可用时间点其他疗效变量的变化如下所示：

-WHO FC

-6MWD(m)

-NT-proBNP(pg/mL)

-Borg呼吸困难指数

(iv)安全性变量

在DB治疗期和马西替坦治疗期对安全性变量进行分析。

不良事件，包括DB治疗期和马西替坦治疗期期间的死亡。

另外，分析了以下特别关注的不良事件(AESI)：

-“水肿和体液潴留”

任何治疗期AE，其中PT列于标准化MedDRA查询(SMQ)“血液动力学水肿、积液和体液潴留(SMQ)”中，或者PT等于最近可用MedDRA版本中定义的“肺充血”，含有“部位”的PT除外。

-“贫血”

任何治疗期AE，其中PT在SMQ“造血红细胞减少”或“影响一种以上类型血细胞的造血血球减少(SMQ)”中(两个非特异性PT除外：“血液病”、“血细胞计数异常”)，或者具有任何包含文本“贫血”的MedDRA PT的事件。

-“药物相关肝脏病变”

任何治疗期AE，其中PT在SMQ“药物相关肝脏病变”中。

治疗期肝脏试验和血红蛋白异常是在DB治疗期(SS)和马西替坦治疗期(MTS)期间发生的在基线处不存在的那些。

对于基线后肝脏试验异常，考虑以下事件：

-ALT和/或AST≥3×ULN，

-ALT和/或AST≥5×ULN，

-ALT和/或AST≥8×ULN，

-ALT和/或AST≥3×ULN并且<5×ULN，

-ALT和/或AST≥5×ULN并且<8×ULN，

-ALT和/或AST≥3×ULN并且伴随(即，同时)总胆红素≥2×ULN。

-ALT和/或AST≥3×ULN并且伴随(即，同时)总胆红素≥2×ULN，并且与基线相比有所增加

在对发生率的评价中，考虑在DB治疗期(SS)和马西替坦治疗期(MTS)时期的任何基线后评估时间点处的最高ALT或AST值。

对于基线后血红蛋白异常的发生，在对发生率的评价中考虑以下事件：

-血红蛋白≤80g/L，

-血红蛋白>80g/L且≤100g/L，

-血红蛋白自基线的下降≥20g/L且<50g/L，

-血红蛋白自基线的下降≥50g/L，

-血红蛋白<100g/L并且伴随(即，同时)自基线的下降≥20g/L。

在对发生率的评价中，考虑在DB治疗期(SS)和马西替坦治疗期(MTS)时期的任何基线后评估时间点处的最低血红蛋白值。

G3.统计分析的描述

(i)总体试验策略

方案总体I型误差被设定为α＝0.025(单侧)，这对应于样本大小计算中的双侧α＝0.05(其用于所有主要和次要疗效分析)。II型误差被设定为0.10，并且功率被设定为90％。没有对次要终点的多重性进行调整，因此提供的所有对应的p值都具有探索性。

(ii)主要疗效变量的分析

主要分析

对FAS进行初步分析并使用计算的PVR。使用描述性统计按时间点和治疗组对PVR进行概述。使用几何平均值和变异系数(CV)对第12周与基线的比率进行概述。对第12周与基线PVR的比率进行对数变换(基数e)，并使用ANCOVA(其中因子为治疗组(马西替坦相对于安慰剂)、基线处的背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)、地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲)并且协变量为基线对数变换PVR)进行分析。基于模型来估计治疗组差异(基于对数标度)及其95％置信区间(双侧)。通过求幂获得几何平均比率(马西替坦相对于安慰剂)及其95％置信区间(双侧)。如果整个95％置信区间(双侧)不包括1.0，则拒绝零假设。PVR的对数变换是合理的，因为：在对数变换之后，比率相对于基线更紧密地遵循正态分布。另外，对数标度上自基线的平均绝对变化可通过求幂转换成(几何)平均比率。

支持性/灵敏性分析

在没有分层因子(基线和区域处的背景PAH特异疗法)的情况下应用主要ANCOVA分析进行灵敏性分析。对从基线到第12周PVR的变化(无对数变换)应用主要ANCOVA分析进行另一项灵敏性分析。对FAS进行另一项灵敏性分析，其中对于具有在第12周(窗口之外)之前获得的基线后PVR测量的患者，对数变换的PVR使用以下估算：

其中：

-t是基线后PVR测量的治疗日

-斜率是基于主要分析模型的log PVR自基线的预期变化，限于对应治疗组中在第12周具有其基线后PVR测量的患者(无估算的FAS)。

如果没有可用的基线后评估，则在对应治疗组中用“斜率”估算Log[PVR第12周/PVR基线]。对PPS和观察到的数据(无估算的FAS)进行其他敏感性分析。

亚组的定义和分析

为了验证结果的一致性，对下文所示的所有亚组应用主要分析(使用FAS)来进行亚组分析。在方案中定义了基线处的PAH背景疗法和区域亚组。

1.在基线处接受未接受PAH背景疗法的所有患者(参照IXRS，随机分层因子)

2.所述患者地区：欧洲/北美/拉丁美洲(查阅IXRS，随机分层因子)

3.所有患者基线WHO FC：I–II相对于III–IV

4.所有患者性别：男性/女性

5.所有患者在基线处食管静脉曲张：是/否

6.所有患者基线Child Pugh：A/B/C

7.所有患者年龄：<65岁相对于≥65岁

通过将亚组变量和按亚组治疗的变量交互项添加到统计主要模型(即，每个亚组变量一个模型)来进行治疗和亚组变量的交互检验。交互检验在0.05水平下进行。每个亚组的几何平均治疗效果估计值的比率连同其对应的95％双侧置信限(CL)以及交互检验的p值一起呈现在森林图中。

(ii)次要疗效变量的分析

假设和统计模型：在α＝0.05(双侧)时对FAS进行次要疗效分析。未对这些分析应用多重检验的校正。

缺失数据的处理：对于从基线到第4周、8周和12周6MWD和WHO FC的变化，最后可用值(包括基线)被转结，除非患者在第42天、70天、98天之前或之时死亡(分别为第4周窗口、8周窗口和12周窗口的上限治疗天数)，在这种情况下，考虑到最坏情况的以下规则用于替换从死亡后一周直到第12周的所有缺失值：

-对于6MWD，最差固定值被设定为0，

-对于WHO FC，最差固定值被设定为IV分级，

-从基线到第12周NT-proBNP的变化，如本文所述应用与PVR相同的估算规则。

从基线到第12周mRAP、mPAP、心指数、TPR和SVO₂的变化：在第12周之前获得基线后测量的患者中，继续进行基线后测量。除非出现以下情况之一，否则执行该估算：

-如果受试者在没有第12周值的情况下死亡，则在相同治疗组和分析集合的所有受试者中使用第12周时基线mRAP、mPAP、TPR的最大比率(心指数SVO₂的最低比率)估算第12周值，使得将该值乘以受试者的基线值以获得估算的第12周值。

-如果受试者活着并且不具有基线后值，则使用来自相同治疗组和分析集合的所有受试者在第12周的基线值比率的中值来估算第12周的值，使得将该值乘以受试者的基线值以获得估算的第12周的值。

仅使用观察到的值来计算估算值。给定变量的基线值缺失的患者不包括在该分析中。

统计分析：使用ANCOVA(其中因子为治疗组、基线处背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)、地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲)并且协变量为基线对应变量)在FAS(具有估算)上对从基线到第12周mRAP、mPAP、心指数、TPR和SVO₂的变化进行分析。其他RHC变量仅列出。使用频率表，以时间点和治疗组在FAS(具有估算)上对WHO FC进行概述。WHO FC自基线的变化分为恶化(即变化>0)与无变化或改善(即变化≤0)。使用逻辑回归模型(exact)(其中协变量为治疗组、基线处的背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)和地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲))对恶化进行分析。使用描述性统计，以时间点和治疗组在FAS(具有估算)上对6MWD进行概述。相似地概述了从基线到每个时间点的变化。使用混合效应模型重复测量(MMRM)(其中因子为治疗组、时间点、通过时间交互进行的治疗、基线处的背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)和地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲)并且协变量为基线6MWD和WHO FC)对自基线6MWD的变化(直到第12周)进行分析。使用非结构化协方差矩阵来说明同一患者的重复测量之间的相关性。使用描述性统计以及几何平均值和CV，以时间点和治疗组在FAS(具有估算)上对NT-proBNP进行概述。相似地概述了第12周与基线NT-proBNP的比率。对NT-proBNP中相对于基线的比率进行对数变换，并使用ANCOVA(其中协变量为治疗组、基线处的背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)、地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲)和基线log NT-proBNP)进行分析。

