Ash在心肌保护中用途
阅读说明：本技术 Ash在心肌保护中用途 (Use of ASH in myocardial protection ) 是由 聂丹 于 2021-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了ASH在心肌保护中用途,属于医药技术领域,所述ASH其化学结构如图1所示,本发明通过对心肌梗死四周小鼠进行药理学实验,证实本发明的化合物具有心肌保护作用,效果显著、安全性好、用药简单方便、原料价格低廉易得、便于运输与保存的优点,本发明的化合物作为心肌保护药物将具有广阔的应用前景。(The invention discloses an application of ASH in myocardial protection, belonging to the technical field of medicines, wherein the chemical structure of the ASH is shown in figure 1, pharmacological experiments on mice around myocardial infarction prove that the compound has the advantages of myocardial protection effect, obvious effect, good safety, simple and convenient medication, low price and easy obtainment of raw materials, and convenient transportation and storage, and the compound has wide application prospect as a myocardial protection medicine.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物在心肌保护中的用途。
背景技术
心血管疾病是全球人口死亡的主要原因，死亡率位于疾病首位，且仍在逐年升高，严重地危害人类健康。心肌梗死发生时，心肌缺血缺氧，造成巨噬细胞、单核细胞等炎细胞的浸润，诱发局部炎症反应，继而引起心肌细胞死亡，导致心脏功能障碍、心肌重构、心力衰竭。心力衰竭(Heart failure，HF)简称心衰，是冠心病、高血压、心肌炎等多种心血管疾病的必经阶段，是世界性的医疗卫生难题。心力衰竭是心功能不全的一种障碍性疾病，一般表现为心肌收缩功能降低或障碍，导致心输出量降低和机体组织供氧和代谢的血液供应减少而引起心脏功能的衰竭。中国国内的心血管病患病率处于持续上升的阶段，死亡率也远远高于欧美等国家，我国有心血管病病人约2.9亿，其中，心力衰竭病人450万。
临床上抗心力衰竭的药物主要分为肾素-血管紧张素系统抑制药、抗醛固酮药、利尿药、β受体阻断药及强心苷等，但是它们均具有严重的不良反应，如呼吸困难、心率减慢、血压下降、电解质紊乱等。因此寻找安全有效的抗心力衰竭的药物对于临床心脑血管疾病的治疗具有重要的意义。
中国专利2019109751780公开一种结构如下的化合物，
说明书公开了其具有抗凝血作用，但没有公开其具有抗心衰作用，或心肌保护作用，本发明人在对其进行药效学研究的过程中，通过结扎小鼠冠状动脉左前降支，建立心肌缺血模型，意外发现其对实验性缺血性心肌病小鼠具有保护作用，可以用于治疗缺血性心肌病。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种新的心肌保护化合物及其用途。本发明所要解决的技术问题在于提供一种心肌保护作用显著、安全性好、用药简单方便、价格低廉、便于运输与保存的心肌保护化合物。
本发明是通过以下技术方案来实现上述目的，本发明提供一种化合物，其结构式如下：
在此命名为：ASH
该化合物，分子式为：C13H16O5，分子量为252.27。该化合物已经公开在中国专利的说明书中。
本发明意外发现，化合物ASH具有心肌保护作用，为此，本发明提供ASH 在制备心肌保护药物中的应用。
本发明所述的应用，其特征在于，包括任何一种原因导致的心肌损伤的保护，如：心肌炎，心肌缺血，心律失常，心衰，心肌梗死，心功能不全等。
本发明所述的应用，其特征在于，所述应用是ASH能够用于预防和治疗心力衰竭。
