一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法
阅读说明：本技术 一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法 (Ring-opening double-iodination reaction method of cyclopropenone and heterocyclic oxygen compound ) 是由 刘妙昌 张新 缪威航 周云兵 吴华悦 于 2021-11-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法,在碘源如I-(2),N-碘代丁二酰亚胺和/或AlI-(3)存在下,在空气气氛条件下加热至60-150℃搅拌反应,即可便捷地制备获得各种所需要的3-碘代丙烯酸酯类化合物。该方法能够一步构建两个C-I键和一个C-O键以及两个C-O键和一个C-C键的裂解,具有反应操作简单、高原子经济性、优异的底物范围的优点。(The invention discloses a ring-opening double iodination reaction method of cyclopropenone and an oxygen heterocyclic compound, wherein iodine source such as I 2 N-iodosuccinimide and/or AlI 3 In the presence, the mixture is heated to 60 to 150 ℃ under the air atmosphere condition and stirred for reaction, and various required 3-iodo acrylate compounds can be conveniently prepared and obtained. The method can construct the cleavage of two C-I bonds and one C-O bond as well as two C-O bonds and one C-C bond in one step, and has the advantages of simple reaction operation, high atom economy and excellent substrate range.)
技术领域
本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法。
背景技术
β-不饱和酯是一种重要的化学结构，广泛存在于农药、天然产品、添加剂、聚合物改性剂和增塑剂中。其中，3-碘代丙烯酸酯是有机合成化学中有价值的构件，它们的衍生物显示出了一系列生理活性和药理活性。鉴于它们的重要性，获取3-碘代丙烯酸酯的各种有效方法已被相继报道。但这些方法仍需要贵金属、有毒的CO或大大过量的高腐蚀性酸限制了它们在复杂的3-碘代丙烯酸酯合成中的应用，并且这些已知的合成方法仅仅能够制备获得3-氯/溴代丙烯酸酯，而无法制备获得3-碘代丙烯酸酯(参考文献：(1)Smith,A.B.；Kilenyl,S.N.Avermectin-milbemycin studies.4.An expedient two-step preparationof p-hydroxybenzoates.Tetrahedron Lett.1985,26,4419；(2)Bey,P.；Vevert,J.P.Stereospecific alkylation ofthe Schiffbase ester of alanine with 2-substituted-(E)-and-(Z)-vinyl bromides.An efficient synthesis of2-methyl-(E)-3,4-didehydroglutamic acid,a potent substrate-induced irreversibleinhibitorofL-glutamate-1-decarboxylase.J.Org.Chem.1980,45,3249；(3)Ege,G.；Franz,H.Aminopyrazoles.IV.Pyrazol-3-and 5-amines from2,3-dihaloalkanenitrilesor 3-chloroacrylonitriles and hydrazines.J.Heterocycl.Chem.1982,19,1267；(4)Larock,R.C.；Narayanan,K.；Hershberger,S.S.Mercury in organicchemistry.25.Rhodium(I)-catalyzed alkenylation ofarylmercurials.J.Org.Chem.1983,48,4377；(5)Zhang,C.；Lu,X.StereoselectiveSynthesis of Methyl(Z)-3-Iodo-2-(1-hydroxyalkyl)prop-2-enoates and TheirFurther Transformation toα-(Z)-Iodomethylene-β-lactones.Synthesis 1996,586；(6)Crousse,B.；Alami,M.；Linstrumelle,G.A stereocontrolled method for thesynthesis ofconjugatedpolyenes.Tetrahedron Lett.1995,36,4245.)。由此，发明人在参照了前人的研究工作后，开发了一种在I2催化下的环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应，该方法能够一步构建两个C-I键和一个C-O键以及两个C-O键和一个C-C键的裂解，具有高原子经济性、优异的底物范围。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有技术中3-碘代丙烯酸酯类化合物的合成途径，开发了一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法，该方法能够一步构建两个C-I键和一个C-O键以及两个C-O键和一个C-C键的裂解，具有反应操作简单、高原子经济性、优异的底物范围的优点。
根据本发明提供的一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法，包括如下步骤：
将式1所示的环丙烯酮类化合物、碘源、式2所示的氧杂环化合物和有机溶剂依次加入至配备搅拌子的反应器中，将反应器置于60-150℃下搅拌反应，至反应完全后经后处理得到式3所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物；反应式如下：
上述反应式中，R1,R2彼此独立地选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C6-20芳基、被取代的C6-20芳基；条件是R1,R2不同时选自氢；其中所述被取代的C6-20芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基；
R3,R4彼此独立地选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基；
n＝0,1,2,3或4。
优选地，R1,R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、萘基、蒽基、被取代的苯基、被取代的萘基、被取代的蒽基；条件是R1,R2不同时选自氢；其中所述被取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-CN、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基；
R3,R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基；
n＝0,1,2,3或4。
最优选地，R1,R2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、或被取代的苯基；条件是R1,R2不同时选自氢；其中所述被取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-CN、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基；
R3,R4彼此独立地选自氢、甲基；
n＝1,2或3。
根据本发明前述的反应方法，其中所述的碘源为I2、N-碘代丁二酰亚胺、AlI3中的任意一种；优选地，所述的碘源为I2。
根据本发明前述的反应方法，其中反应温度优选80-120℃，进一步优选100-120℃，最优选为120℃。
根据本发明前述的反应方法，所述搅拌反应的反应时间为4～48h，优选为8～24h，更优选为10-12h。
根据本发明前述的反应方法，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMSO、甲苯、DMF、二氧六环、二氯乙烷中的任意一种或几种的混合物。优选地，所述的有机溶剂为乙腈、二氯乙烷中的任意一种或两者的混合物。最优选地，所述的有机溶剂为乙腈。
根据本发明前述的反应方法，式1所示的环丙烯酮类化合物、碘源、式2所示的氧杂环化合物的投料摩尔比为1:(1～5):(1～3)；优选地，式1所示的环丙烯酮类化合物、碘源、式2所示的氧杂环化合物的投料摩尔比为1:(1.5～3):(1.2～1.5)；进一步优选地，式1所示的环丙烯酮类化合物、碘源、式2所示的氧杂环化合物的投料摩尔比为1:2:1.5。