支持性/灵敏性分析：6MWD的主要MMRM模型分析也在没有分层因子的情况下进行。另外，使用ANCOVA(其中因子为治疗组、基线处的背景PAH特异疗法(查阅IXRS，随机化分层因子为是/否)、地区(查阅IXRS，随机化分层因子为欧洲/北美/拉丁美洲)并且协变量为基线6MWD)对从基线到第12周6MWD的变化进行分析。还对无估算的FAS的次要终点进行了支持性分析(观察到的病例)。另外，提供了从基线到第12周PVR的变化相对于从基线到第12周6MWD的变化的散点图。

亚组分析：对于6MWD的主要分析和支持性分析，为亚组分析提供了森林图(变量与主要终点相同)。

(iii)其他疗效变量的分析

双盲治疗期：在FAS中使用描述性统计按治疗组对从基线到第12周HVPG/HVPG(中心审查)和Borg呼吸困难指数(与DB治疗期相关)的变化进行概述。

马西替坦治疗期：使用描述性统计对MTS从马西替坦基线到每个时间点WHO FC、6MWD、NT-proBNP和Borg呼吸困难指数(与马西替坦治疗期相关)的变化进行概述。

(iv)药代动力学变量的分析

将测得的马西替坦及其代谢物ACT-132577的各个血浆浓度用于直接获得C_max和t_max。根据线性梯形规则，使用在一个给药间隔期间高于LOQ的测量浓度-时间值计算AUC_τ。PK变量是基于真实(实际)血样时间点计算的。对于平均值计算，如果在给定时间点处≤50％的值为BLQ，则低于LOQ(低于定量极限(BLQ)值)的所有值被设定为零。如果给定时间点处>50％的值为BLQ，则不计算平均值。使用这些标准生成平均浓度-时间特征图。以线性标度绘制各个血浆浓度-时间曲线和平均血浆浓度-时间曲线。马西替坦和ACT-132577的导出PK变量(AUC_τ，C_max，t_max)按患者列出。使用算术平均值、最小值、中值、最大值、标准偏差(SD)、标准误差(SE)和平均值的双侧95％置信区间对每个时间点的血浆浓度进行概述。AUC_τ、C_max、t_max*用算术平均值、几何平均值、最小值、中值、最大值、SD、SE、CVb(以％计)以及算术平均值和几何平均值的95％置信区间进行概述。(*对于t_max，未计算几何平均值及其95％置信区间)。

研究受试者

A.患者的处置

患者处置如图1所示。在七个国家的39个地点总共筛选了119名患者。其中，将36个地点处的85名患者随机化(43名为o.d.10mg马西替坦，42名为匹配安慰剂)并接受研究治疗。总体而言，80名患者(在马西替坦组和安慰剂组中分别为39名和41名患者)完成了12周DB治疗期。完成DB治疗期的所有80名患者进入12周OL治疗期并接受o.d.10mg马西替坦。其中，71名(36名DB马西替坦和35名DB安慰剂)完成了OL治疗期。参见图1。在完成OL治疗期的患者中，33名患者进入OLE并继续接受o.d.10mg马西替坦。在核心研究的数据库锁定时，29名患者正在进行OLE期。

B.分析集合

表3中提供了分析集合的概述。随机进入研究的所有85名患者都包括在FAS中。SS与FAS相同。PPS中包含的患者比例在马西替坦组中为83.7％，并且在安慰剂组中为88.1％。总共12名患者(马西替坦：7，安慰剂：5)被排除在PPS外。排除在PPS之外的最常报告的原因是在DB治疗期期间接收到可能对主要终点具有影响的禁止的伴随药物或剂量改变/中止伴随药物(马西替坦：3，安慰剂：2)。其他原因包括关于不满足PVR的纳入标准，在随机化之前的3个月周期中用CCB、ERA、i.v./s.c.或口服前列腺素的治疗，以及参阅方案执行分层。PKS包括10名患者。参见表3。在DB或OL治疗期中，总共84名患者接受至少一剂马西替坦，并且包括在MTS中。

表3-分析集合概述

百分比基于N。*对于药代动力学分析集合和马西替坦治疗集合，马西替坦和安慰剂列显示了在DB期期间接受马西替坦和安慰剂的患者比例。

C.方案偏差

所有85名患者在研究期间具有至少一个方案偏差。在研究期间，除2名患者之外的所有患者都具有至少一个被定义为“重要”的方案偏差。参见表4。这些偏差中的极少偏差与疗效评估相关联，其中最常报告的是在筛选(评估资格不需要)和/或随机化(马西替坦46.5％，安慰剂54.8％)的孤立的、缺失的安全实验室变量以及随机化后未参阅方案进行的安全性实验室评估(马西替坦90.7％，安慰剂88.1％)。这些一般与缺失的实验室值或在方案定义的窗口之外(即，超过4天)执行的实验室评估相关联，因此不影响疗效的评估。此外，由于仅孤立的安全性变量缺失，因此这不影响患者的安全性或健康。因此，研究的完整性不受影响。其他重要的方案偏差包括未参阅方案遵循的知情同意过程(马西替坦：4.7％，安慰剂：9.5％)、在中心实验室值可用之前随机化的患者(马西替坦：7.0％，安慰剂：7.1％)、不遵从研究药物的患者(马西替坦：9.3％，安慰剂：14.3％)、根据方案规定的标准未中断或中止的研究治疗(马西替坦：4.7％，安慰剂：2.4％)、筛选缺失时的PVR或<4WU或<320dyn.s.cm^-5(马西替坦：4.7％，安慰剂：2.4％)。参见表4。3名患有SUSAR的患者发生了揭盲。在研究期间，在数据库锁定之前未发生其他代码中断或揭盲治疗。

表4-重要的方案偏差(随机化集合)

D.人口统计学和基线特征

马西替坦组和安慰剂组之间的FAS人口统计特征相当。参见表5。总体而言，男性(51.8％)和女性(48.2％)的比例相似。筛选时的中值年龄在马西替坦组中为57岁(范围：40岁至82岁)，并且在安慰剂组中为61岁(范围：25岁至73岁)，其中马西替坦组和安慰剂组中分别有81.4％和69.0％的患者年龄<65岁。在纳入的女性患者中，仅有4名具有育龄能力。总体而言，平均BMI为29.17kg/m²。大多数患者在欧洲的中心(67.1％)或北美的中心(27.1％)登记，5名患者(5.9％)在拉丁美洲登记。总体而言，参阅随机化时的分层，63.5％的患者接受基线处的PAH特异疗法。PPS中的人口统计特征与FAS中的人口统计特征一致。

表5-人口统计特征(完整分析集合)

FAS中的基线疾病特征在表6中进行概述。马西替坦组门静脉高血压诊断后的中值时间为23个月(范围：0个月至199个月)，并且安慰剂组为31个月(范围：0个月至348个月)。马西替坦组PAH诊断后的中值时间为7个月(范围：0个月至116个月)，并且安慰剂组为12个月(范围：0个月至101个月)。在基线处，对所有患者进行静息时的RHC，并且两个治疗组中的血液动力学数据相似。总体而言，基线处的平均值(±SD)6MWD为384.5m±103.9m。在基线处，患者处于WHO FC II(58.8％)或III(38.8％)中，而2名患者(2.4％)处于WHO FC I中。

最常报告的门静脉高血压原因是酒精性肝硬化(62.4％)和丙型肝炎(31.8％)。基线处患有HVC的患者的比例在马西替坦组中为44.2％，并且在安慰剂组中为61.9％。基线处的总体平均HVPG(基于没有TIPS的患者的中心审查)为10.4mmHg。据报告，63.5％和25.9％的患者分别为食管静脉曲张和腹水。大约9％的患者具有TIPS病史。在85名患者中的68名中评估MELD，并且平均(±SD)评分为10.4(2.8)。

PPS中的基线疾病特征与FAS中的基线疾病特征一致。

表6-基线疾病特征(完整分析集合)