本发明所述的应用，其特征在于，所述应用是ASH能够用于预防和治疗心肌梗死引起的心力衰竭。
本发明所述的应用，其特征在于，所述应用是ASH能够改善心脏功能，降低心肌梗死引起的心重体重比及纤维化面积增加。
本发明所述的应用，其特征在于，其中，所述药物是将ASH作为药物活性成份制备成任何一种可供服用的药物剂型。
本发明所述的应用，其特征在于，其中，所述药物剂型选自：口服剂，注射剂，贴剂，栓剂。
本发明所述的应用，其特征在于，其中，所述药物剂型选自：口服剂，注射剂。
本发明所述的应用，其特征在于，其中，所述药物剂型选自：注射剂。
本发明所述的应用，其特征在于，其中，所述应用包括ASH或其药用盐。优选的所述药物应利于生物体吸收，利于提高对药物的利用度。
相对于现有技术，本发明的有益技术效果在于：
(1)心肌保护作用显著：能够显著改善心功与纤维化面积，可以作为安全有效的治疗缺血性心脏病的药物。
(2)安全性好：本发明的新的心肌保护化合物耐受量大，无明显毒副作用。
(3)用药简单方便，人或动物口服易吸收。
(4)本发明的药物，与其他进口心肌保护药物相比，价格便宜，性价比高，易于患者接受。
(5)便于运输与保存，密封，置干燥处即可。
附图说明
图1.ASH结构图。
图2.ASH对心肌梗死小鼠心脏功能的影响。
图3.ASH对心肌梗死小鼠心重体重比的影响。
图4.ASH对心肌梗死小鼠纤维化面积的影响。
数据以均值±标准误表示，***P<0.001vs.假手术组，#P<0.05vs.心肌梗死组，##P<0.01vs.心肌梗死组，###P<0.001vs.心肌梗死组。假手术组，n＝7；心肌梗死组，n＝8；福辛普利钠片组(40mg/kg)，n＝5；ASH(10mg/kg)，n＝10； ASH(20mg/kg)，n＝5，ASH(40mg/kg)，n＝5。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
试验：ASH心肌保护药效学研究
目的：探究ASH对小鼠心肌梗死的保护作用。
方法：选用18～22g的SPF级别的C57BL/6雄性小鼠，通过结扎冠状动脉左前降支构建心肌梗死模型并随机分为6组，即假手术组(8只)、心肌梗死模型组(11只)、ASH低剂量组(11只)、ASH中剂量组(11只)、ASH高剂量组(11 只)、福辛普利钠组(10只)。建立心肌梗死模型3天后灌胃给药，假手术组和模型组给予对应剂量的溶剂，ASH低、中、高剂量组动物分别给予ASH 10 mg/kg.d-1、20mg/kg.d-1、40mg/kg.d-1，福辛普利钠组剂量为40mg/kg.d-1。灌胃28天后，应用心动超声检测各组小鼠心脏功能，称量心重及体重，计算心重体重比，应用马桑染色检测心肌纤维化程度。
1.实验目的
通过结扎小鼠冠状动脉左前降支可建立心肌梗死小鼠模型，再给予小鼠受试药物，判定受试药物对心肌梗死小鼠的心脏功能、心重体重比以及纤维化的作用。
2.实验药品
2.1受试药品
名称
形状及理化性质
保存条件
来源
ASH
橙黄色油状液体
4℃、避光
2.2阳性对照品
2.3阴性对照品及溶媒
橄榄油
3.实验动物和实验环境
3.1实验动物
C57BL/6小鼠，SPF级，雄性，共62只，动物体重范围：18～22g，动物的初始体重不超过或低于平均体重的20％。
动物来源：辽宁省实验动物资源中心。
生产单位许可证编号：SYXK(黑)2019-001。
接收日期：2021-3-10
3.2实验环境
小鼠在哈尔滨医科大学转化中心的实验动物室内饲养，饲养环境为屏障系统，室温20～26℃，湿度40～70％，换气量10～15次/h全新风，光照12h。
3.3饲料和饮用水
维持饲料为国家标准清洁级饲料，真空包装，常温保存。
饲料来源：北京华阜康生物科技股份有限公司
动物饲料生产许可证号：京饲证(2014)06054
饮用水：高压灭菌过的纯化水，用饮水瓶供应，动物自由饮水，每日换水一次。
4.检测用主要试剂
5.实验用主要仪器
名称
公司
货号
小动物超声仪
VisualSonics
天平
日本岛津
AUW120D
离心机
湖南湘仪实验室仪器开发有限公司
L500
电子天平
德国赛多利斯集团
BS 124S
高速冷冻离心机
日本日立
CF-16RXII
石蜡切片机
美国Thermo公司
6.剂量选择
ASH组：
ASH低剂量组 10mg/kg·d-1
ASH中剂量组 20 mg/kg·d-1
