具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现该类化合物具备广谱且优异的抗病毒活 性，特别是对新出现的2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽 流感病毒H9N2等具有显著的抑制活性，同时这些化合物具有较低的毒性。在此基 础上完成了本发明。

定义

本文采用的科技术语的含义与本发明所属技术领域的技术人员所理解的相 同。为清晰起见，对本文采用的一些术语定义如下。

本文中，2019新冠病毒、2019-nCoV与SARS-CoV-2具有相同的含义。

本文中，“烷基”是指饱和的支链或直链烃基。具体地说，本文所用的术语 “烷基”是指具有1-10个碳原子、优选2-8个碳原子、1-6个、1-4个碳原子、1-3个 碳原子不等的饱和的支链或直链烃基。烷基的具体例子包括但不限于甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。在本文中，烷基可以被1个或多个取 代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-4个氟原子取代的 烷基，例如三氟甲基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

本文中，“烷氧基”是指RO-所示基团，即还基团通过氧原子与分子的其余部 分相连，其中R是上述的烷基。具体地说，本文所用的术语“烷氧基”是指具有1-10 个碳原子、优选2-8个碳原子、1-6个、1-4个碳原子、1-3个碳原子不等的烷氧基。 烷基的具体例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、等。在本文中， 烷氧基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷氧基 可以是被1-4个氟原子取代的烷氧基，例如三氟甲氧基，或者烷基可以是被氟代烷 基取代的烷氧基。

本文中，“氨基”是指结构式为“NRxRy”的基团，其中，Rx和Ry可独立选 自H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在具体的实施方式中，本文所述的“氨基” 是指NH2。

在本文中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在优选的实施方式中，卤素是氯 或氟；更优选氟。

在本文中，“同情用药”是指根据中国2019年8月修订的《中华人民共和国药 品管理法》第23条规定，对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效 治疗手段的疾病的药物，经药学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知 情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。在本发明中，所 利用的化合物，例如来氟米特是已经上市的药物，因此其用量以及安全性问题都能 够很好地控制。

本发明的化合物

在本文中，“本发明的化合物”和“式I所示化合物”具有相同的含义，可以 互换使用。

在本发明中，发明人发现该类化合物药物对冠状病毒，特别是对新出现的2019 新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感病毒H9N2等具备广谱且 优异的抑制活性。在具体的实施方式中，本发明的化合物是式I所示化合物或其药 学上可接受的盐：

式中R₁-R₅如上文所述。

特别是，本发明人发现来氟米特(leflunomide)，特立氟胺(teriflunomide，A771726)对冠状病毒，特别是2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病 毒、禽流感病毒H9N2具有非常显著的抑制活性。

来氟米特是美国食品药品管理局(FDA)于1998年批准上市的一种新的免疫调 节药物，在临床上用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、多种原发性和继发性肾小 球疾病，防治移植物排异反应。来氟米特为具有抗增殖活性的异噁唑类衍生物，能 抑制二氢乳清酸合成酶，通过抑制嘧啶的全程生物合成，从而直接抑制淋巴细胞和 B细胞的增殖。特立氟胺是一种口服嘧啶类合成酶抑制剂和免疫调节剂，是来氟米 特的一种活性代谢产物，能够通过多种机制调节免疫功能，发挥抑制增殖和抗炎作 用。因此，来氟米特可以视作特立氟胺的前药。然而，本发明人却发现在已知的活 性之外，来氟米特和特立氟胺表现出优异的抗冠状病毒、埃博拉病毒、布尼亚病毒、 禽流感病毒活性；优选抗2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感H9N2、 H1N1或H7N9活性。

此外，本领域技术人员基于本领域的公知常识和本发明的内容可以将本发明 的化合物制成各种形式的前药。

病毒

本文所述的RNA病毒(RNA virus)是生物病毒的一种，它们的遗传物质由核糖 核酸组成(RNA ribonucleic acid)，通常核酸是单链的(ssRNA single-stranded RNA)，也有双链的(dsRNA double-stranded RNA)。

本文所用的术语“冠状病毒(Coronaviruses)”是单股正链RNA病毒，属于巢 病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)正冠状病毒亚科 (Orthocoronavirinae)。该病毒可以感染人、蝙蝠、猪、老鼠、牛、马、山羊、猴子 等多种物种。已知感染人的冠状病毒(HCoV)有7种，包括中东呼吸综合征相关冠状 病毒(MERSr-CoV)和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)。

最新分离出的冠状病毒为β属新型冠状病毒，WHO命名2019-nCoV，是第7个 可感染人的冠状病毒。目前尚无针对冠状病毒的有效疫苗和治疗药物，主要是通过 防范措施控制病毒扩散，密切监控疫情，对疑似病例进行隔离观察。目前冠状病毒 尚无特效治疗方法，主要采取对症支持治疗。