(*)在诊断门静脉高血压时。

E.基线处的先前疾病和伴随疾病

最常报告的持续病症与肝胆疾病(95.3％)、肠胃疾病(87.1％)、代谢和营养疾病(75.3％)以及呼吸疾病、胸部疾病和纵隔疾病(54.1％)的SOC相关联。

F.基线处的先前疗法和伴随疗法

在随机化之前的3个月中接受至少一次先前疗法(即，结束日期在DB治疗期开始之前的治疗)的患者比例在马西替坦组中为11.6％，并且在安慰剂组中为33.3％。除了1名患者之外，所有患者均在基线处接受至少一种伴随研究的疗法(即，在研究开始时正在进行的治疗)。这些包括利尿剂(例如，速尿灵、螺甾内酯)、质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑、艾美拉唑)、β-阻滞剂、钾补充剂和肝脏疗法。在研究开始时，总共64.7％的患者接受至少一种PAH特异疗法，其中所有这些患者均报告口服PDE-5抑制剂；口服CMAX-5抑制剂(64.7％)和/或前列腺素(5.9％)。参见表7。

表7-基线处的研究伴随的PAH特定疗法(完整分析集合)

根据方案，PAH先进疗法涵盖口服或吸入型前列腺素、内皮素受体拮抗剂、PDE-5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。另外，一名患者登记了接受用皮下曲前列环素钠治疗(方案偏差)。

疗效评价

A.治疗顺从性的测量

通过研究药物责任来评价治疗顺从性。在DB治疗期期间，分别记录了马替坦组和安慰剂组中有97.7％和97.6％的患者的研究治疗依从性介于80％至120％之间。在MTS中，记录了97.6％的患者的研究治疗依从性介于80％至120％之间。

B.疗效结果

(i)主要终点

主要分析

主要终点是从基线到第12周PVR的相对变化，表示为第12周与基线PVR的比率。在FAS中(N＝85，包括5名具有估算值的患者)，第12周与基线PVR的几何平均值(95％CL)比率在马西替坦组和安慰剂组中分别为0.63(0.58，0.67)和0.98(0.91，1.05)。参见表8。

表8-从基线到第12周PVR的变化(完整分析集合，具有估算)

(a)观察到的比率＝在相同治疗组中观察到的基线PVR比率乘以患者的基线值

将第12周与基线PVR的PVR比率进行对数变换，并且使用治疗、基线处背景PAH特异疗法和区域作为因子以及基线处对数变换PVR作为协变量来进行ANCOVA。根据调整后的模型，第12周的治疗效果(马西替坦与安慰剂组的几何平均值比率)为0.65(p<0.0001)，即，与安慰剂组相比，马西替坦组中PVR降低35％。参见表9。

表9-第12周PVR的治疗间分析(完整分析集合)

统计模型是协方差分析，包括模型中作为协变量的log(基线处的PVR)，以及作为因子的治疗、基线处背景PAH特异疗法和区域。因变量是log(第12周基线PVR的比率)。

拒绝零假设，因为双侧95％置信区间不包括1.0。马西替坦组中PVR的平均值(±SD)下降为202.1(±123.56)dyn.sec/cm⁵，并且安慰剂组中为7.2(±122.20)dyn.sec/cm⁵。参见表8。在马西替坦组中，仅1名患者PVR增加，并且1名患者没有变化。所有其他患者均下降。在安慰剂组中，大约40％的患者PVR增加。参见图3。在FAS中观察到的整个人口统计和基线疾病特征亚组对PVR的影响与总体治疗效果一致，没有异质性的指示。

支持性/灵敏性分析

主要终点的灵敏性分析结果与主要分析结果一致。参见表8和表10。

表10-PVR主要终点的支持性/敏感性分析结果

亚组分析

还在不同的亚组中评价PVR的主要终点。在方案中定义了基线处的PAH背景疗法和区域亚组。图4中示出了从基线到第12周按亚组计PVR的相对变化的森林图。在整个亚组中观察到的治疗效果(马西替坦相对于安慰剂的模型调整几何平均值比率)与总体治疗效果一致，没有异质性的指示。

(ii)次要终点和相关的其他疗效终点

6MWD

次要疗效终点是：

-从基线到第12周平均右心房压(mRAP)、平均肺动脉压(mPAP)、心指数、总肺阻力(TPR)和混合静脉氧饱和度(SVO₂)的变化，所有变化均在静息时测量

-从基线到第12周WHO FC的变化

-从基线到第12周6MWD的变化

-从基线到第12周N-末端b型利钠肽前体(NT-proBNP)的变化。

没有对次要终点的多重性进行调整，因此提供的所有对应的p值都具有探索性。从基线到第4周、8周和12周6MWD(具有估算)的平均变化在表11中进行概述并以图形方式呈现于图5中。对6MWD的主要分析使用MMRM进行，针对作为因子的治疗、访视、区域、基线处PAH特异疗法和按访视治疗的交互以及作为协变量的基线6MWD和的WHO FC进行调整。参见表11。

表11-从基线到第4周、8周和12周6MWD的变化(完整分析集合)

^a统计模型是重复测量协方差分析，针对作为因子的治疗、访视、区域、基线处PAH特异疗法和按访视治疗的交互以及作为协变量的基线处6MWD和的WHO FC进行调整。随机变量是患者截距和按访视的患者交互。因变量是6MWD在相应一周的变化。

从基线直到第12周6MWD的变化的最小二乘(LS)平均值差值(马西替坦-安慰剂)是9.73m(95％CL：-14.50，33.95)，p＝0.4264。在第12周，对7名(5名马西替坦，2名安慰剂)患者的值进行估算。未针对分层因子进行调整的MMRM的结果类似于具有上述分层因子的MMRM的结果。第12周的6MWD也使用ANCOVA模型作为灵敏性分析进行分析，针对作为因子的治疗、区域和基线处PAH特异疗法以及作为协变量的基线处基线6MWD进行调整。在该分析中，从基线到第12周6MWD的变化的LS平均值差值(马西替坦-安慰剂)与10.05m(95％CL：-13.74，33.84)，p＝0.4029的主要分析一致。在第12周观察到的平均值(±SD)的差值(马西替坦-安慰剂)为18.4m(43.54)，高于主要分析中的差值，这是由于事实上未考虑到估算(估算使主要治疗效果下降，参见表12)。

表12-PVR主要终点的敏感性分析结果

*由于AE或缺乏疗效而中止治疗的4名马西替坦患者使用其治疗组中的最大基线比率进行估算。

对于在DB和/或OL治疗期中接受马西替坦的患者，使用MTS分析从马西替坦基线到每个(可用)时间点6MWD的变化而无需估算。参见图6。在该分析中，对于在两个治疗期已接受马西替坦的患者，自基线的平均值(±SD)变化在第4周的7.0m±45.62m到第24周的22.0m±42.55m的范围内。对于仅在OL治疗期接受马西替坦的患者(DB接受安慰剂治疗的患者)，在OL治疗期自马西替坦基线的平均值(±SD)变化在第4周11.5m±31.67m到第12周13.9m±39.27m的范围内。

在整个亚组中评估6MWD。图7中示出了从基线到第12周按亚组计6MWD的相对变化的森林图。

WHO FC

从基线到第12周WHO FC的变化是次要终点。在第12周，与基线相比，马西替坦组和安慰剂组中分别有65.1％和81.0％的患者的WHO FC状态没有变化。参见表13。

据报告，在第12周，马西替坦组中有9名(20.9％)患者并且安慰剂组中有7名(16.7％)患者的WHO FC有所改善。据报告，在同一时间段内，马西替坦组中有6名(14.0％)患者(尽管这些病例中的4例由于缺失值而被估算)并且安慰剂组中有1名(2.4％)患者的WHO FC恶化。将针对作为协变量的治疗、基线处PAH特异疗法和区域进行调整的逻辑回归模型(exact)用于分析WHO FC的恶化。在第12周，在WHO FC恶化的优势比(马西替坦相对于安慰剂)为6.253(95％CL：0.714，298.376)，p＝0.1278。

表13-从基线到第12周WHOFC的移位表(完全分析集合)

