苯并咪唑化合物及其用于治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的用途
阅读说明：本技术 苯并咪唑化合物及其用于治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的用途 (Benzimidazole compounds and their use for treating alzheimer's disease or huntington's disease ) 是由 陈志豪 陈炯东 王惠钧 黄开发 石全 于 2019-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种如式(I)所示的苯并咪唑化合物,该化合物是有效的人类麸酸胺环化酶抑制剂。本发明还提供了一种含有该等化合物中之一化合物及医药上可接受载体的医药组合物以及一种藉由对需要治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的个体投予有效量的该化合物来治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的方法。(The present invention provides a benzimidazole compound of formula (I) which is a potent inhibitor of human neuraminidase. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising one of the compounds and a pharmaceutically acceptable carrier, and a method of treating alzheimer's disease or huntington's disease by administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound.)
技术领域
本发明是关于一种苯并咪唑化合物，特别是在用于治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的用途。
背景技术
阿兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)和亨丁顿氏症(Huntington’s disease,HD)皆为无法治愈的退化性脑疾病。
更具体来说，AD是最常见的痴呆形式，而另一方面，HD导致手臂、腿、头部、脸部及上半身的移动不受控制。HD还会导致思考和推理能力下降，包括记忆力、注意力、判断力、计划和组织能力。
AD和HD都是由蛋白质或胜肽异常聚集所引起的。实际上，AD是由聚集的突变β-淀粉样胜肽(β-amyloid peptide,Aβ)所引发的认知功能障碍，而HD是由聚集的突变亨丁顿蛋白(huntingtin protein,HTT)的毒性作用引起的。
人类麸酸胺环化酶(glutaminyl cyclase,QC)催化麸酰胺酸(glutamine)或麸胺酸(glutamate)的N-末端残基环化，而在Aβ和HTT上形成焦麸胺酸(pyroglutamate,pGlu)。由此形成的经pGlu修饰的Aβ和经pGlu修饰的HTT是聚集的、具有神经毒性的、并且抗蛋白水解的，可以启动病理级联反应(pathological cascades)，从而导致AD或HD发展。
已发现抑制人类QC可以在培养的巨噬细胞和果蝇和小鼠模型中减少Aβ和HTT的聚集。参见J.Pharmacol.Exp.Ther.2017,362,119-130；J.Med.Chem.2017,60,2573-2590；Nat.Med.2008,14(10),1106-1111以及Nat.Chem.Bio.2015,11,347-354。
因此，人类QC是用于治疗AD或HD的新兴药物标的。
目前，只有少数抑制QC的候选药物正处于治疗AD或HD的临床试验中。有需要开发新的QC抑制剂。
早期的研究显示，QC是一种锌依赖性酶。因此，能够在QC的活性位点螯合锌离子的化合物(例如苯并咪唑化合物)是具有潜力的QC抑制剂。
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