环丝氨酸化合物的盐和其应用
阅读说明：本技术 环丝氨酸化合物的盐和其应用 (Salts of cycloserine compounds and uses thereof ) 是由 蔡果荃 王景正 T-M.石 于 2019-09-12 设计创作，主要内容包括：本文提供了式[A][B]的盐,其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式,并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式,其中所述环丝氨酸化合物与所述式(I)的化合物之间的比率范围为10:1到1:10。本文所描述的盐具有改善的性质,包含大大增加的稳定性和降低的吸湿性。本文还提供了用于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如,结核病)的风险的方法,包括向有需要的受试者施用包括本文所描述的式[A][B]的盐的组合物。(Provided herein are compounds of the formula [ A][B]A salt of [ A ]]Is a cationic form of a cyclic serine compound, and [ B]Is an anionic form of a compound of formula (I), wherein the ratio between the cycloserine compound and the compound of formula (I) ranges from 10:1 to 1: 10. The salts described herein have improved properties, including greatly increased stability and reduced hygroscopicity. Also provided herein are methods for treating and/or reducing the risk of a neuropsychiatric disorder and/or a bacterial infectious disease (e.g., tuberculosis) comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising formula [ a ] described herein][B]Of saltsA composition is provided.)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月13日提交的题为“环丝氨酸化合物的盐和其应用(Saltsof Cycloserine Compounds and Applications Thereof)”的美国专利申请第16/130,836号的权益，所述美国专利申请的内容通过引用以其整体并入本文中。
背景技术
D-环丝氨酸(即，4-氨基-3-异噁唑酮)是兰花链霉菌(Streptomycesorchidaceus)和亮矛链霉菌(Streptomyces garyphalus)的天然产物，其作为D-丙氨酸(细菌细胞壁的一种组分)的竞争性拮抗剂。D-环丝氨酸抑制丙氨酸消旋酶和丙氨酸合成酶，不完整的细胞壁组分的累积导致细菌细胞壁破坏。D-环丝氨酸自20世纪50年代末已被称为抗生素药物并且以商标销售。D-环丝氨酸作为用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的二线药物被分类在世界卫生组织基本药物清单(World Health Organization's List ofEssential Medicines)上。
另外，D-环丝氨酸可以渗透到中枢神经系统(CNS)中，并且具有靶向人类N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸结合位点的独特潜力。作为选择性的部分NMDA激动剂，后来在切片制备中证明，D-环丝氨酸会影响长期增强(LTP)，即学习过程的神经元机制。有趣的是，它在低剂量下作为NMDA受体的正调节剂，但在高剂量下作为负调节剂。因此，在剂量不当时，由于D-环丝氨酸的副作用，D-环丝氨酸的使用受到限制，所述副作用包含头痛、嗜睡、抑郁、头晕、眩晕、精神错乱、感觉异常、构音障碍、应激性亢进、精神病、抽搐和震动(震颤)。同时，过量服用D-环丝氨酸可能导致轻瘫、癫痫发作和昏迷，另外，饮酒也可能增加癫痫发作的风险。
由于LTP对认知功能很重要，因此已将D-环丝氨酸以适当的剂量引入神经精神病学研究中，以评估D-环丝氨酸对神经和精神病状如阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、精神分裂症、抑郁症、强迫症、自闭症、创伤性应激障碍和焦虑症的治疗潜力。
发明内容
本公开至少部分基于以下发现：本文所公开的环丝氨酸化合物的盐具有改善的质量，例如，出乎意料的高稳定性和显著降低的吸湿性。
一方面，本公开提供了一种式[A][B]的盐。[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式；并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式：
其中
X是-NH2或-OH；
L1和L2中的每一个独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，或者在化合价允许时L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
是单键或双键；
并且所述盐中[A]与[B]之间的比率范围为10:1到1:10。
另一方面，本公开提供了一种组合物，其包括本文所描述的式[A][B]的盐和载体。所述组合物可以是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。
在又另一方面，本公开提供了一种用于治疗神经精神病症或细菌感染疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的如本文所描述的式[A][B]的盐。在一些实施例中，所述受试者患有、怀疑患有或处于以下的危险中：神经精神病症或细菌感染疾病(例如，结核病)。示例性神经精神病症包含但不限于精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia withLewy bodies)、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑变性、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、自闭症、阿斯伯格障碍(Asperger's disorder)、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、神经性食欲缺乏、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病(Parkinson's disorder)、亨廷顿氏病(Huntington's disorder)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、图雷特氏综合症(Tourette's syndrome)、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy)、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。
本文还提供了包括本文所公开的任何式[A][B]的盐中的任何盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗神经精神病症或细菌感染疾病(如本文所公开的那些)，以及所述式[A][B]的盐在制备用于治疗如本文所公开的目标疾病的药物中的用途。
本文中阐述了本公开的一个或多个实施例的细节。本公开的其它特征、目的和优点将根据
具体实施方式
、实例和权利要求书变得显而易见。
定义