在上述化合物的基础上，本发明进一步提供一种用于治疗病毒，特别是RNA 病毒，包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、 中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、 布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、 乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2等感染的 药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以 及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，本发明的化合物或药物组 合物可以用于治疗严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征 冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小 板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2所致的感染；优选抗2019新冠病毒 (2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感H9N2、H1N1或H7N9所致的感染。

本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例 如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸 盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺 丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每 种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对 哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口 服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约 0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片， 每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。

本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限 于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻 腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除 一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减 轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的 治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一 般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重， 并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的 治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。本发明的化合物或其药物组合物 可用于治疗溃疡性结肠炎。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭， 溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选 择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂 或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素 制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米 淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲 基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如 上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐， 如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类， 如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液 的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。此类溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石， 聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合 物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲 酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

所述药物组合物的给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根 据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹 腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。

除了本发明的化合物外，本发明的药物组合物中还可以包含其它抗病毒药物， 所述其它抗病毒药物可以选自洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他 韦、达菲、拉尼米韦和帕拉米韦中的一种或多种；优选洛匹那韦、利托那韦、利巴 韦林、瑞德西韦中的一种或多种。

本发明的优点

1.本发明首次发现了一系列具备广谱且优异的抗病毒活性，特别是对新出现 的2019新冠病毒(2019-nCoV)、以及埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感病毒具有显 著的抑制活性的药物；

2.这些药物对正常细胞的毒性较低；

3.这些药物为研究和开发新一代抗病毒药物奠定了物质基础，从而具备很重 要的学术价值与现实意义。

以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施例不构 成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属 于本发明范围。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造 厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1.本发明化合物对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感病 毒A/GuangZhou/99(H9N2)的抑制活性及其细胞毒性评价

材料与方法：

来氟米特、特立氟胺均为市售可得，纯度98％以上。

检测方法和结果：

1、荧光定量PCR法检测抗2019新型冠状病毒的药效实验：

在Vero E6 cells(ATCC-1586)上以2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019毒株(由中国科学院武汉病毒所分离，Zhou,P.,et al.A pneumonia outbreak associated with anew coronavirus of probable bat origin.Nature 2020)感染量MOI＝0.03或MOI＝0.05感 染，同时加入不同稀释浓度的药物进行共培养，药物使用DMSO进行稀释，并以 DMSO稀释液作为对照。感染液为DMEM+0.2％BSA，感染48小时后，收集细胞上 清，通过病毒RNA提取试剂盒(Qiagen)提取上清中的病毒RNA，通过实时定量反 转录PCR(qRT-PCR)(Qiagen)检测细胞上清中病毒RNA的拷贝数，以此反映病毒的 复制效率。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓 度(IC₅₀)。

2、Bright-Glo检测抗埃博拉病毒复制子药效实验

埃博拉病毒复制子系统(EBOV-NP、EBOV-VP35、EBOV-VP30、EBOV-MG、 EBOV-L)

由人间传染的病原微生物名录中可知，埃博拉病毒的危害程度分类为第一类， 须在BSL-4生物安全等级的实验室中操作进行，为降低生物安全风险，我们选用埃 博拉病毒复制子系统进行抗病毒药效测试，该系统可完全反映埃博拉病毒复制的效 率，是抗埃博拉病毒药物筛选的常用系统(Jasenosky L D,Neumann G,Kawaoka Y. Minigenome-BasedReporter System Suitable for High-Throughput Screening of Compounds Able toInhibit Ebolavirus Replication and/or Transcription.Antimicrobial Agents&Chemotherapy.2010.54(7):3007)。埃博拉病毒复制子系统由重组表达T7 启动子和荧光素酶基因的迷你基因组表达质粒MG及4个分别表达L、NP、VP35、 VP30蛋白的辅助质粒组成，当该复制子系统经转染进入细胞复制后，T7 RNA聚合 酶诱导T7启动子启动，进而驱动荧光素酶基因表达(Jasenosky L D,Neumann G, Kawaoka Y.Minigenome-Based ReporterSystem Suitable for High-Throughput Screening of Compounds Able to InhibitEbolavirus Replication and/or Transcription. Antimicrobial Agents&Chemotherapy.2010.54(7):3007)。复制子复制效率与荧光素 酶基因表达量呈正相关，因此药物评价中可通过药物处理的细胞体系中荧光素酶基 因表达量衡量复制子的复制效率，从而评价药物对埃博拉复制子的抑制程度。 Bright-Glo试剂(Promega)用于荧光素酶表达量的检测。铺板数量为2×104的BSR T7/5细胞(Generation of Bovine RespiratorySyncytial Virus(Brsv)from Cdna:Brsv Ns2 Is Not Essential for VirusReplication in Tissue Culture,and the Human Rsv Leader Region Acts as aFunctional Brsv Genome Promoter.Journal of Virology.1999.73(1): 251-259，稳定转染表达T7 RNA聚合酶基因，细胞培养液为MEM+10％FBS+1％L-Glutamine+2％MAA+1％P/S)于白底的96孔板中，待细胞长至80％满时使用。将 埃博拉病毒五质粒复制体系准备如下：