ASH高剂量组 40 mg/kg·d-1
福辛普利钠片组：40mg/kg·d-1
7.给药方法及频率
灌胃给药，1次/天
8.实验过程
8.1动物的接收和检疫
于正式实验前引进C57BL/6小鼠，雄性。对全部动物进行检疫，并进行适应期观察一周，在引进和检疫期间各进行一次体重检查。根据适应期动物体重增长、一般体征、活动等情况，合格的动物进入正式实验。
8.2心肌梗死模型建立
通过结扎小鼠冠状动脉左前降支建立小鼠心肌缺血模型。健康的雄性 C57BL/6小鼠(20±2g)用阿氟汀(0.2g/kg)腹腔注射进行麻醉,并将已麻醉的小鼠仰卧位固定于小鼠操作台上，连接呼吸机。左胸部皮肤做左上到右下斜切口，约1.5～2.0cm，分离胸大肌及前锯肌，于第4、5肋间钝性分离肋间肌，轻轻推挤出心脏，在左冠状动脉前降支距左心耳下缘1～2mm处穿一根7/0结扎线，进行冠状动脉左前降支结扎，结扎后可见心尖处颜色变白，心电图中可见明显的 S-T段抬高。
8.3给药及造模期：
将适应性喂养后的SPF级别的C57BL/6小鼠随机称重，随机分为6组，即假手术组、心肌梗死模型组、ASH低剂量组、ASH中剂量组、ASH高剂量组、福辛普利钠组，造模后通过灌胃给予ASH、福辛普利钠片以及空白溶剂，连续灌胃28天，并在第28天时检测各组小鼠心脏功能、取材统计心重体重比以及纤维化面积。
9.检查指标及测定的频率与方法
9.1一般观察
实验过程中每天进行一次一般临床观察。观察小鼠给药后的外观、精神及活动情况。若有动物死亡或濒死，及时剖检了解死因，记录死亡数。
各组小鼠一般状态均较正常。
9.2体重检测
用电子天平称量每只小鼠体重，一周一次。
9.3小鼠心脏功能检测
检测小鼠心脏血流动力学参数采用2100高分辨率小动物超声成像系统及MicroScan MS 250-0206探头，实验小鼠麻醉，仰卧位固定。胸前区脱毛，涂抹超声凝胶。探头置于小鼠左侧胸前，2D超声显示左室长轴切面，二维(2D) 引导下取M模式超声记录左心室运动情况，测量射血分数(EF)和短轴缩短率 (FS)，以此指标评价各组动物左心室功能。
9.4小鼠心重体重比测定
取各组小鼠，将腹腔打开，取出心脏用生理盐水洗净。剪去多余组织，滤纸吸干残余生理盐水，进行称重。
9.5小鼠心脏纤维化面积测定
(1)石蜡切片样品的制备
小鼠如上述麻醉过程，取缺血再灌注模型建立后小鼠完整心脏，放入4％多聚甲醛溶液中。待组织块被固定24小时后，沿心脏纵轴横切下带有损伤部位的组织放入组织包埋盒中，并置于自动脱水机中进行脱水。20小时后，将组织块拿出。融化石蜡，使用自动包埋机对组织块进行包埋。制备样本时，将组织蜡块垂直固定在机器上，并将刀片固定，制备石蜡切片，4μm/片，放入温水中除去褶皱，平整贴于载玻片上，55℃烘箱过夜后备用。
(2)Masson染色
将组织切片置于提篮中进行脱蜡，浸入二甲苯溶液中，使溶液盖过组织，浸泡两次，每次5分钟，随后顺序放入无水乙醇、95％乙醇、80％乙醇、70％乙醇中各浸泡2分钟。脱蜡完全后，将样本放入蒸馏水中浸泡2分钟。苏木素中染色10 分钟后用自来水冲洗10分钟，比布里希红溶液中染色10分钟后用自来水冲洗1分钟，磷钼酸和磷钨酸混合溶液中分化15分钟，苯胺蓝溶液中染色10分钟后自来水冲洗1分钟，醋酸溶液中分化4分钟后用自来水冲洗30秒。最后进行脱水，按顺序放入95％乙醇，100％乙醇，二甲苯I和二甲苯Ⅱ中，各浸泡5分钟，用中性树脂封片剂将盖玻片封片，待晾干后利用光学显微镜进行观察。
10.结论
结果如图2所示，小鼠冠状动脉左前降支结扎28天后，与假手术组相比，心肌梗死组射血分数(EF)与短轴缩短率(FS)(***P<0.001vs.假手术组)明显降低，而ASH组可逆转上述现象(#P<0.05vs.心肌梗死组)。如图3所示，与假手术组相比，心肌梗死模型组心重体重比增加(***P<0.001vs.假手术组)，ASH可以降低由心肌梗死引起小鼠的心重体重比增加(#P<0.05vs.心肌梗死组， ##P<0.01vs.心肌梗死组，###P<0.001vs.心肌梗死组)。如图4所示，与假手术组相比，心肌梗死模型组心肌纤维化面积显著增加(***P<0.001vs.假手术组)，而ASH可以降低心肌梗死引起的小鼠纤维化面积增加(###P<0.001vs.心肌梗死组)。
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