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，内封面来标识化学元素，以及通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,大学科学书籍出版社(University Science Books),索萨利托(Sausalito),1999；Smith和March,《March的高等有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》,第5版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,2001；Larock,《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》,VCH出版社公司(VCHPublishers,Inc.),纽约,1989；以及Carruthers,《有机合成的一些现代方法(Some ModernMethods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥大学出版社(Cambridge UniversityPress),剑桥,1987中。本公开不旨在以任何方式受到本文所描述的示例性列表的取代基的限制。
本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，以及因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可以呈单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物，包含外消旋混合物和富集的一种或多种立体异构体的混合物的形式。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法，包含手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶从混合物中分离；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如Jacques等人,《对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(威利国际科学出版公司(WileyInterscience),纽约,1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill),纽约,1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel编辑,圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press),印地安纳州诺特丹,1972)。本公开另外涵盖本文所描述的化合物，作为基本上不含其它异构体的单独的异构体，以及替代地作为各种异构体的混合物。
当列出一个值范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
术语“脂肪族”包含饱和的和不饱和的、直链的(即，无支链的)、支链的、无环的、环状的或多环的脂肪族烃，其被一个或多个官能团任选地取代。如本领域普通技术人员应理解的，“脂肪族”在本文中旨在包含但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包含直链的、支链的和环状烷基。类似的约定适用于其它通用术语，如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基基团(环状、无环、经取代的、未经取代的、支链的或无支链的)。
在某些实施例中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在又其它实施例中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在又其它实施例中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，示例性脂肪族基团包含但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其可以再次带有一个或多个取代基。烯基包含但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包含但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基具有2到6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包含甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊烷基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的另外实例包含正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地未被取代(“未经取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“经取代的烷基”)。在某些实施例中，烷基是未经取代的C1-10烷基(如未经取代的C1-6烷基，例如，-CH3)。在某些实施例中，烷基是经取代的C1-10烷基(如经取代的C1-6烷基，例如，-CF3)。
“烯基”是指具有从2到20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且不具有三键的一种直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包含乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包含前面提到的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包含庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地任选地被取代，即，未被取代(“未经取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施例中，所述烯基是未经取代的C2-10烯基。在某些实施例中，所述烯基是经取代的C2-10烯基。在烯基中，没有指明立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以是(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2到20个碳原子、一个或多个碳-碳三键并且任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C2–4炔基的实例包含但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包含前面提到的C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外实例包含庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地任选地被取代，即，未被取代(“未经取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的炔基”)。在某些实施例中，所述炔基是未经取代的C2-10炔基。在某些实施例中，所述炔基是经取代的C2-10炔基。
作为二价桥连基团的烷基、烯基和炔基进一步使用后缀-ene(例如，亚烷基、亚烯基和亚炔基)来指代。
除非另有明确规定，在化合价允许时本文所描述的原子、部分或基团可以是未经取代的或经取代的。术语“任选地取代的”是指经取代或未经取代的。
除非另外明确指定，否则基被任选地取代。术语“任选地取代的”是指取代或未取代的。在某些实施例中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的(例如，“经取代的”或“未经取代的”烷基、“经取代的”或“未经取代的”烯基、“经取代的”或“未经取代的”炔基、“经取代的”或“未经取代的”碳环基、“经取代的”或“未经取代的”杂环基、“经取代的”或“未经取代的”芳基或“经取代的”或“未经取代的”杂芳基基团)。通常，术语“经取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基，例如在取代后产生稳定的化合物，例如不会自发进行转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物的取代基取代。除非另有说明，否则“经取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个的位置被取代时，所述取代基在每个位置上相同或不同。设想术语“经取代的”包含用有机化合物的全部可允许的取代基、导致稳定的化合物的形成的本文所描述的取代基中的任何取代基的取代。本公开设想任何和全部这样的组合以便获得稳定的化合物。为了本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或如本文所描述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。在某些实施例中，取代基是碳原子取代基。在某些实施例中，取代基是氮原子取代基。在某些实施例中，取代基是氧原子取代基。在某些实施例中，取代基是硫原子取代基。