转染：将上诉体系的质粒均溶于25μL Opti-MEM无血清培养基中，记为A管； 将0.72μL的Lipo 2000溶于25μL Opti-MEM无血清培养基，记为B管。将A、B两管 混匀记为C管，室温放置20min。50μL/孔，使用排枪加到处理好的96孔板中，(阴 性对照使用不加EBOV-L质粒的体系)。800rpm振摇2小时，将化合物使用Opti-MEM 无血清培养基3倍稀释，8梯度，3复孔，每孔50μL加入振摇好的白底96孔板中，置 于37℃、5％CO₂培养箱内中孵育24小时后每孔加入50μL的Bright-Glo试剂，避光震 荡3min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值，通过 Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度IC₅₀。

3、Cell Titer-Glo检测抗可感染人的禽流感病毒药效实验

本实验基于Cell Titer-Glo试剂冷光检测方法，检测了化合物对可感染人的禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)(病毒由国家流感中心馈赠)的抑制活性。铺板数量为 2×104的MDCK细胞于白底96孔细胞培养板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液， 同时加入50μL 20TCID50的H9N2禽流感病毒悬液和50μL以倍比稀释后的药物 溶液，每个浓度至少3个复孔，病毒感染液为DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1 μg/mL TPCK。同时设正常细胞对照组、病毒对照组。96孔细胞培养板置于37℃、 5％CO2培养箱内中，每天在显微镜下观察有病毒引起的CPE。当病毒对照组出现 75％-100％CPE时从培养箱中取出。每孔加入25μl的试剂，避光震荡3 min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值。通过 Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度IC₅₀。

4、CellTiter-Glo检测药物毒性试验(CC₅₀)

三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate，ATP)参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，通过检测细胞体内ATP含量，可以检测出细胞的存活情 况，CellTiter-Glo活细胞检测采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP 的参与，仅有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP。向细胞 培养基中加入等体积CellTiter-Glo试剂，测量冷光值，其光信号和体系中ATP量成 正比，而ATP又与活细胞数正相关，由此求出细胞存活的情况。铺板数量为2×104 的细胞于白底96孔板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液，将化合物用感染液 (DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1μg/mLTPCK)倍比稀释成不同浓度，加入96 孔板中；每孔100μl，每个浓度5个复孔，其中只加0.1mL感染液的细胞为正常对照 组；置于37℃、5％CO₂培养箱72小时后从培养箱中取出使之降至室温，每孔加入 25μl的CellTiter-Glo试剂，避光震荡3min混匀后静置10min，置于酶标仪读数，记 录冷光(Luminescence)数值。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对 细胞的半毒性浓度(CC₅₀)和无毒界限浓度(MNCC)；细胞存活率％＝试验孔Luminescence值/细胞对照孔Luminescence值×100％。

表1、来氟米特和特立氟胺的抗病毒药效

对上述IC₅₀活性测定如下所述：

1.特立氟胺对2019-nCoV的抑制活性为，当药物浓度为6.001μM＝1.62μg/mL 时，可以在Vero E6细胞中对病毒复制效率达到50％的抑制率，如图1所示。

2.特立氟胺对埃博拉复制子的抑制活性为，当药物浓度为3.41μM＝0.923 μg/mL时，可以对病毒复制效率达到50％的抑制率，如图2所示。

3.特立氟胺对H9N2禽流感病毒的抑制活性为，当药物浓度为3.36μM＝0.9 μg/mL时，可以对病毒复制效率达到50％的抑制率，如图3所示。

讨论

以上结果可以看出，特立氟胺对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、 禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)的具有很好的抑制活性，并且具备优异的安全 性，具有很好的应用前景。本领域技术人员知晓，特立氟氨是来氟米特的活性代谢 物，为此，来氟米特在某种意义上可以视作特立氟氨的前药。因此，虽然来氟米特 对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2) 抑制效果稍弱，作为前药效果相符合，但其体内效果很可能与特立氟氨是相同的， 即来氟米特对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感病毒 A/GuangZhou/99(H9N2)同样具备优异的抑制效果。

特别是针对目前全球流行的2019新冠病毒疫情，有必要加快来氟米特和特立 氟胺的应用研究。

实施例2.本发明化合物与其它抗病毒药物的联用的抗病毒活性评价

本发明人进一步测试了来氟米特、特立氟胺与现有技术的其它抗病毒药物， 包括洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米韦、帕 拉米韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种联用情况。

