乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法
阅读说明：本技术 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 (Preparation method of ethoxy diethyl methylene malonate ) 是由 顾海宁 蒋誉 于 2021-01-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法,以丙二酸二乙酯为原料,甲酸乙酯或一氧化碳为辅料,在催化剂作用下引入甲酰基,再在酸催化下与醇之间发生缩合反应,得到产物乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。其中甲酸乙酯可以用CO代替,原料成本更低。本发明操作简单,原料易得,转化率高,安全环保,成本低,可实现工业化生产。(The invention discloses a preparation method of ethoxy methylene diethyl malonate, which comprises the steps of taking diethyl malonate as a raw material, taking ethyl formate or carbon monoxide as an auxiliary material, introducing formyl under the action of a catalyst, and carrying out condensation reaction with alcohol under the catalysis of acid to obtain the product of ethoxy methylene diethyl malonate. Wherein, the ethyl formate can be replaced by CO, and the cost of raw materials is lower. The method has the advantages of simple operation, easily obtained raw materials, high conversion rate, safety, environmental protection and low cost, and can realize industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法。
背景技术
乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯又称EMME，含有多个活性基团，是医药化工的重要中间体，用于合成癸氧喹啉、喹诺酮类抗菌药物、抗肿瘤药tivozanib等，应用非常广泛，是制备杂环化合物的重要中间体。
目前存在多种乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法，较典型的是如下两种方法：
第一种方法是Organic Syntheses,Coll.Vol.3,p.395(1955)；Vol.28,p.60(1948)文献报道的，在该公开文献中公开了以丙二酸二乙酯和原甲酸三乙酯为原料，在ZnCl2、醋酸酐催化作用下合成乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。
其化学反应式如下：
但该方法以原甲酸三乙酯和大量醋酸酐的为原料，原料成本高，且不易回收，原子经济性差，环境污染大。
第二种方法是2004年中国专利CN1693300报道的，在该专利文献中公开了以氢氰酸、无水醇和卤化氢为起始原料合成了中间体，然后再和丙二酸酯反应制备得到乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。
其化学反应式如下：
该方法收率可以达到94％，三废排放少，但是该方法采用的原料氢氰酸为剧毒物质且成本高。
综上所述，现有工艺存在多方面的不足：(1)反应条件苛刻，耗能耗时大；(2)原子经济性差，原料成本高；(3)反应工艺复杂，不易于工业化放大。因此亟待开发一种新的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯制备方法，以满足工业化的需要。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的适合于工业化生产应用的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法。本发明原料成本低，反应条件相对温和，原子经济性好，操作简单，收率高，是一种适合于工业化生产、应用的方法。
本发明所述的方法是以丙二酸二乙酯为原料，甲酸乙酯或一氧化碳为辅料，在醇类碱金属盐和催化剂的作用下，得到中间化合物Ⅰ，然后Ⅰ再在酸催化作用下与乙醇反应得到目标化合物Ⅱ，即乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。
该方法的合成路线如下：
其中M为碱金属离子优选为Na和K。
本发明所述催化剂选自哌啶、季铵盐、冠醚中的任意一种，进一步优选，所述催化剂为二苯并-24-冠醚-8，所述的二苯并-24-冠醚-8用量优选为丙二酸二乙酯质量的0.1-1％。进一步优选为0.1-0.4％。
优选的，所述的醇类碱金属盐优选为乙醇钠和乙醇钾，所述丙二酸二乙酯和醇类碱金属盐的投料摩尔比优选为0.8-1.2：1。
本发明所述的投料方式有两种，一种是在压力釜中先加入溶剂、醇类碱金属盐、丙二酸二乙酯、催化剂，再通入一氧化碳气体或加入甲酸乙酯加热反应。在另一个优选方案中，所述的投料方法为先在压力釜中加入醇类碱金属盐和溶剂，通入一氧化碳或加入甲酸乙酯并加热，再缓慢引入丙二酸二乙酯至反应结束。
优选的，所述的溶剂为乙醇、甲苯、二甲苯中的任意一种或者两种或两种以上可相溶的混合溶液。其中特别优选的，溶剂为乙醇，所述的丙二酸二乙酯和反应溶剂的质量比为1：1.5-4。
优选的，所述的反应温度为80-120℃。
优选的，一氧化碳为反应原料时，所述的反应压力为2-4MPa。
优选的，所述的酸为氯化氢、硫酸、固体酸，或者为其中两种的混合物，优选为氯化氢。
优选的，所述酸和醇类碱金属盐的投料摩尔比为1-5：1，优选为1-2.5：1。
进一步优选的技术方案中还包括产品精制的步骤：即-0.1MPa、130～140℃条件下减压蒸馏精制乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯产品。
本发明所公开的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法的有益效果为：
(1)反应条件相对温和，利用催化剂减少反应所需要的压力；
(2)原子经济性好，原料成本低，反应物可循环利用；
(3)反应收率高；
(4)反应工艺简单，易于操作和实现。
附图说明
附图1为本发明一种实施例的反应液GC图。