如果类别水平升高、不变化或下降，则WHO功能分级分别恶化、保持不变或改善，百分比基于N。

对于在DB和/或OL治疗期中接受马西替坦的患者，使用MTS分析从马西替坦基线到每个(可用)时间点WHO FC的变化而无需估算。与基线相比，对于在两个治疗周期已接受马西替坦的第24周具有非缺失值的患者，21/34名患者(61.8％)未观察到WHO FC状态的变化，并且2/34名患者(5.9％)观察到恶化。与马西替坦基线相比，对于在OL期中第12周(在开始马西替坦治疗后)具有非缺失值的患者，24/35名患者(68.6％)未观察到WHO FC状态的变化，并且在3/35名患者(8.6％)观察到恶化。

RHC变量

没有对次要终点的多重性进行调整，因此提供的所有对应的p值都具有探索性。对次要6MWD终点的主要分析使用MMRM进行，针对作为因子的治疗、访视、区域、基线处PAH特异疗法和按访视治疗的交互以及作为协变量的基线处6MWD和的WHO FC进行调整。在静息时从基线到第12周mRAP、mPAP、心指数、TPR和SVO₂的变化是次要终点。从基线到第12周RHC变量的变化使用具有估算的FAS在表14中进行概述。对于mPAP(-5.99mmHg，p<0.0001)、心指数(0.52L/min/m2，p＝0.0009)和TPR(-171.48dyn.sec/cm⁵，p<0.0001)，从基线到第12周变化的LS平均值差值(马西替坦-安慰剂)具有显著临床意义。马西替坦组相对于安慰剂组的从基线到第12周mPAP的变化的散点图清楚地示出了接受马西替坦治疗的患者在图下半部分的聚类(即，mPAP的下降)和接受安慰剂治疗的患者在上半部分的聚类(即，mPAP的增加)。未观察到mRAP或SVO₂的显著临床效果。尽管在马西替坦组中心指数增加，但相对于安慰剂未观察到肝静脉压力梯度(HVPG)增加。

表14-从基线到第12周RHC变量的变化(完整分析集合)

a统计模型是协方差分析，针对作为因子的治疗、区域和基线处PAH特异疗法以及作为协变量的基线处RHC变量值进行调整。

NT-proBNP

从基线到第12周NT-proBNP的变化是次要终点。在基线处，马西替坦组中的平均值(±SD)NT-proBNP为488.0ng/L±833.07ng/L，并且安慰剂组中为367.5ng/L±598.05ng/L。在马西替坦组和安慰剂组中，第12周与基线NT-proBNP的几何平均值比率分别为0.86和1.04。使用ANCOVA模型，在第12周调整的几何平均值比率(马西替坦相对于安慰剂)为0.874(95％CL：0.639，1.196)，p＝0.3951。使用无估算的FAS的NT-proBNP结果与上述具有估算的那些结果相似。

(iii)其他疗效终点

肝静脉压力梯度：在基线处，马西替坦组(n＝19)的平均值(±SD)HVPG为9.4mmHg±3.20mmHg，安慰剂组(n＝22)为9.9mmHg±4.00mmHg。在第12周，在马西替坦组和安慰剂组中，自基线的平均变化分别为-0.4mmHg和-0.6mmHg。对于具有可用于筛选和第12周HVC的描记线并且不具有TIPS的患者，SC成员也审查了HVC描记线。根据中心审查，基线处的平均值(±SD)HVPG在来自马西替坦组的该患者子集(n＝15)中为10.5mmHg±3.49mmHg，并且在安慰剂组(n＝11)中为10.5mmHg±3.81mmHg。在第12周，在来自马西替坦组和安慰剂组的这些患者中，自基线的平均变化分别为-0.5mmHg和1.5mmHg。

Borg呼吸困难指数：在基线处，马西替坦组中的平均值(±SD)评分为3.3±2.09，并且安慰剂组中为3.7±2.17。随时间推移，未观察到Borg呼吸困难指数的变化。

C.药代动力学结果

在已接受马西替坦治疗至少4周并因此处于稳态的患者中进行PK子研究。参见表1。PKS包括10名患者(先前随机化到DB马西替坦：7，DB安慰剂：3)。参见表3。然而，2名患者在其计划的给药前取血样之前接受其第2天的马西替坦剂量，因此这2名患者的谷浓度缺失。马西替坦和ACT-132577(n＝8)的平均值±SD谷血浆浓度分别为213.1ng/mL±86.4ng/mL和737.4ng/mL±190.0ng/mL。马西替坦和ACT-132577的中值(范围)t_max分别为6.5h(3.0，10.0)和6.5h(0.0，24.0)。马西替坦的C_max和AUC_τ的几何平均值(95％置信区间)分别为368.6ng/mL(306.9，442.6)和6655.4h*ng/mL(5229.6，8470.0)。ACT-132577的C_max和AUC_τ的几何平均值(95％置信区间)分别为869.8ng/mL(728.2，1038.9)和18100.0h*ng/mL(14795.4，22142.9)。马西替坦及其活性代谢物ACT-132577的血浆暴露在PoPH患者和患有其他形式的PAH的患者之间是一致的。

安全性评价

A.暴露程度

(i)暴露于研究治疗

DB治疗暴露的中值持续时间为大约12周，并且对于马西替坦和安慰剂而言是相似的。两个治疗组中超过90％的患者在第12周访视窗口前接受了治疗。参见表15。

表15-研究治疗暴露(安全性集合)

(a)在DB期治疗11周后，达到第12周访视窗口。

研究治疗的持续时间包括潜在的治疗中断，而研究治疗暴露不包括治疗中断。

在组合的DB+OL治疗期期间，暴露于马西替坦的中值持续时间为13.0周，其中大约73％的患者接受治疗至少12周。参见表16。

表16-研究治疗暴露(马西替坦治疗集合)

对于进入OL扩展期的患者，OL治疗的结束是EOT-OL访视的日期。

(ii)研究期间的伴随疗法

研究治疗-伴随PAH特异疗法与基线处的研究-伴随PAH特异疗法相同。接受至少一种研究-伴随PAH特异疗法(即，正在进行或在研究开始后开始的PAH特异疗法)的患者的比例为69.4％，其中所有这些患者报告口服PDE-5抑制剂。参见表17。

表17-研究伴随的PAH特定疗法(完整分析集合)

PAH先进疗法涵盖口服或吸入型前列腺素、内皮素受体拮抗剂、PDE-5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。

B.不良事件

对于在DB和/或OL期(马西替坦DB+OL期)用马西替坦治疗的患者，在研究的DB期中报告的AE的概述示于表18和表19中。

表18-DB期中治疗期AE的概述(安全性集合)

在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表19-马西替坦DB+OL期中治疗期AE的概述(马西替坦治疗集合)

接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOT-OL。

(i)不良事件的频率

在DB期期间，在马西替坦组中比在安慰剂组中更常见出现的AE是外周水肿/外周肿胀、支气管炎和血红蛋白下降/贫血。参见表20。对于感染SOC而言，马西替坦组的AE频率高于安慰剂组，这是由于支气管炎和与上呼吸道感染相关联的AE比例更高。在一般疾病SOC中，马西替坦的较高频率主要是由于水肿AE。头痛是两组中经常报告的事件，并且虽然马西替坦组中神经系统疾病AE的频率较高，但没有明显的事件模式或聚类。

表20-DB期中的出现期AE(每组至少2名患者)(按首选术语，安全性集合)

频率表示具有该事件的患者数量。首选术语基于MedDRA版本20.0。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

在马西替坦DB+OL期期间，最常发生的AE模式与接受DB马西替坦治疗的患者相似，但贫血/血红蛋白下降的频率高于DB期。

表21-在马西替坦DB+OL期中的出现期AE(至少3名患者)(按首选术语，马西替坦治 疗集合)

频率表示具有该事件的患者数量。首选术语基于MedDRA版本20.0。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOT-OL。

(ii)不良事件的强度

在DB期中，两组中的大多数AE具有轻度或中等强度。据报告，严重AE在马西替坦组中为16.3％(7名患者)，并且在安慰剂组中为7.1％(3名患者)。没有报告超过2名患者的严重AE PT，因此无法确定明确的模式。在马西替坦DB+OL期，22.6％(19名患者)具有严重强度的AE。最常报告的严重AE是外周水肿、右心室衰竭和急性肾损伤，其中每一种报告为3.6％(3名患者)。