示例性碳原子取代基包含但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X–、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
或碳原子上的两个孪位氢被基＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc取代；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团联结以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团联结以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团联结以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X–、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代，或者两个孪位Rdd取代基可以联结以形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团联结以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X–、-NH(C1-6烷基)2 +X–、-NH2(C1-6烷基)+X–、-NH3 +X–、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、–OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个孪位Rgg取代基可以联结以形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
Rgg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X–、-NH(C1-6烷基)2 +X–、-NH2(C1-6烷基)+X–、-NH3 +X–、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、–OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个孪位Rgg取代基可以联结以形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
为了保持电子中性，“反离子”或“阴离子反离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团。阴离子反离子可以是单价的(即包含一个形式上的负电荷)。阴离子反离子也可以是多价的(即，包含多于一个形式上的负电荷)，如二价或三价。示例性反离子包含卤根离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 –、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可以是多价的示例性抗衡离子包含CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
“酰基”是指选自由以下组成的组的部分：-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
在化合价允许时氮原子可以是经取代的或未经取代的，并且包含伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包含但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者与氮原子连接的两个Rcc基团联结以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
示例性氧原子取代基包含但不限于、-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2以及-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物。盐由一个或多个“阳离子”(带正电的离子)和一个或多个“阴离子”(带负电的离子)组成，因此盐是电中性的(无净电荷)。本文所描述的盐可以包含衍生自如本文所公开的适合的有机酸的那些盐，例如二羧酸。有机酸和无机酸的实例包含但不限于乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲酸、富马酸、没食子酸、葡糖酸、乳酸、月桂酸、甲磺酸、烟酸、草酸、草酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、硬脂酸、喷替酸、丙酸、对甲苯磺酸、十一酸、戊酸、乙二胺四乙酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、铬酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、次磷酸、硫酸和磺酸。
术语“环丝氨酸化合物”是指环丝氨酸(呈D-或L-形式或DL-形式的外消旋混合物)或其药学上可接受的盐或酯或其功能衍生物。在一些实施例中，环丝氨酸化合物可以是纳米晶D-环丝氨酸。在一些实施例中，环丝氨酸化合物可以是纳米晶L-晶体。在其它实施例中，环丝氨酸化合物是呈纳米晶形式的DL-环丝氨酸的外消旋混合物。下文提供了环丝氨酸的化学结构：
包含在中。
环丝氨酸的功能衍生物可以是具有与环丝氨酸相同的核结构的化合物，其具有一个或多个取代基，例如烷基、烯基、炔基和/或卤素。
设想施用的“受试者”是指人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年成人或高龄成人)或非人类动物。“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。
术语“施用(administer/administering/administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入式[A][B]的盐，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是本文所描述的式(I)化合物的阴离子形式或其上的化合物。
术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所描述的疾病的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于病原体)以延迟或预防疾病发生。症状消退后，也可以继续治疗，例如延迟或预防复发。
术语“病状”、“疾病”和“病症”可互换使用。
本文所描述的式[A][B]的盐的“有效量”是指足以引发期望的生物反应，即治疗病状的量。如将通过本领域技术人员所理解的，本文所描述的有效量的环丝氨酸的盐和式(I)的化合物可以根据像期望的生物终点、式[A][B]的盐的药物代谢动力学、被治疗的病状、施用模式以及受试者的年龄和健康此类因素而改变。在某些实施例中，有效量是治疗有效量。在某些实施例中，有效量是预防有效量。在某些实施例中，有效量是以单次剂量的本文所描述的式[A][B]的盐的量。在某些实施例中，有效量是以多次剂量的本文所描述的式[A][B]的盐的组合的量。
本文所描述的式[A][B]的盐的“治疗有效量”是足以提供治疗病状的治疗益处或使与所述病状相关的一种或多种症状延迟或最小化的量。式[A][B]的盐的治疗有效量意指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，所述量在治疗病状时提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免病状的症状、体征或原因和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
