具体实施方式

本申请中描述的实施方式涉及包含拟副交感神经药和一种或多种α1(阿尔法1)肾上腺素能激动剂或拮抗剂的药物制剂。在一些实施方式中，本文中描述的药物制剂对于改善、减轻和/或治疗老花眼或其症状是有用的。药物制剂可以减轻或消除老花眼症状，同时维持眼睛的调节功能，并且允许患有老花眼的患者具有聚焦远和近的能力。在一些实施方式中，药物制剂可以改善患有老花眼的患者的近视力而不影响远视力。在一些实施方式中，可以将药物制剂配制为可以施用至患有与老花眼有关的病况的患者的眼睛的眼用制剂。

如在本文中使用的，术语改善、治疗或处治是指减轻不利地影响视敏度的眼睛病况的症状的严重性。在一些实施方式中，本文中描述的眼用制剂适用于治疗或减轻老花眼的症状的严重性。例如，通过使患者能够视觉上聚焦在附近距离处的物体(包括正常阅读距离周围处的物体)上，本文中描述的眼用制剂可以适用于治疗老花眼。

如在本文中使用的，术语有效量包括足以治疗不利地影响视敏度的眼睛的病况(包括达到老花眼的症状的暂时改善)的本文中描述的一种或多种活性成分的量。例如，当施用至患者的一只眼睛或两只眼睛时，有效量的活性成分可以使得患者能够视觉上聚焦在附近距离处的物体(包括正常阅读距离周围距离处的物体)上。

一些实施方式描述了包含有效量的拟副交感神经药和一种或多种α1肾上腺素能激动剂或拮抗剂的药物配制品(preparation)。在一些实施方式中，药物配制品是眼用制剂。在一些实施方式中，包含有效量的拟副交感神经药和一种或多种α1肾上腺素能激动剂或拮抗剂的眼用制剂可以进一步包含选自由血管收缩剂、抗组胺剂、非甾体抗炎药以及润滑剂组成的组中的成分中的一种或多种。

在一些实施方式中，拟副交感神经药是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。匹鲁卡品是对M₃毒蕈碱型受体起作用的直接作用的拟副交感神经药。其可以引起眼内的睫状肌收缩并且提供近聚焦。然而，其还可以引起瞳孔的收缩或瞳孔缩小(miosis)。

在一些实施方式中，一种或多种α1肾上腺素能激动剂或拮抗剂可以独立地选自苯肾上腺素、苯丙醇胺、依替福林、羟甲唑啉、赛洛唑啉或曲马唑啉或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，α1肾上腺素能激动剂或拮抗剂可以是苯肾上腺素。苯肾上腺素可以扩大瞳孔，并且可以减小由匹鲁卡品引起的瞳孔收缩。在一些实施方式中，苯肾上腺素可以有助于瞳孔在任何光情况下的正常运动，和/或减少瞳孔缩小。用适当的浓度的匹鲁卡品和苯肾上腺素，可以维持或恢复眼睛的自发调节(voluntary accommodation)同时改善或治疗老花眼症状。

在眼用制剂的一些实施方式中，匹鲁卡品或其药学上可接受的盐可以以按重量计以下的量存在：从约0.1％至约2.0％、从约0.1％至约1.9％、从约0.2％至约1.9％，包括从约0.3％至约1.9％、从约0.4％至约1.9％、从约0.2％至约1.8％、从约0.3％至约1.7％、从约0.1％至约1.8％、从约0.1％至约1.5％、从约0.1％至约1.3％、从约0.1％至约1.2％、从约0.1％至约0.9％、从约0.1％至约0.7％、从约0.4％至约1.6％、从约0.5％至约1.3％，或在约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％。

在眼用制剂的一些实施方式中，苯肾上腺素或其药学上可接受的盐可以以按重量计以下的量存在：从约0.1％至约7％、从约0.1％至约6％、从约0.1％至约5.5％、从约0.1％至约4.5％、从约0.1％至约3％、从约0.2％至约3.5％、从约0.2％至约4.5％、从约0.2％至约5.5％、从约0.2％至约6％、从约0.3％至约5％、从约0.4％至约4％、从约0.5％至约3％、从约0.6％至约3％、从约0.6％至约2.5％、从约0.7％至约2.5％、从约0.7％至约2.0％，或约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3、约3.5％、约4％、约5％。