(iii)不良事件与研究治疗的关系

在DB期，最常被研究人员认为与研究治疗相关的AE是头痛和外周水肿。在马西替坦组中报告头痛为16.3％(7名患者)以及在安慰剂组中报告为11.9％(5名患者)，并且在马西替坦阻中报告外周水肿为9.3％(4名患者)以及在安慰剂组中报告为2.4％(1名患者)。没有报告超过2名患者出现其他归因于研究治疗的AE，因此无法确定明确的模式。在马西替坦DB+OL期，最常被研究人员认为与研究治疗相关的AE是头痛(13.1％，11名患者)、外周水肿(11.9％，10名患者)、贫血(4.8％，4名患者)和血红蛋白下降(3.6％，3名患者)。没有报告超过2名患者出现其他归因于研究治疗的AE。水肿/体液潴留、贫血和头痛均在处方信息中列出为不良药物反应(ADR)。表22示出了本研究的DB期的AESI，并且表22示出了马西替坦DB+OL期的AESI。

表22-DB期中特别关注的治疗期AE(按首选术语，安全性集合)

频率表示具有该事件的患者数量。首选术语基于MedDRA版本20.0。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表23-马西替坦DB+OL期中特别关注的治疗期AE(按首选术语，马西替坦治疗集合)

频率表示具有该事件的患者数量。首选术语基于MedDRA版本20.0。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOTOL。

水肿和体液潴留：在DB期，马西替坦组中30.2％的患者报告了水肿和体液潴留AE，而安慰剂组中为14.3％。大多数这些事件是外周水肿。在马西替坦组中，一名患者具有3个SAE(外周水肿、局部水肿和体液过载各1个事件)，但没有一个患者导致研究治疗中止。参见表26和表28。在安慰剂组中，没有一个AE是严重的或导致研究治疗中止。在马西替坦DB+OL期，31.0％的患者具有水肿和体液潴留AE。参见表23。至于DB期，大多数这些事件是外周水肿。2名患者的AE报告为严重(如上所述，1个SAE为外周水肿，3个SAE为外周水肿、局部水肿和体液过载)。SAE中的一种和外周水肿的非严重AE导致研究治疗中止。参见表27和表29。

贫血：在DB期，马西替坦组中14.0％的患者报告了贫血AE，而安慰剂组中为2.4％。没有一种AE被报告为SAE，但马西替坦组中有1种情况导致研究治疗中止。参见表26和表28。没有一例贫血病例接受输血治疗。实验室数据显示，在马西替坦组中，27.9％的患者的血红蛋白下降≥20g/L，而在安慰剂组中为4.9％。参见表24。在马西替坦组中，这12名患者中的1名下降≥50g/L。在马西替坦组中的3名患者和安慰剂组中的2名患者中，血红蛋白的浓度下降至≤100g/L，但没有下降至≤80g/L。在马西替坦DB+OL期，26.2％的患者具有贫血AE。在核心研究期间AE中的2例报告为SAE(1例为贫血，并且1例为缺铁性贫血)。参见表28。另外，在核心研究中，第三名受试者具有非严重贫血AE，在进入OLE一周后，该患者因贫血住院时被报告为SAE(该患者患有伴有输血、出血和脾脏增大的贫血的病史)。贫血的两个AE导致研究治疗中止。参见表30。实验室数据显示，在马西替坦DB+OL期中，37.3％的患者血红蛋白下降≥20g/L。参见表25。这31名患者中的6名下降≥50g/L。在13名患者中，血红蛋白浓度下降至≤100g/L，其中4名患者下降至≤80g/L。一名血红蛋白下降≥50g/L而导致值为53g/L的患者接受了输血治疗(报告为SAE并且中止治疗)。

表24-DB期肝脏和血红蛋白实验室异常(安全性集合)

(a)同时。n是有应答的患者数量。N是治疗组中的患者总数。Nn是具有非缺失值的有风险的患者数量。频率表示在指定时间段期间在最极端的基线后值上报告的具有限定异常的患者数量。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表25-马西替坦DB+OL期肝脏和血红蛋白实验室异常(马西替坦治疗集合)

(a)同时。n是有应答的患者数量。N是治疗组中的患者总数。Nn是具有非缺失值的有风险的患者数量。频率表示在指定时间段期间在最极端的基线后值上报告的具有限定异常的患者数量。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOT-OL。

肝脏病变：在DB期，马西替坦组中14.0％的患者报告了肝脏病变AE，而安慰剂组中为9.5％。在马西替坦中，3名患者具有SAE(腹水、肝性脑病和肝细胞癌各1例)。患有腹水的患者随后在EOT后6周针对腹水和急性肝衰竭重新住院，研究人员将该患者评估为与研究治疗相关并报告为SUSAR。在安慰剂组中，存在2例肝细胞癌。参见表27。没有一个事件导致研究治疗中止。实验室数据显示，DB期的1名马西替坦受试者的转氨酶增加至>3×ULN(ALT：3.1×ULN，AST：3.2×ULN)；这与胆红素增加到>2×ULN(2.7×ULN)相关联。参见表24。.在马西替坦DB+OL期，15.5％的患者具有肝脏病变AE。5名患者具有报告为SAE的AE。在这些病例中的2例中，不良事件与肝细胞癌相关联。对于这些患者中的一名患者，在DB安慰剂治疗期间初始报告肝细胞癌，在OL马西替坦治疗期间报告了恶性腹水、肝性脑病和增加的肝功能检查的SAE。患者由于增加的肝功能检查而中止治疗，并且随后由于肝细胞癌而死亡。在第二个病例中，研究早期怀疑患者患有肝细胞癌，研究从马西替坦治疗的第25天开始，病变与第60天确定的癌一致。患者随后具有肝性脑病的SAE。两名患者具有腹水的SAE，并且一个患者具有肝性脑病的SAE。实验室数据显示，马西替坦DB+OL期的2名患者的转氨酶增加至>3×ULN。参见表25。其中一名患者是上述DB期升高的患者，并且另一名患者在恶性腹水和肝性脑病的背景下，ALT＝3.6×ULN，AST：8.6×ULN，胆红素：11.1×ULN。在DB期期间，马西替坦组(n＝23)中没有一名患者具有Child-Pugh类别的恶化。安慰剂组(n＝25)中的一名患者从基线处的类别A恶化到第12周的类别B。在组合的DB+OL期中，在马西替坦治疗期间，1名在DB期接受安慰剂的患者从类别A恶化到类别B。在基线处，两组中的中值MELD评分为10，马西替坦10mg组(n＝31)中的范围为6至17，安慰剂组(n＝27)中的范围为6至18。在第12周，结果是一致，其中中值为10，两组的结果均在6至15的范围内。在组合的DB+OL期中，对于用马西替坦治疗12周(包括从DB安慰剂转过来的那些患者)和24周的患者，结果是一致的。

C.死亡，其他严重不良事件和其他重大不良事件

(i)死亡

在研究的DB期期间没有死亡。在OL期期间，4名患者死亡，如表26所示。死亡中的两例(恶化的PAH和肺炎)与PAH相关联的并发症一致。由于硬膜下血肿，一名具有肝硬化和糖尿病病史的患者死亡。肝细胞癌病例最初报告于接受安慰剂治疗患者(有该病征的病史)的DB期。由于急性肾损伤的SAE，在EOT后36天报告了OL期的另一例死亡(由于这个原因，该死亡不包括在马西替坦DB+OL期的概要中)。该患者曾在DB安慰剂组中，并在最终导致死亡的事件发生之前18天转到马西替坦。据报告，在事件之前的未指定日期，患者已停止服用利尿剂并且没有坚持低钠饮食。在OLE期间又有2例死亡。其中一例原因不明(患者在家中死亡)，并且第二例原因是出血性中风，据报告是由于跌倒导致头部受伤。研究人员认为没有一例死亡与马西替坦治疗相关。

表26-OL期的死亡原因(马西替坦治疗集合)

接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗结束+30天。

(ii)严重不良事件

在DB期，具有SAE的患者比例在马西替坦组中为20.9％，而在安慰剂组中为14.3％。参见表27。几乎所有事件都是在个体患者中报告的，并且在任一组中均不存在事件的特定模式或聚类。在马西替坦DB+OL期，29.8％的患者具有SAE。参见表28。最常报告的SAE是右心室衰竭和肝性脑病，这两者都是潜在PoPH的并发症。

