阅读说明：本技术 一种生物酶催化制备托品醇的方法 (Method for preparing tropine through biological enzyme catalysis ) 是由 潘刚 方典军 倪妮 于 2021-10-21 设计创作，主要内容包括：一种生物酶催化制备托品醇的方法,其属于医药中间体制备的技术领域。该反应以水做溶剂采用生物酶TR-I代替传统用Pd重金属催化剂,优化了反应方案,使得反应的选择性得到了大幅度提高,反应催化剂循环使用次数得到增加。且选择性大幅度的提高,不需要进行二次重结晶,减少了产品的损失,提高了收率；同时改善了反应中产生的重金属,造成的环境污染和操作危险性问题。采用这种优化后的合成路线,产率高,成本低,安全系数高,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。(A method for preparing tropine by using biological enzyme catalysis, which belongs to the technical field of preparation of medical intermediates. According to the reaction, water is used as a solvent, and the conventional Pd heavy metal catalyst is replaced by the biological enzyme TR-I, so that the reaction scheme is optimized, the reaction selectivity is greatly improved, and the recycling times of the reaction catalyst are increased. The selectivity is greatly improved, secondary recrystallization is not needed, the product loss is reduced, and the yield is improved; meanwhile, the problems of environmental pollution and operation danger caused by heavy metal generated in the reaction are solved. The optimized synthesis route has the advantages of high yield, low cost, high safety factor, energy saving and the like, and meets the requirements of modern chemical production of green reaction.)

一种生物酶催化制备托品醇的方法

技术领域

本发明涉及研发一种生物酶催化制备托品醇的方法，其属于医药中间体制备的技术领域。

背景技术

托品醇，即α-托品醇，是一种天然存在的莨菪烷生物碱，是多种具有生物活性的生物碱的合成中间体，这些生物碱大多具有有效的神经学作用。阿托品是其中的代表性药物，阿托品是副交感神经抑制剂，可做眼科的扩瞳药、泻药。

但是传统的工艺方法中存在一些问题，催化加氢反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，同时反应压力大，温度高，反应危险系数大，并且反应得到的托品醇中含有一定量的β-托品醇，需要进行二次重结晶处理，才能得到合格产品，还产生重金属和有机溶剂等污染物，这些因素不仅提高了成本，还给人和环境带了不可避免的灾害。因此流程中关键的步骤需要得到改进和优化。

发明内容

本发明的目是在羰基氢化还原成羟基时，引用一种生物酶TR-Ⅰ作为催化剂，对于生物酶TR-Ⅰ这样的酶催化剂，因为水直接做溶剂，且在常温下反应，反应危险系数低，还原选择性高，还原产物不需要纯化，该步的反应产率提高到99％以上。生物酶TR-Ⅰ催化剂代替传统Pd金属催化剂，生物酶TR-Ⅰ是托品酮还原酶I，自主发酵培育使用。历经20次循环之后，酶活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。

本发明所采用的技术方案是：

一种生物酶催化制备托品醇的方法，托品醇的结构式如下：

该方法包括如下步骤：

(1)在三口瓶里，依次加入水，2，5-二甲氧基四氢呋喃，盐酸，搅拌均匀后，加入丙酮二羧酸，醋酸钠，搅拌30分钟，滴加甲胺水溶液，滴加完40℃保温6h，反应完，调节pH到10，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，得到托品酮。所述2，5-二甲氧基四氢呋喃：丙酮二羧酸：甲胺水溶液的摩尔比为1.2:1.2:0.8-1。

(2)将生物酶TR-Ⅰ，托品酮，水加入三口瓶中，室温反应8h，反应完毕，加入二氯甲烷萃取反应液，浓缩有机层得到粗品，加入甲醇后打浆，过滤，即得到产品托品醇。所述生物酶TR-Ⅰ与托品酮的质量比为1:10-15。

本发明的有益效果是：托品醇作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。(1)在羰基还原成羟基时通过引用生物酶TR-Ⅰ它可以在常温水溶液中直接对托品酮进行还原，并且可以将该反应选择性提高到99％以上。

(2)生物酶TR-Ⅰ代替传统Pd金属催化剂，可以避免Pd催化剂氧化，催化活性降低，也可以避免危险反应高压加氢还原；新型生物酶催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。

(3)因为生物催化选择性的提高，产品不需要经过二次重结晶，生产流程大为简化，同时减少有机溶剂带来的环境污染，最终的产品为本品为灰白色粉末，无臭，味微苦，有吸湿性，纯度非常高。

(4)应用生物酶TR-Ⅰ降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

该反应以水做溶剂采用生物酶TR-I代替传统用Pd重金属催化剂，优化了反应方案，使得反应的选择性得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。且选择性大幅度的提高，不需要进行二次重结晶，减少了产品的损失，提高了收率；同时改善了反应中产生的重金属，造成的环境污染和操作危险性问题。

附图说明

图1是实施例2中产品托品醇的纯度分析气相图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。

实施例1：托品酮

在1000ml三口瓶里，依次加入水600mL，2，5-二甲氧基四氢呋喃(90g，0.68mol)，盐酸(8g)，搅拌均匀后，加入丙酮二羧酸(100.8g，0.69mol)，醋酸钠(200g)，搅拌30分钟，滴加甲胺水溶液(44g，0.56mol)，滴加后40℃保温6h；反应完调节pH到10，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，得到托品酮70g，收率90％，纯度99.5％。

实施例2：托品醇

在托品酮(70g，0.5mol)，水(200ml)加入三口烧瓶里，加入生物酶TR-Ⅰ(7g),搅拌，在室温条件下反应8h。，反应完毕，加入140ml二氯甲烷萃取反应液，浓缩有机层得到粗品，加入甲醇后打浆，过滤，即得到产品托品醇70g纯度99.8％，收率99％。

实施例3：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表

由上表1可知，传统工艺中脱贫总产率为45％,新工艺中托品醇总产率为89％,由原来的35g翻一倍到70g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。

改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。