本文所描述的式[A][B]的盐的“预防有效量”是足以预防病状或与所述病状相关的一种或多种症状或预防其复发的量。式[A][B]的盐的预防有效量意指单独的或与其它药剂组合的治疗剂的量，所述量在预防病状时提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
术语“神经精神病症”，包含神经系统疾病或精神病症或CNS病症，或指涉及精神症状或由器质性大脑障碍引起的综合症的病症。神经精神症状的主要特性包含各种精神症状、认知损害、神经症状的发生或早期大脑发育症状的可能性。例如，所述神经精神病症可以包含但不限于精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、图雷特氏综合症、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。
术语“保健食品”或“保健食品产品”是指用于滋养人类和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重或用于促进治疗本文所述的目标疾病中的任何目标疾病的任何类型的液体和固体/半固体材料。术语“营养组合物”是指含有食品来源的组分并且除了食品中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。
术语“医疗食品”或“医疗食品产品”是指调配为肠内消耗或施用的食品产品，包含通常在医师的指导下用于目标疾病(如本文所描述的那些疾病)的具体饮食管理的食品产品。“医疗食品产品”组合物可以指为需要治疗的患者(例如，患有疾病的人类患者或需要使用所述产品作为主要活性剂用于通过具体膳食管理来减轻疾病或病状的人类患者)专门调配和加工(与以自然状态使用的天然存在的食物相反)。
附图说明
图1示出了来自斯特莱斯·沙森有限公司(Strides Shasun Ltd.)的D-环丝氨酸的1H-NMR光谱。
图2示出了琥珀酸的1H-NMR光谱。
图3示出了D-环丝氨酸琥珀酸盐形式的1H-NMR光谱。
图4示出了来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。
图5示出了琥珀酸的XRPD光谱。
图6示出了D-环丝氨酸琥珀酸(4:1)盐形式的XRPD光谱，证实了盐的形成。
图7示出了D-环丝氨酸的热重分析(TGA)曲线。
图8示出了琥珀酸的TGA曲线。
图9示出了TGA曲线，证实了D-环丝氨酸琥珀酸(4:1)盐形式，这与D-环丝氨酸和琥珀酸不同。
图10示出了来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图11示出了琥珀酸的DSC曲线。
图12示出了DSC曲线，证实了D-环丝氨酸琥珀酸(4:1)盐形式。
图13示出了L-酒石酸的1H-NMR光谱。
图14示出了1H-NMR光谱，证实了D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式。
图15示出了L-酒石酸的XRPD光谱。
图16示出了XRPD光谱，证实了D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式。
图17示出了L-酒石酸的TGA曲线。
图18示出了TGA曲线，证实了D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式。
图19示出了L-酒石酸的DSC曲线。
图20示出了DSC曲线，证实了D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式。
图21示出了马来酸的1H-NMR光谱。
图22示出了1H-NMR光谱，证实了D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式。
图23示出了马来酸的XRPD光谱。
图24示出了XRPD光谱，证实了D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式。
图25示出了马来酸的TGA曲线。
图26示出了TGA曲线，证实了D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式。
图27示出了马来酸的DSC曲线。
图28示出了DSC曲线，证实了D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式。
图29示出了D-酒石酸的1H-NMR光谱。
图30示出了1H-NMR光谱，证实了D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式。
图31示出了D-酒石酸的XRPD光谱。
图32示出了XRPD光谱，证实了D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式。
图33示出了D-酒石酸的TGA曲线。
图34示出了TGA曲线，证实了D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式。
图35示出了D-酒石酸的DSC曲线。
图36示出了DSC曲线，证实了D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式。
图37示出了(1)来自麦克劳德制药有限公司(Macleods Pharmaceuticals Ltd.)和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜D-环丝氨酸(t＝0天)、(2)D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式、(3)来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸以及(4)来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(在40/75％RH下保持60天)的HPLC分析，如实例5所描述的。结果指示D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐稳定，而其余的不稳定。
图38示出了(1)来自麦克劳德制药有限公司和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜D-环丝氨酸(t＝0天)和(2)马来酸、(3)D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式、(4)来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、(5)来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(在40/75％RH下保持30天)的HPLC分析的结果，如实例5所描述的。30天之后，D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐稳定，而其余的不稳定。
图39示出了(1)来自麦克劳德制药有限公司和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜D-环丝氨酸(t＝0天)和(2)D-酒石酸、(3)D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式、(4)来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸以及(5)来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(在40/75％RH下保持30天)的HPLC分析，如实例5所描述的。在这种情况下，仅D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐是稳定的。
图40示出了在室温/95％RH下，在开放系统中持续60天的来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(顶部曲线)、来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、L-酒石酸和D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式(底部曲线)的吸湿性测试结果，如实例6所描述的。D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式不吸湿，而其它则吸湿。