结果发现，来氟米特、特立氟胺与这些抗病毒药物联用可以产生更佳的治疗 效果；其中与洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)联用 的治疗效果相对较佳。

实施例3.来氟米特在小鼠感染模型中抗流感病毒的药效评价

实验材料：

来氟米特为市售可得，纯度98％以上。

检测方法：

本实验基于小鼠流感病毒A/WSN/33(H1N1)感染模型评估药物抗流感药效。所 用小鼠为BALB/c雌鼠，6～8周龄，体重18～22g，从北京维通利华实验动物技术有 限公司购入，所有动物实验操作在ABSL-2实验室进行。小鼠适应ABSL-2环境2-3 天后进行实验，将小鼠分为以下4组：模型组：Non-treatment；阳性对照组：Osel(奥 司他韦)20mg/kg；实验组：Lef(来氟米特)20mg/kg和10mg/kg；每组3～6只。以 A/WSN/33(H1N1)2LD₅₀＝2000pfu/只的毒量对所有小鼠进行滴鼻感染。早期给药 为感染前3小时给药，其后每天给药1次，连续14天。小鼠体重和存活数据使用 Graphpad prism软件绘制体重变化和存活率曲线，以平均值±标准差(mean± S.E.M.)表示，应用two-way ANOVA进行统计分析。均与对照组比较，当P<0.05时 认为具有统计学意义。

结果：

本发明人进一步测试了来氟米特在小鼠感染模型中抗流感病毒的药效，在小 鼠感染流感病毒早期进行给药，以验证来氟米特早期抗流感的药效。结果发现，在 小鼠完全致死模型中，来氟米特10mg/kg可拯救50％的小鼠，20mg/kg可拯救100％ 的小鼠免于死亡。如图4所示。

实施例4.来氟米特在新冠病人中同情用药的治疗效果

实验材料：

来氟米特为市售可得，纯度98％以上。

检测方法：

1.小规模(10例)新冠患者中同情用药的治疗效果

于2020年2月20日至2020年2月28日从武汉大学人民医院招募了10例实验室确 诊的伴明显肺部病变的普通型新冠患者，其中五名患者接受来氟米特治疗，口服来 氟米特(10mg/片)，50mg/12h，连续三次之后20mg/d，共10天；另外五名患者作 为无安慰剂的空白对照组。所有患者均接受标准的COVID-19支持治疗(服用阿比 多尔、连花清瘟胶囊、异甘草酸镁和头孢哌酮)。对患者咽拭子进行采样并通过定 量RT-PCR检测病毒滴度，同一患者连续两次阴性(Ct>37)即认定为转阴。比较对 照组患者与实验组患者转阴时间及在治疗前后的临床检测指标。

2.大规模(132例)新冠患者中同情用药的治疗效果

于2020年1月31日至2020年4月5日从武汉大学人民医院招募了132例常阳及复 阳新冠患者。所有患者均接受标准的COVID-19支持治疗(服用阿比多尔、连花清 瘟胶囊、异甘草酸镁和头孢哌酮)，实验组患者除基础治疗外，口服来氟米特(10 mg/片)，50mg/12h，连续三次之后20mg/d，直到出院。最终分析得到有效病人数 据共122个，其中对照组61个，实验组61个。实验组中有16人在入院18天内接受来 氟米特治疗。对患者口/咽拭子进行采样并通过定量RT-PCR检测病毒滴度，同一患 者连续两次阴性(Ct>37)即认定为转阴。比较对照组患者与实验组患者转阴时间 及在治疗前后的临床检测指标。

结果：

本发明人进一步测试了来氟米特在新冠病人中同情用药的治疗效果，招募了 新冠患者，以评估来氟米特治疗新冠患者的效果。结果发现，在小规模(10例)新 冠患者同情用药临床试验中，服用来氟米特的患者转阴时间(中位数为5天)短于对 照组(中位数为11天，P＝0.046)，C反应蛋白水平也明显降低，表明来氟米特治疗 能够有效控制免疫病理性炎症，如表2、3所示。

在大规模(132例)常阳或复阳新冠患者同情用药临床试验中，入院18天内服用 来氟米特的新冠患者从入院(AD)到转阴(VC)时间(中位数为16天)显著短于对照 组(中位数为25天)，入院18天内服用来氟米特的新冠患者从服用来氟米特(LEF)到 转阴(VC)的时间(中位数为6.5天)更显著短于对照组，表明来氟米特治疗能够显著 缩短新冠患者排毒时间，如图5所示。

表2.患者治疗后病毒转阴的时间

表3.患者治疗前后C反应蛋白水平及其差异。