表27-DB期中的治疗期SAE(按首选术语，安全性集合)

频率表示具有该事件的患者数量。首选术语基于MedDRA版本20.0。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表28-马西替坦DB+OL期中的治疗期AE(按首选术语，马西替坦治疗集合)

频率表示具有该事件的患者数量。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOT-OL。

(iii)导致研究治疗中止的不良事件

在DB期，4名患者(全部在马西替坦组)由于AE而中止治疗。参见表29。所有事件均是在个体患者中报告的。在马西替坦DB+OL期，10名患者由于AE而中止治疗。参见表30。贫血和外周水肿各自导致2名患者治疗中止。所有其他事件均是在个体患者中报告的。

表29-导致DB期研究治疗过早中止的不良事件(按首选术语，安全性集合)

频率表示具有该事件的患者数量。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表30-导致在马西替坦DB+OL期中过早中止研究治疗的AE(按首选术语，马西替坦 治疗集合)

频率表示具有该事件的患者数量。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是OTOL。

D.血液学

在DB期，基线处血小板正常的马西替坦组中的2/29名患者和安慰剂组中的2/32名患者下降至<75×10⁹/L。在马西替坦DB+OL期，7名接受马西替坦治疗的患者从马西替坦基线处的正常下降至<75×10⁹/L。随时间推移的血小板浓度是高度可变的，并且在DB期，在第12周的马西替坦组和安慰剂组的中值降低分别为11.0×10⁹/L和2.8×10⁹/L。在组合的DB+OL期中，血小板计数自基线没有中值下降。在研究期间观察到白细胞计数的下降，特别是相对于淋巴细胞和中性粒细胞，如表31所示。在DB期期间的任何时间，与安慰剂组中的2/33相比，马西替坦组的9/38名患者的淋巴细胞计数从基线处的正常变为<0.8×10⁹/L。中值淋巴细胞计数从基线处的1.21(范围：0.54–3.67)×10⁹/L下降至第12周时的1.04(范围：0.41–3.40)×10⁹/L，表示中值下降为0.28×10⁹/L。在安慰剂组中未观察到中值淋巴细胞计数的下降。

在马西替坦DB+OL期，淋巴细胞计数从基线处的正常变为<0.8×10⁹/L的患者比例为21/72。参见表32。中值淋巴细胞计数从基线处的1.22(范围：0.47–3.67)×10⁹/L下降至第24周时的1.05(范围：0.36-3.99)×10⁹/L，表示中值下降为0.24×10⁹/L。对于DB期的中性粒细胞计数，马西替坦组中的6/41名患者从基线处的正常下降至<1.5×10⁹/L，而安慰剂组中为3/41。参见表31。中值中性粒细胞计数从基线处的3.33(范围：1.13-6.43)×10⁹/L下降至第12周时的2.25(范围：0.54-6.71)×10⁹/L，表示中值下降为0.72×10⁹/L。在安慰剂组中，相对于2.91(范围：1.22-8.04)×10⁹/L的中值基线，存在0.11×10⁹/L的中值减小。在马西替坦DB+OL期，中性粒细胞计数从基线处的正常变为显著较低的患者比例为17/81。参见表32。中值中性粒细胞计数从基线处的3.33(范围：1.13-6.43)×10⁹/L下降至第24周时的2.40(范围：0.68-4.56)×10⁹/L，表示中值下降为0.33×10⁹/L。

表31-血液学：最严重的是DB期中显著较低的治疗期白细胞计数异常(安全性集 合)

n是具有异常低值的患者数量。N是治疗组中的患者总数。Nn是具有非缺失值的有风险的患者数量。在双盲期报告安全性集合，该双盲期被定义为从第一次服用研究治疗到双盲治疗结束+30天或进入OL的患者双盲治疗结束。

表32-血液学：最严重的是马西替坦DB+OL期中显著较低的治疗期白细胞计数异常 (马西替坦治疗集合)

n是具有异常低值的患者数量。N是治疗组中的患者总数。Nn是具有非缺失值的有风险的患者数量。接受马西替坦治疗集合期被定义为从第一次服用马西替坦治疗(DB或OL)直到马西替坦治疗(DB或OL)结束+30天。对于进入OL扩展期的患者，所考虑的最后日期是EOT-OL。

概述和结论

A.疗效概述

在使用FAS(N＝85)的主要终点的主要分析中，第12周与基线PVR的几何平均值(95％CL)比率在马西替坦组和安慰剂组中分别为0.63(0.58，0.67)和0.98(0.91，1.05)。使用ANCOVA(治疗、基线处背景PAH特异疗法和区域作为因子，以及基线处对数转换的PVR作为协变量)分析第12周的PVR与基线PVR的对数变换几何比率。第12周的所得治疗效果为0.65(95％CL：0.59，0.72)，p<0.0001，即相对于安慰剂，PVR减少35％。参见图8A和图8B。因此，拒绝零假设，因为双侧95％置信区间不包括1.0。与安慰剂组中的7.2(±122.20)dyn.sec/cm⁵相比，马西替坦组中的平均PVR(±SD)从基线到第12周下降了202.1(±123.56)dyn.sec/cm⁵。使用PPS(N＝73)的支持性分析提供了与FAS一致的结果。

在FAS中观察到的整个人口统计和基线疾病特征预先指定的亚组对PVR的影响与总体治疗效果一致，没有异质性的指示。

没有对次要终点的多重性进行调整，因此提供的所有对应的p值都具有探索性。对次要6MWD终点的主要分析使用MMRM模型进行，针对作为因子的治疗、访视、区域、基线处PAH特异疗法和按访视治疗的交互以及作为协变量的基线6MWD和的WHO FC进行调整。从基线直到第12周6MWD的变化的LS平均值差值(马西替坦-安慰剂)是9.73m(95％CL：-14.5，33.95)，p＝0.4264。

对于RHC次要终点，在第12周，与安慰剂组相比，心指数(0.52L/min/m²[95％CL：0.22，0.81]；p＝0.0009)存在临床相关性增加，并且mPAP(-5.99mmHg[95％CL：-8.40，-3.57]；p<0.0001)和TPR(-171.48dyn.sec/cm⁵[95％CL：-223.67，-119.30]；p<0.0001)存在临床相关性下降。未观察到mRAP或SVO₂的临床相关性效果。尽管在马西替坦组中心指数相关增加，但相对于安慰剂未观察到HVPG增加。对于马西替坦组与安慰剂组，从基线到第12周NT-proBNP的变化差异或比率没有临床相关性。在马西替坦组与安慰剂组中未观察到从基线到第12周WHO FC的相关变化。

B.药代动力学概述

在已接受OL o.d.10mg马西替坦的患者中进行PK子研究至少4周。参见图10。PKS包括10名患者。马西替坦和ACT-132577(n＝8)的平均值±SD谷血浆浓度分别为213.1ng/mL±86.4ng/mL和737.4ng/mL±190.0ng/mL。参见表33。

表33-双盲治疗基线时PK子研究患者特征和人口统计

*基于相关的可用信息事后计算MELD评分(n＝9)。BMI，身体质量指数；PAH，肺动脉高血压；SD，标准偏差。

马西替坦和ACT-132577的中值(范围)t_max值分别为6.5h(3.0，10.0)和6.5h(0.0，24.0)。马西替坦的C_max和AUC_τ的几何平均值(95％置信区间)分别为368.6ng/mL(306.9，442.6)和6655.4h*ng/mL(5229.6，8470.0)。ACT-132577的C_max和AUC_τ的几何平均值(95％置信区间)分别为869.8ng/mL(728.2，1038.9)和18100.0h*ng/mL(14795.4，22142.9)。

PK结果表明，在患有PoPH和其他形式的PAH的患者之间，在稳态下暴露于马西替坦及其活性代谢物是相当的。参见图8A和图8B。

C.安全性概述

安全性集合包括85名患者(43名马西替坦，42名安慰剂)。在DB期期间，马西替坦组和安慰剂组暴露于研究治疗的平均持续时间为大约12周，并且在组合的DB和OL期中马西替坦的总平均暴露时间为大约17周。