在一些实施方式中，眼用制剂可以进一步包含血管收缩剂。在一些实施方式中，合适的血管收缩剂或药物包括萘甲唑啉或其药学上可接受的盐。适合于治疗不利地影响患者的视敏度的眼部病况(例如，老花眼)的眼用制剂可以包含有效量的一种或多种血管收缩剂。可替代地，眼用制剂可以不包含血管收缩剂。

例如，眼用制剂可以包含按重量计以下量的萘甲唑啉或其药学上可接受的盐：从约0.001％至约0.020％，包括从约0.002％至约0.018％，包括从约0.004％至约0.016％，包括从约0.006％至约0.01％2，包括从约0.001％至约0.015％，包括从约0.001％至约0.012％，包括从约0.001％至约0.011％，包括从约0.001％至约0.010％，包括从约0.001％至约0.009％，包括从约0.001％至约0.008％，包括从约0.002％至约0.008％，包括从约0.003％至约0.009％，包括约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.010％或约0.012％。

在一些实施方式中，眼用制剂还可选地包含一种或多种抗组胺剂。合适的抗组胺剂或药可以独立地选自非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右溴苯那敏、脱氯苯那敏(deschlorpheniramine)、曲普利啶、溴苯那敏、碘苯那敏、氟苯那敏或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，抗组胺剂是非尼拉敏或其药学上可接受的盐。非尼拉敏可以用来避免结膜充血(injection)或淤血(congestion)以及减少红眼。其还对睫状肌具有最小影响，并且可以改善调节。非尼拉敏或其药学上可接受的盐可以以按重量计以下的量存在于眼用制剂中：从约0.01％至约0.20％、从约0.05％至约0.15％、从约0.02％至约0.10％、从约0.03％至约0.09％、从约0.04％至约0.08％、从约0.02％至约0.20％、从约0.04％至约0.15％、从约0.04％至约0.15％，在约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.10％。可替代地，眼用制剂可以不包含抗组胺剂。

在一些实施方式中，眼用制剂可以进一步包含非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID可以减轻或消除眼前节(眼前段)炎症。在一些实施方式中，合适的NSAID独立地选自由以下组成的组：奈帕芬胺、美洛昔康、双氯芬酸、苄达酸、酮咯酸、羟布宗、溴芬酸、氟比洛芬、普拉洛芬、舒洛芬(surprofen)或吲哚美辛以及它们的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，眼用制剂包含奈帕芬胺或美洛昔康中的至少一种。可替代地，眼用制剂可以不包含非甾体抗炎药。

在一些实施方式中，可以配制眼用制剂以进一步包含有效量的NSAID奈帕芬胺。例如，配制以包含奈帕芬胺的眼用制剂可以包含按重量计以下量的奈帕芬胺或其药学上可接受的盐：从约0.01％至约0.10％，包括从约0.02％至约0.09％，包括从约0.03％至约0.08％，包括从约0.04％至约0.07％，包括从约0.01％至约0.09％，包括从约0.01％至约0.08％，包括从约0.01％至约0.07％，包括从约0.01％至约0.06％，包括从约0.01％至约0.05％，包括从约0.01％至约0.04％，包括从约0.01％至约0.03％，包括从约0.02％至约0.08％，包括从约0.02％至约0.07％，包括从约0.02％至约0.06％，包括从约0.02％至约0.05％，包括约0.02％、约0.04％、约0.03％、约0.04％或约0.05％。

可替代地，NSAID可以是美洛昔康。例如，眼用制剂可以包含按重量计以下量的美洛昔康或其药学上可接受的盐：从约0.001％至约0.015％，包括从约0.001％至约0.014％，包括从约0.001％至约0.013，包括从约0.001％至约0.014％，包括从约0.001％至约0.014％，包括从约0.001％至约0.012％，包括从约0.01％至约0.009％，包括从约0.001％至约0.008％，包括从约0.002％至约0.007％，包括从约0.002％至约0.006％，包括从约0.003％至约0.012％，包括从约0.003％至约0.01％，包括从约0.003％至约0.009％，包括从约0.004％至约0.012％，包括约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.010％或约0.011％。

如在本文中描述的，眼用制剂还可以进一步包含润滑剂或润滑药剂。在一些实施方式中，润滑剂或润滑药剂可以有利于眼用制剂的给予。合适的润滑剂可以独立地选自聚乙二醇400或丙二醇。在一些实施方式中，眼用制剂包含一种或多种合适的润滑剂或润滑药剂。可替代地，眼用制剂可以不包含润滑剂或润滑药剂。