根据本发明前述的反应方法，其中所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应混加水淬灭，再加入乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物。
本发明的方法具有如下显著的有益效果：
本发明首次报道了一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双碘化反应方法，丰富了现有技术中3-碘代丙烯酸酯类化合物的合成途径。该方法能够一步构建两个C-I键和一个C-O键以及涉及两个C-O键和一个C-C键的裂解，具有反应操作简单、高原子经济性、优异的底物范围的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所涉及的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂均由本领域常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/或根据本领域已知合成方法制备获得。
实施例1-21反应条件优化试验
以式1a所示的环丙烯酮、四氢呋喃为原料，探究了不同反应条件对目标产物产率的影响，选择其中具有代表性的实施例1-21，结果如表1所示。反应式如下：
表1：
bI2(0.2mmol).c在氮气氛围下反应.d在氧气氛围下反应。
其中，以实施例15为例，典型反应操作如下：
将式1a所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3a所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率45％。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30-7.29(m,2H),7.24–7.13(m,8H),7.14–7.08(m,2H),4.34(t,J＝6.1Hz,2H),3.23(t,J＝6.7Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.93-1.86(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ168.7,143.6,141.9,135.2,129.4,128.8,128.3,128.2,128.0,100.5,64.6,29.9,29.4,5.7.HRMS:(ESI)calculated for C19H19I2O2[M+H]+532.9469,found 532.9475.。
实施例22
将式1b所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x 2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3b所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率50％。结构表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.19–7.11(m,6H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.99–1.93(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.25(s,9H),1.22(s,9H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ169.0,151.4,150.9,143.1,139.1,132.2,129.1,128.4,125.0,124.8,100.2,64.4,34.5,34.5,31.1,31.1,30.0,29.4,5.7.HRMS:(ESI)calculated forC27H35I2O2[M+H]+645.0721,found645.0726.。
实施例23
将式1c所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x 2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3c所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率56％。结构表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.18–7.14(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.89-6.83(m,4H),4.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.97–1.91(m,2H),1.89–1.82(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ168.3,162.2(J＝247.8Hz),162.2(J＝248.5Hz),142.9,137.9(J＝3.7Hz),130.9(J＝74.8Hz),130.9(J＝74.8Hz),131.0(J＝3.5Hz),115.4(J＝32.5Hz),115.3(J＝32.5Hz),99.3,64.7,29.9,29.3,5.4.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-111.7,-112.2.HRMS:(ESI)calculated for C19H17F2I2O2[M+H]+568.9280,found 568.9275.。
实施例24
将式1d所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x 2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3d所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率50％。结构表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.18–7.09(m,6H),7.02–7.00(m,2H),4.31–4.28(m,2H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ168.1,143.0,140.2,134.5,134.4,133.3,130.6,130.0,128.7,128.5,99.5,64.8,29.9,29.3,5.3.HRMS:(ESI)calculatedfor C19H17Cl2I2O2[M+H]+600.8689,found600.8689.。
实施例25
将式1e所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x 2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3e所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率45％。结构表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.30(m,4H),7.06–7.04(m,2H),6.96–6.93(m,2H),4.29(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.97–1.91(m,2H),1.88–1.80(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ168.0,143.0,140.7,133.8,131.7,131.5,130.8,130.3,122.8,122.6,99.5,64.8,29.9,29.3,5.4.HRMS:(ESI)calculated for C19H17Br2I2O2[M+H]+688.7679,found 688.7674.。
实施例26
将式1f所示的环丙烯酮(0.2mmol，1.0当量)、I2(0.4mmol，2.0当量)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和CH3CN(2mL)装入10mL反应管。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物中加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x2mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，得到式3f所示的3-碘代丙烯酸酯类化合物，产率45％。结构表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.22(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.03–1.94(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(125MHz,Chloroform-d)δ169.4,141.8,106.5,63.8,34.5,30.0,29.4,24.7,14.0,13.2,5.7.HRMS:(ESI)calculated for C11H19I2O2[M+H]+436.9469,found 436.9474.。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
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