与安慰剂相比，马西替坦发生率更高的最常报告的AE与标记的水肿/体液潴留和贫血的ADR相关联。在DB期，马西替坦组中13名(30.2％)患者报告了水肿和体液潴留AE，而安慰剂组中为6名(14.3％)。大多数这些事件是外周水肿。在马西替坦组中，一名患者具有3个SAE(外周水肿、局部水肿和体液过载各1个事件)，但没有一个患者导致研究治疗中止。在马西替坦DB+OL期，26名(31.0％)患者具有水肿和体液潴留AE。至于DB期，大多数这些事件是外周水肿。2名患者的AE报告为严重(如上所述，1个SAE为外周水肿，3个SAE为外周水肿、局部水肿和体液过载)。SAE中的一种和外周水肿的非严重AE中的一种导致研究治疗中止。

在DB期，马西替坦组中6名(14.0％)患者报告了贫血AE，而安慰剂组中为1名(2.4％)。在马西替坦DB+OL期，22名(26.2％)患者报告了贫血AE。实验室数据显示，在DB期，相对于安慰剂组中的2名(4.9％)患者，马西替坦组中的12名(27.9％)患者的血红蛋白下降≥20g/L。在马西替坦组中，下降中的一项≥50g/L。在马西替坦组中的3名患者和安慰剂组中的2名患者中，血红蛋白浓度下降至≤100g/L，但没有至≤80g/L。

在马西替坦DB+OL期，22名(26.2％)患者具有贫血AE。AE中的3例报告为SAE(2例为贫血，并且1例缺铁性贫血)。2名患者因贫血而中止研究治疗。实验室数据显示，马西替坦DB+OL期的31名(37.3％)患者的血红蛋白下降≥20g/L，其中这些患者中的6名下降≥50g/L。13名患者的血红蛋白浓度下降至≤100g/L，其中4名患者下降至≤80g/L。一名血红蛋白下降≥50g/L而导致值为53g/L的患者接受了输血治疗(报告为SAE和AE，从而导致中止治疗)。

由于潜在的肝脏疾病，因此该群体中的肝脏病变AE很常见。在DB期，马西替坦组中6名(14.0％)患者报告了肝脏病变AE，而安慰剂组中为4名(9.5％)。在马西替坦DB+OL期，13名(15.5％)患者具有肝脏病变AE。有2名接受马西替坦治疗受试者出现Hy’s定律范围肝脏检查异常，但这些发生在与马西替坦治疗不相关联的肝脏病症的情况下。

没有严重或导致死亡或中止研究治疗的特定事件模式或聚类。在研究的DB期期间没有死亡。在整个OL期(以及在其随访结束后)和进行中的OLE期，7名接受马西替坦治疗的患者死亡。死亡与PH的恶化、与患者的潜在肝脏疾病相关联的并存病或其他潜在的疾病病症一致。研究人员认为没有一例死亡与马西替坦治疗有关。

没有指示表明马西替坦对生命体征、体重或BMI有任何显著影响。

D.结论

结果表明，马西替坦具有良好的安全性特性，并且在患有PoPH以及轻度或中度肝脏损伤的患者中耐受性良好。具体地讲，在第12周，马西替坦治疗导致肺血管阻力相对于安慰剂降低35％(p<0.0001)，具有临床意义和统计学意义。另外，对于另一个右心导管插入术次要终点，在第12周时，与安慰剂组相比，马西替坦组中心指数存在临床相关性增加并且平均肺动脉压和总肺阻力存在临床相关性降低。尽管马西替坦组相对于安慰剂组中心指数的相关性增加，但未观察到肝静脉压力梯度增加。尽管与安慰剂组相比，在马西替坦组中存在6分钟步行距离的数值增加，但这种效果没有临床相关性。

药代动力学结果显示，血浆浓度与其他马西替坦研究中的那些(诸如SERAPHIN)或与其他形式的PAH一致。

实施例2：肝脏移植分析

A.目的

分析的目的包括：

-评价在患有PoPH的患者中与安慰剂相比，马西替坦对N-末端b型利钠肽前体(NT-proBNP)相对于300ng/L阈值的影响。

-评估在患有PoPH的患者中与安慰剂相比，马西替坦对肝脏移植围手术期风险分级的影响。

-评价在患有PoPH的患者中与安慰剂相比，马西替坦对MELD例外资格的影响。

-评估在患有PoPH的患者中与安慰剂相比，马西替坦对肝脏移植等待列表死亡率风险的影响。

B.方法

(i)诊断和主要纳入标准：

该研究登记了成年男性或女性患者(≥18岁)，确诊为症状性PoPH，基线PVR≥4WU(≥320dyn.s.cm^-5)，并且能够进行距离≥50m的6分钟步行试验。该研究允许纳入未接受PAH治疗或正在接受背景PDE-5抑制剂、sGC刺激剂或吸入型前列腺素治疗的患者。患有严重的肝脏损失的患者(定义为Child-Pugh C分级肝脏疾病或MELD评分≥19)被排除在外。

(ii)评价标准：

事后探索性标准：

-NT-proBNP从高于300ng/L下降至低于该阈值的患者比例

-改善到更有利肝脏移植围手术期风险类别的优势比

-变得有资格获得MELD例外的优势比

-改善到更有利等待列表死亡率风险类别的优势比

(iii)统计方法：

如实施例1中的探索性统计分析计划(SAP)中所述进行分析。对完整分析集合(参阅随机化，N＝85)进行分析，并且不进行数据估算。由治疗组使用从基线到第12周的移位表对NT-proBNP进行描述性分析，其中类别为“≤300ng/L”、“>300ng/L”和“缺失”。

与肝脏移植相关的风险类别(移植围手术期风险分级、MELD例外资格和等待列表死亡率风险)由治疗组使用从基线到第12周的移位表进行描述性分析，其中类别如实施例1所定义。使用其中因子为治疗和基线处风险类别的精确逻辑回归来计算改善到更好的风险类别(以相关联的95％置信区间和p值显示)的优势比(马西替坦相对于安慰剂)。

(iv)样本量：

对完整分析集合(FAS)进行事后分析，无估算。

C.结果

(i)研究群体

暴露于研究治疗：DB治疗暴露的中值持续时间为大约12周，并且对于马西替坦和安慰剂而言是相似的。两个治疗组中超过90％的患者在第12周访视窗口前接受了治疗。

(ii)探索性疗效结果

NT-proBNP的变化

NT-proBNP在PAH中的相关性：

NT-proBNP被认为是与PAH相关的心肌应激和心脏超负荷的标记物。风险评估基于若干参数，诸如NT-proBNP、WHO FC、6MWD、成像和RHC。NT-proBNP便宜且客观，是临床实践中风险评估的关键组成部分。NT-proBNP血浆水平<300ng/L的结果被认为是低风险标准，而介于300ng/L和1400ng/L之间的NT-proBNP血浆水平被认为是中间风险标准，并且NT-proBNP血浆水平>1400ng/L被认为是高风险标准。因此，达到NT-proBNP血浆水平<300ng/L是PAH中的相关治疗靶标。

在基线处NT-proBNP超过300ng/L的患者中，在16名马西替坦患者中的6名(37.5％)和11名安慰剂患者中的1(9.1％)名中，NT-proBNP在12周后下降低于该阈值(表34)。这表明马西替坦对基线NT-proBNP升高的患者有有利效果。

表34-从基线到第12周NT pro-BNP的移位表(完整分析集合)

在双盲期的数据库锁定和SDTM递送后，进行LT围手术期风险分级、MELD例外资格和等待列表死亡率分析。对以下类别中的患者数量(％)进行概述并呈现在移位表中。由精确逻辑回归(马西替坦相对于安慰剂)(其中因子为治疗和基线处风险类别)获得风险改善的估计优势比和对应的95％置信区间。

LT围手术期风险分级

在大约88％的PoPH患者中，门静脉高血压是由肝硬化引起。由于肝硬化是进行性疾病，所以这些患者最终将需要肝脏移植，这是该肝脏疾病唯一可能的治愈。此外，在接受PAH特异疗法的患有PoPH的患者中，还已报告肝脏移植使肺血液动力学正常化，并且34.8％至72％的患者在肝脏移植后已断掉移植前PAH疗法。

LT围手术期风险分级的相关性

患有肝脏疾病的患者中中度至重度肺性高血压的存在增加了原位肝移植后移植物功能障碍和心肺相关死亡率的风险。根据国际肝脏移植学会(ILTS)实践指南，由于肝脏移植后心肺相关死亡率的风险，肝脏移植以适当的血液动力学为条件：