在一些实施方式中，当选择聚乙二醇400作为用于眼用制剂的润滑剂时，眼用制剂可以包含按重量计以下量的聚乙二醇400或其药学上可接受的盐：从约0.01％至约0.30％，包括从约0.02％至约0.25％、0.03％至约0.20％、0.04％至约0.15％、0.05％至约0.15％、0.05％至约0.10％、0.10％至约0.30％、0.10％至约0.20％、0.06％至约0.20％、0.05％至约0.20％，包括约0.05％、约0.10％或约0.15％。

在一些实施方式中，润滑剂可以是丙二醇。例如，眼用制剂可以包含以下量的丙二醇或其药学上可接受的盐：按重量计从约0.01％至约0.20％，包括从约0.02％至约0.10％，包括从约0.04％至约0.09％，包括从约0.04％至约0.08％，包括从约0.04％至约0.06％，包括从约0.02％至约0.10％，包括从约0.02％至约0.12％，包括从约0.02％至约0.14％，包括从约0.05％至约0.20％，包括从约0.05％至约0.15％，包括约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.10％。

在一些实施方式中，眼用制剂包含一种或多种组分以有利于眼用制剂的施用。例如，眼用制剂还可以可选地包含药学上可接受的载体、抗菌剂或防腐剂。在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括纯净水。

本文中描述的一些实施方式涉及治疗不利地影响患者的近距离视敏度的眼部病况(包括改善老花眼的症状)的方法。治疗老花眼的症状的方法可以包括向患者的一只眼睛或两只眼睛施用本文中描述的眼用制剂。可以以液体、凝胶、溶液、悬浮液或它们的任何组合将眼用制剂施用至患者的眼睛。在一些实施方式中，经由眼部途径将眼用制剂给予至眼睛，包括局部施用至结膜。

眼用制剂可以包含一种或多种组分，可以将每种组分顺序地或同时给予至患者的一只眼睛或两只眼睛用于改善视敏度，包括用于治疗老花眼的症状。例如，施用包含有效量的拟副交感神经药和有效量的α1肾上腺素能激动剂或拮抗剂的眼用制剂可以改善老花眼的症状同时允许自发调节。

在一些实施方式中，将如在本文中描述的眼用制剂施用至表现出老花眼的症状的患者的一只眼睛或两只眼睛以改善患者聚焦在附近距离处的物体(包括正常阅读距离周围处的物体)上的能力。在一些实施方式中，不依赖于其他治疗方法，施用如在本文中描述的眼部制剂可以充分地改善患者的近距离视敏度。例如，给予如在本文中描述的眼部制剂可以使得患者能够聚焦在正常阅读距离周围的距离处的物体上而不使用矫正透镜或矫正性眼部手术。对于在老花眼的早期阶段的患者，给予眼部制剂可以减轻症状，包括使得近距离视敏度成为可能而不使用矫正透镜或眼镜。

在一些实施方式中，将如在本文中描述的眼部制剂给予至具有老花眼症状(除了来自近视或远视的症状之外)的患者以有利于近距离视敏度使得患者可以不需要依赖于矫正性治疗如双焦点/多焦点透镜或单眼视隐形眼镜或不需要摘下眼镜以近视眼阅读。

在一些实施方式中，将如在本文中描述的眼用制剂给予至患者的一只眼睛或两只眼睛以作为矫正性眼部手术的可替代方式提供针对老花眼的治疗。例如，在患者不优选或不能接受矫正性眼部手术以治疗老花眼时，可以将如在本文中描述的眼用制剂给予至具有老花眼症状的患者。还可以将如在本文中描述的眼用制剂给予至具有老花眼症状的近视或远视患者(存在或不存在散光)，但优选接受仅针对远视力缺陷的治疗。可替代地，在患者已经进行了针对老花眼的矫正性眼部手术之后，可以将如在本文中描述的眼用制剂给予至继续具有老花眼症状的患者。眼用制剂可以与针对老花眼的矫正性眼部手术结合使用以进一步减轻老花眼症状。在一些实施方式中，在较小的年龄下进行针对远视力的矫正眼部手术之后，将如在本文中描述的眼用制剂施用至患者的一只眼睛或两只眼睛以减少近距离视敏度的下降。