附图2为本发明实施例纯化后的产物GC图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、0.25g哌啶加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，加热，将控制温度在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率87.1％，纯度98％。
实施例2
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、0.5g四丁基溴化铵加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液I。将悬浮液I滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物II，收率84.7％，纯度97％。
实施例3
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液I。将悬浮液I滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物II，收率91.8％，纯度99％。反应液GC图如附图1所示，对应的数据如表1，其中保留时间5.901处为丙二酸二乙酯，保留时间12.617处为产物，纯化后的产物gc图，对应的数据如表2。
表1
峰号
保留时间
面积
高度
浓度单位
面积％
1
1.393
85116047
43227808
53.440
2
1.471
22751098
13814822
14.284
3
1.652
63486
32837
0.040
4
2.437
56736
21548
0.036
5
4.644
13811
4784
0.009
6
5.901
3339868
1171991
2.097
7
6.314
58899
19171
0.037
8
7.315
28131
6183
0.018
9
8.843
24560
7729
0.015
10
11.355
9863
2393
0.006
11
11.459
11694
2416
0.007
12
11.655
10830
2158
0.007
13
11.939
177295
58148
0.111
14
12.617
47345875
6162008
29.726
15
13.026
8332
2675
0.005
16
13.257
10817
2952
0.007
17
13.360
9352
2832
0.006
18
13.791
38478
4670
0.024
19
13.851
27556
4366
0.017
20
14.004
14528
3919
0.009
21
14.139
i1914
3660
0.007
22
14.548
9163
1633
0.006
23
15.112
19359
2795
0.012
24
15.555
18993
4480
0.012
25
15.976
12023
1337
0.008
26
16.478
77295
5839
0.049
27
18.106
8946
574
0.006
总计
159274951
64575729
100.000
表2
实施例4
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、1.5g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到500g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率92.3％，纯度98％。
实施例5
将68g乙醇钠、133g丙二酸二乙酯、200g乙醇、0.15g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率90.1％，纯度98％。
实施例6
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，在0℃下搅拌1小时，加入甲酸乙酯150g，密封并加热，将温度控制在100℃，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率88.3％，纯度98％。
实施例7
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到150g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率76.5％，纯度98％。
实施例8
将68g乙醇钠、160g丙二酸二乙酯、300g乙醇加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，反应2小时。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏得到化合物Ⅱ，收率61.9％，纯度98％。
实施例9
将68g乙醇钠、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率95.2％，纯度99％。
实施例10
将68g乙醇钠、300g甲苯、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率81.3％，纯度98.5％。
实施例11
将68g乙醇钠、300g二甲苯、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率80.1％，纯度98％。
实施例12
将84g乙醇钾、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到2MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钾计收率93.8％，纯度98％。
实施例13
将68g乙醇钠、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在100℃，压力达到4MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率94.3％，纯度98％。
实施例14
将68g乙醇钠、300g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在120℃，压力达到4MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率91.2％，纯度97％。
实施例15
将68g乙醇钠、700g乙醇、0.25g二苯并-24-冠醚-8加入压力釜内，开启搅拌，向反应釜中通入一氧化碳，换气三次，并加热，将温度控制在80℃，压力达到2MPa，在2小时内向反应釜中引入192g丙二酸二乙酯。反应结束后，将温度降至室温，缓慢释放压力至常压，得到悬浮液Ⅰ。将悬浮液Ⅰ滴入到300g 30％乙醇氯化氢中酸化，在常温下搅拌4小时。中和，过滤，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，并得到化合物Ⅱ，以乙醇钠计收率89.6％，纯度98％。
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