-mPAP≥45mmHg是肝脏移植的绝对禁忌症(高风险)，因为其与100％心肺死亡率相关联

-mPAP≥35mmHg且<45mmHg，其中PVR增加与死亡率增加(中等风险)约50％相关联

mPAP<35mmHg与肝脏移植的低风险相关联

-LT围手术期风险分级

在基线处，大多数患者属于由mPAP≥45mmHg定义的高风险类别(在马西替坦组和安慰剂组中分别为25名和17名患者)(表35)。在治疗12周后，在马西替坦组和安慰剂组中分别对18名(41.9％)和6名(14.3％)患者实现了改善到更有利风险类别。与安慰剂组相比，在马西替坦组中转变成更有利风险类别的几率高3.73倍(95％CI 1.18，13.40、p值＝0.0224)。

表35-LT围手术期风险分级

百分比基于N。如果mPAP<35mmHg，则为低风险。如果mPAP≥35且

<45mmHg，则为中等风险。如果mPAP＝>45mmHg，则为高风险。*根据精确逻辑回归(马西替坦相对于安慰剂)，其中因子为治疗和基线处风险类别。

MELD例外资格

一般来讲，肝脏移植物优先于最迫切需要肝脏移植的患者。该评估主要基于终末期肝脏疾病(MELD)评分的模型：评分越高，患者在等待列表中的优先级越高。在PoPH中，到MELD评分足够高以获得肝脏移植物时，血液动力学状态对于规程而言通常过于严重。在美国，指定了PoPH MELD例外规则(MELD例外)，以促进通过PAH治疗达到mPAP≤35mmHg和PVR≤400dyn.sec.cm^-5的PoPH患者获得肝脏移植物。患者在等待列表中优先排名，其MELD评分高于其实际评分。这允许在中度肝脏损伤时，在心肺损伤成为移植禁忌症之前，获得肝移植物。

在基线处，每个治疗组中的一名患者满足MELD例外标准(mPAP≤35mmHg并且PVR≤400dyn.sec.cm^-5；表36中的类别1)。在治疗12周后，在基线处不符合MELD例外标准的8名(18.6％)马西替坦患者和2名(4.8％)安慰剂患者具有血液动力改善，这使得他们能够符合这些标准。接受马西替坦治疗的患者变得有资格获得MELD例外的几率是安慰剂患者的4.51倍(95％CI 0.82，46.65，p值＝0.0958)。

表36-基于mPAP/PVR的肝脏移植资格从基线到第12周的移位表(完整分析集合)

百分比基于N。类别1-mPAP≤35并且PVR≤400dyn.sec/cm⁵＝是。类别2-mPAP≤35并且PVR≤400dyn.sec/cm⁵＝否。*根据精确逻辑回归(马西替坦相对于安慰剂)，其中因子为治疗和基线处风险类别。

等待列表死亡率风险

分析了在美国获得MELD例外的PoPH患者的结果。他们发现，在中值等待列表时间344天后，由于死亡率或临床恶化而从肝脏移植等待列表中移除为23.2％。年龄、初始MELD评分和初始PVR是等待列表死亡率的显著预测因子，但它们的准确性有限。通过根据其PVR和MELD评分定义4个组来说明结果：高PVR(PVR>450dyn.sec.cm^-5)、低PVR(PVR≤450dyn.sec.cm^-5)、高MELD(MELD>12)或低MELD(MELD≤12)。

在基线处，55名患者(30名马西替坦和25名安慰剂)具有PVR>450dyn.s.cm^-5(表37中的类别2)，因此由于死亡率或临床恶化而从肝脏移植等待列表中移除的风险高。在12周后，最初在等待列表高风险组中的18名(41.9％)马西替坦患者和3名(7.1％)安慰剂患者移至低风险组。与安慰剂组相比，马西替坦组的低等待列表死亡率风险组的变化几率高10.48倍(95％CI 2.38，66.81，p值＝0.0005)。

表37-PVR风险类别(具有改善的优势比)中从基线到第12周的移位表(完整分析集 合)

百分比基于N。类别1-PVR≤450dyn.sec/cm⁵。类别2-PVR>450dyn.sec/cm⁵。*根据精确逻辑回归(马西替坦相对于安慰剂)，其中因子为治疗和基线处风险类别。

其他变量

在第12周，接受马西替坦的患者平均PAWP/LVEDP(SD)为11.4(4.2)mmHg，其中自基线的平均(SD)变化为2.1(3.7)mmHg。在第12周，平均PAWP/LVEDP(SD)为9.4(3.1)mmHg，并且安慰剂组中自基线的平均(SD)变化为-0.3(3.4)mmHg。基于从基线到第12周的变化，治疗差异为2.4(95％CI：0.8，4.0)mmHg。

D.结论

在DB期期间，马西替坦增加了观察到NT-proBNP相关下降的可能性。基于血液动力学，马西替坦增加了获得肝脏移植物的可能性并且使肝脏移植围手术期死亡率处于低风险类别。它还使患者处于高等待列表死亡率风险类别的风险下降。尽管高比例的患者接受基线处PAH特异疗法，但仍获得这些结果。这些分析表明，对于可能需要肝脏移植的PoPH患者而言，马西替坦治疗可能具有有益价值。

实施例3–事后分析

该实施例提供了对实施例1中进行的研究的事后分析。这些分析包括：

·评估马西替坦对与治疗前mPAP相关的平均肺动脉压(mPAP)的影响。

·评估马西替坦对与治疗前PVR相关的肺血管阻力(PVR)的影响。

对于事后分析定义了以下探索性终点：

·与治疗前mPAP相关的mPAP变化。

·与治疗前PVR相关的PVR变化

A.统计方法

对完整分析集合(FAS，参阅随机化，N＝85)进行所有分析，并且不进行数据估算。FAS包括在双盲治疗期接受至少一剂研究治疗并且具有主要终点PVR基线值的所有随机化患者。

风险类别记录在表38中。为了分析mPAP相对于基线mPAP的变化，使用与移植围手术期风险分级相同的mPAP类别(表38)。为了分析PVR相对于基线PVR的变化，使用等待列表死亡率风险PVR类别(表38)。

表38-用于分析的风险类别

B.结果

(i)患者处置

在FAS中有85名患者(43名马西替坦，42名安慰剂)，并且所有患者都包括在事后分析中。该研究中的所有患者都具有门静脉高血压的肝原因，但这不是进入标准。

(ii)暴露于研究治疗

双盲治疗暴露的中值持续时间为大约12周，并且对于马西替坦组和安慰剂组而言是相似的。90.7％接受马西替坦治疗的患者和95.2％接受安慰剂治疗的患者接受治疗，直到第12周访视窗口开始。

(iii)事后疗效分析的基本原理和结果

mPAP的变化程度

研究mPAP的变化程度以确定变化程度是否与预治疗值相关。

与基线相比，三十八(88.3％)名接受马西替坦治疗的患者在第12周的mPAP下降，其中具有更高基线mPAP的患者趋于更大的下降(图11)。在马西替坦组中，在第12周mPAP的平均(标准偏差[SD])下降在基线mPAP≥45mmHg的患者中为7.8(5.27)mmHg，在基线mPAP≥35mmHg且<45mmHg的患者中为5.2(4.22)mmHg，并且在基线mPAP<35mmHg的患者中为2.0(5.66)mmHg(表39)。

表39：按基线mPAP类别的mPAP变化(完整分析集合)

修改自表39A

表39A-按基线mPAP类别划分的第12周mPAP自基线的变化(完整分析集合)

PVR的变化程度

研究PVR的变化程度以确定变化程度是否与预治疗值相关。

如图12所示，与基线相比，41名(95.3％)接受马西替坦治疗的患者在第12周的PVR下降，其中具有更高基线PVR的患者趋于更大的下降。在马西替坦组中，在基线处，基线PVR>450dyn.s/cm⁵和PVR≤450dyn.s/cm⁵的患者中PVR的平均(SD)下降分别为249.4(125.48)dyn.s/cm⁵和116.4(71.23)dyn.s/cm⁵(表40)。

表40：按基线PVR类别的PVR变化(完整分析集合)

修改自表40A。

表40A-按基线PVR类别划分的第12周PVR自基线的变化(完整分析集合)