抗covid-19的高活性化合物
阅读说明：本技术 抗covid-19的高活性化合物 (High activity compound for resisting COVID-19 ) 是由 J-P·索玛迪西 A·莫萨 于 2021-02-24 设计创作，主要内容包括：本发明是以有效量施用的嘌呤核苷酸氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐用于在需要的宿主(例如人类)中治疗或预防COVID-19,由SARS CoV-2病毒引起的感染的用途。(The invention is the use of a purine nucleotide phosphoramidate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administered in an effective amount, for the treatment or prevention of COVID-19, an infection caused by SARS CoV-2 virus, in a host in need thereof (e.g., a human).)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年2月27日提交的美国临时申请号62/982,670，于2020年3月24日提交美国临时申请号62/994,206，于2020年5月29日提交的美国临时申请号63/032,247，于2020年6月15日提交的美国临时申请号63/039,352，于2020年6月18日提交的美国临时申请号63/040,985，于2020年7月21日提交的美国临时申请号63/054,680，于2020年9月1日提交的美国临时63/073,328，以及于2021年2月5日提交的美国临时申请号63/146,456的权益。这些申请通过引用将其整体并入以用于所有目的。
技术领域
本发明涉及具有优越的活性和剂量便利性的选择性嘌呤核苷酸及其药学上可接受的盐用于在有需要的宿主(通常是人类)中治疗或预防引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的用途。
背景技术
2019年12月，有多名患者被确诊为肺炎。这些患者表现出类似于2002-2003年SARS(严重急性呼吸系统综合症)爆发的症状。2020年1月，该传染源被确定为一种新型冠状病毒，命名为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2(SARS-CoV-2)，由此产生的疾病称为2019冠状病毒病(COVID-19)。这种潜在的严重且有时是致命的疾病迅速蔓延到世界各地。2020年3月11日，世界卫生组织宣布COVID-19为全球大流行病。
大多数感染SARS-CoV-2病毒的患者表现出轻微的类似感冒的症状，包括发烧、咳嗽、疲劳、呼吸急促、肌肉酸痛以及味觉和/或嗅觉丧失。这些症状通常会在几周内通过最少的医疗护理来解决。然而，偶尔，症状会持续数月。该病毒可能对肺、心脏和大脑造成长期损害。此外，在某些患者中，尤其是老年人、免疫功能低下者或有基础疾病的患者，该病毒可引起严重症状，导致住院、人工呼吸和/或死亡。
SARS-CoV-2是一种冠状病毒(CoV)，其为巢病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科、冠状病毒亚科，它们是具有单链正链RNA基因组的包膜病毒。SARS-CoV-2的大小约为30千碱基，是已知最大的RNA基因组之一。相关冠状病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。然而，SARS-CoV-2仅与SARS-CoV共享其基因组的79.5％，因此被认为是一种新的人类感染β冠状病毒(Zhou et al.Nature 2020,579,270)。与SARS-CoV和MERS-CoV相比,SARS-CoV-2表现出更快的人际传播速度(Huang etal.,Lancet 2000,395,497)，使其控制特别具有挑战性和危险。冠状病毒通常起源于跨越动物-人类物种屏障的地方性动物感染，并逐渐在人类中建立人畜共患病(Lau et al.,PNAS 2005,102,14040-5；Rest et al.,Infect Genet Evol.2003,3,219-25)。跨物种屏障跳跃使如SARS CoV和中东呼吸综合征CoV(MERS)的CoV表现为致病性强的人类病毒(Schoeman and Fielding,Virology 2019,16,69)。同样，基因组测序显示SARS-CoV-2在全基因组水平上与蝙蝠冠状病毒有96％的同一性(Zhou等人，Nature 2020,579,270)，因此最可能起源于蝙蝠。
SARS-CoV-2通过与血管紧张素转化酶2(hACE2)受体结合进入人体细胞。病毒包膜表面的刺突糖蛋白与ACE2受体结合，然后人跨膜蛋白酶丝氨酸2切割并激活刺突蛋白，使SARS-CoV-2通过内吞作用或与宿主膜直接融合进入细胞(Luan et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.2020:527,165；Hoffman,M.et al.Cell,2020,181,271；Yang etal.Int.J.Biol.Sci.2020,16,1724)。
一旦进入细胞，SARS-CoV-2的转录和复制由多亚基聚合酶复合物介导。该复合物的催化亚基是RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，称为nsp12。虽然分离的nsp12亚基自身能够进行聚合酶反应，但辅酶因子nsp7和nsp8的存在显著提高了聚合酶反应的效率(Ahn etal.Arch Virol.2012,157,2095；Subissi et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,2014,111,E3900)。
2020年4月，与nsp-7和nsp-8复合的SARS-CoV-2nsp-12的晶体结构得到解析(Gaoet al.Science 2020,368:779-782)。nsp12的结构包含聚合酶C端RdRp域，该域连接到N端扩展域，称为套状病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)域。该NiRAN结构域，在所有套病毒中都是保守的，能够执行核苷酸化活性，其特征在于由8个α螺旋和一个5链β折叠组成的α和β折叠(Gao et al.Science 2020,368:779-782)。C末端域已被表征为具有手指，拇指和手掌子域的“杯状右手”域。
随着SARS-CoV-2病毒在世界范围内传播，它表现出很高的突变率，并且该病毒的多种突变形式正在全球传播。这些突变有可能影响病毒引起感染的能力和传播速度。例如，英国鉴定出B.1.1.7变种，2020年秋季被英国公共卫生署命名为关注变种202012/01，该变种在刺突区域有8个突变。有证据表明，这种变体传播更快、更容易，并且可能与死亡风险增加有关。在南非，已经确定了其他变体B.1.351和501Y.V2。两种变体都与B.11.7变体共有一些突变，包括N501Y突变。巴西还确定了一种称为P.1的变体，其中包含可能影响病毒被抗体识别能力的突变。出于这个原因，开发能够治疗病毒突变形式的疗法非常重要，尤其是那些刺突蛋白发生突变的病毒。
创造人类冠状病毒疾病治疗剂的历史说明了该问题的复杂性和挑战。尽管MERS-CoV和SARS-CoV分别于2012年和2003年被发现，但仍没有商业疫苗或药物获得批准。
缺乏批准的治疗方法，再加上其高死亡率及其传播的容易和速度，凸显了开发有效的COVID-19抗病毒药物的必要性。
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和预防引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的化合物、组合物和方法。