在一些实施方式中，给予如在本文中描述的眼用制剂有利于改善已经逆转了之前接受的针对老花眼的矫正性眼部手术的患者的老花眼症状。例如，在之前接受的针对治疗老花眼的单眼视激光手术逆转或消退之后，对于患者，给予眼用制剂可以使得能够重建双眼视(binocularity)。

在一些实施方式中，在患者已经进行了针对治疗除了老花眼之外的眼部病况的矫正性手术(例如，包括针对治疗白内障的矫正性眼部手术)之后，将如在本文中描述的眼用制剂给予至患者以改善患者聚焦在附近物体上的能力。

在一些实施方式中，将如在本文中描述的眼用制剂与用于眼部病况的其他治疗(包括用于老花眼症状的治疗)结合使用。例如，可以与使用单焦点人工晶状体、多焦点人工晶状体或调节性人工晶状体结合，将如在本文中描述的眼用制剂给予至患者以改善患者的近聚焦能力。

在一些实施方式中，施用如在本文中描述的眼用制剂适用于减轻高眼压症状。可以将眼用制剂给予至患者的眼睛以通过降低眼内压而改善高眼压症状。

尽管在某些实施方式和实施例的上下文中已经公开了本发明，但本领域技术人员将理解的是，本发明延伸超过具体公开的实施方式至本发明的其他可替代的实施方式和/或用途以及它们的明显的修改和等价物。此外，尽管已经示出并且详细地描述本发明的实施方式的几种变体，但对于本领域技术人员而言，根据本公开，本发明的范围内的其他修改将易于显而易见。还预期的是，可以进行实施方式的具体特征和各个方面的各种组合或亚组合，并且仍然落在本发明的范围内。应当理解的是，公开的实施方式的各种特征和方面可以彼此结合或彼此替代以形成公开的发明的实施方式的不同模式。因此，旨在在此公开的本发明的范围不应受以上描述的具体实施方式的限制。

实施例

根据由Clinic’s Ethics Committee in Colombia(哥伦比亚临床伦理委员会)批准的临床方案进行前瞻性研究。所有受试者已经签署了知情同意。一组具有49.65(在41岁和57岁之间)的平均年龄的20个老花眼受试者参与了该项研究。在20个老花眼患者中，9个是正视者(emmetrope)，5个是LASIK术后以及6个是PresbV LASIK术后。正视者是具有完美的远视力但需要眼镜矫正近视力的那些。LASIK术后受试者是在发展为老花眼之前接受屈光性手术以矫正他们的远视力的那些。PresbV LASIK术后受试者是之前接受屈光性手术以矫正老花眼并且注意到通过时间近视力略有下降的那些。

给予每个受试者的每只眼睛一滴眼用制剂A。在给予眼用制剂A之前，并且然后，在每只眼睛给予后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、1周和1个月，并且然后，双目并用，进行各种视力测量。进行的视力测量包括用于远距离的20/20形式和用于近距离的耶格(Jaeger)的未矫正眼视敏度(UCVA)、最佳矫正视敏度(BCVA)、远近屈光度、瞳孔大小、希尔默试验、内皮细胞计数、眼内压(IOP)、角膜曲率测量(Keratometry)以及前房深度(ACD)。

眼用制剂A的活性成分包括：0.247％的匹鲁卡品和0.78％的苯肾上腺素。另外的成分包括：0.09％的作为润滑剂的聚乙二醇、0.023％的奈帕芬胺和0.034％的非尼拉敏，以及0.003％的萘甲唑啉。

UCVA测量

表1：针对正视者、LASIK术后受试者、PresbV术后受试者以及所有受试者的平均的近视力的双眼UCVA结果(耶格形式)。

对于近视力的双眼UCVA结果表明，眼用制剂对于矫正老花眼受试者的近视力是有效的，无论他们是否具有完美的远视力或之前已经进行了矫正远视力或近视力的屈光性手术。对于分别在每一只眼睛上进行的测量，也获得了相同的结果，表明眼用制剂治疗对于治疗两只眼睛是有效的，并非是单眼视治疗。结果表明每只眼睛和双眼的近视力改善了2-3行。令人惊讶地，每只眼睛仅用1滴并且给予1次，即使在1周以及在1个月之后(过了眼用制剂的作用期)，仍保持近视力的改善。尽管在最初的作用期之后，近视力的改善变弱了一点，但用仅1滴设置已经证明了眼用制剂的潜在的长期益处。

表2：针对正视者、LASIK术后受试者、PresbV术后受试者以及所有受试者的平均的远视力的双眼UCVA结果(20/20形式)。

对于远视力的双眼UCVA结果表明，眼用制剂不会不利地影响老花眼受试者的远视力的视敏度，无论他们是否具有完美的远视力或之前已经进行了屈光性手术以矫正远视力或近视力。对于分别在每一只眼睛上进行的测量，也获得了相同的结果。此外，结果还表明，双眼视的远视力改善了1和2行之间，而每一只眼睛通常改善了1行。因此，双眼UCVA的结果可以有助于改善两只眼睛。不同于其他老花眼滴眼液，这还表明本文中公开的眼用制剂对于改善近视力是有效的，而不存在损害或不利地影响远视力的情况。

屈光测量

测量了1滴眼用制剂给予前后眼睛的屈光。由测量结果计算了球体和圆柱体的变化并且显示在表3中。眼用制剂没有使圆柱体变化，而观察到在球体中的轻微的变化。球体中的变化在给予制剂之后的1小时下是最显著的，但变化仅是屈光度的一半。由于圆柱体没有变化并且仅在球体中观察到了轻微的变化，其仅引起轻微的近视漂移(myopic shift)，并且因此，对远视力没有不利的影响。相比之下，其他老花眼滴液引起大的近视漂移以改善近视力，但其也降低了远视力。

表3：在给予1滴的眼用制剂之后的屈光变化(以屈光度测量)。

调节能力

在给予眼用制剂之前和在每只眼睛中给予1滴2之后小时，使用OQAS HD分析仪测量眼睛的光学质量。结果表明，眼睛的客观散射指数(OSI)不受本文中公开的眼用制剂的影响，在给予眼用制剂之后，调节范围改善了约0.75屈光度。象差计(iTrace)也用于客观地测量调节远视力和近视力的能力，并且结果与OQAS测量的结果一致。

瞳孔大小

当通过OQAS、iTrace、三维眼前节分析仪(Pentacam)以及自动屈光计测量时，还发现瞳孔直径的变化是最小的。这进一步证实本文中公开的眼用制剂不太会影响瞳孔直径。

表4：在给予眼用制剂之后瞳孔直径变化。(以mm测量)

前房深度(ACD)

通过三维眼前节分析仪测量ACD，并且将结果示出在表5中。发生前房深度轻微地变浅(shallow)，但不足以导致问题。由于其他制剂将使ACD变浅以实现改善近视力，使得这不同于其他老花眼制剂。

表5：在给予眼用制剂之后的不同时间的眼睛的ACD。(以mm测量)

眼内压(IOP)

通过戈德曼和帕斯卡眼压计(Goldmann and Pascal Tonometers)测量IOP，并且将结果示出在表6中。IOP对于评价眼用制剂的安全性是重要的，因为高IOP对于视神经可以是危险的并且随时间的推移可以造成不可逆性损伤。结果表明，眼用制剂不会增加IOP，并且因此是安全的。

表6：在给予眼用制剂前后的不同时间的眼睛的IOP。(以mmHg测量)

眼泪的量和质量

希尔默(Schirmer)试验测量了泪腺眼泪的量。结果表明，眼用制剂对泪膜不具有不利影响，因此不太可能引起干眼问题。还使用OQAS测量了给予眼用制剂后的泪液膜的质量。结果表明，在长期使用过程中，眼用制剂对泪液膜的质量也不具有不利的影响。

角膜曲率测量

在1滴眼用制剂给予前后，以不同的时间间隔测量在角膜的平坦轴(flatmeridian)和陡轴(steep meridian)处的角膜曲率。结果表明，在给予之后半小时和1小时时(当眼用制剂具有最大效果并且当发生主要调节时)角膜曲率最陡。

内皮细胞计数

在角膜上发现内皮细胞，并且角膜内皮细胞计数可以表明角膜的健康。采集受试者的内皮细胞计数作为眼用制剂安全性研究的部分。结果表明，在给予眼用制剂之后，内皮细胞计数不会减少，这表明眼用制剂对角膜不具有不利影响并且对于长期使用是安全的。