图41示出了在室温/95％RH下，在开放系统中持续30天的来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(顶部曲线)、来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、马来酸和D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式(底部曲线)的吸湿性测试结果，如实例6所描述的。D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式不吸湿，而其它则吸湿。
图42示出了在室温/95％RH下，在开放系统中持续30天的来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸(顶部曲线)、来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、D-酒石酸和D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式(底部曲线)的吸湿性测试结果，如实例6所描述的。D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式不吸湿，而其它则吸湿。
具体实施方式
本公开提供了式[A][B]的盐，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且其中[B]是本文所描述的式(I)的化合物的阴离子形式。此盐或其组合物可以用于治疗受试者中的神经精神病症或细菌感染。
环丝氨酸化合物的阳离子形式和式(I)的化合物的阴离子形式的盐
本发明的一个方面提供了一种式[A][B]的盐。[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式：
其中X是-NH2或-OH；
L1和L2中的每一个独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，或者在化合价允许时L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
是单键或双键；并且
盐中[A]与[B]的比率范围为10:1到1:10。
在一些实施例中，X是-NH2。在一些实施例中，X是-OH。
在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的每一个独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基或L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，L1和L2中的每一个独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个。在一些实施例中，L1和L2中的每一个独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。如本文所公开的，C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基可以未被取代或任选地被卤素、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2或-N3取代。
在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是C1-6亚烷基，C1-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C1-6亚烷基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是亚甲基，亚甲基可以是经取代的或未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是亚甲基。如本文所使用的，亚甲基可以未被取代或任选地被卤素、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6烷基)或-NH2取代。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是亚甲基。在一些实施例中，L1和L2中的每一个是被卤素、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6烷基)或-NH2取代的亚甲基。在一些实施例中，L1和L2中的每一个是被-OH取代的亚甲基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L1和L2两者均为亚甲基，它们都可以是经取代的亚甲基或都可以是未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是C2-6亚烯基，C2-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C2-6亚烯基。在一些实施例中，L1和L2中的至少一个是C2-6亚炔基，C2-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C2-6亚炔基。
在一些实施例中，X是-OH；并且是单键。在一些实施例中，X是-OH；是单键；并且L1和L2中的每一个是被-OH取代的亚甲基。在一些实施例中，X是-OH；是双键；并且L1和L2中的每一个是任选地经取代的亚甲基。
在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的至少一个是N、O或S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的至少一个是N，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的至少一个是经取代的N，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的至少一个是O，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时L1和L2中的至少一个是S，并且另一个是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
在一些实施例中，是单键。在一些实施例中，是双键。
在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为10:1到1:10、9:1到1:9、8:1到1:8、7:1到1:7、6:1到1:6、5:1到1:5、4:1到1:4、3:1到1:3、2:1到1:2或2:1到1:1，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是式(I)化合物的阴离子形式：在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为10:1到1:10。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为9:1到1:9。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为8:1到1:8。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为7:1到1:7。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为6:1到1:6。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为5:1到1:5。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为4:1到1:4。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为3:1到1:3。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为2:1到1:2。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为2:1到1:1。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率为7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。
在一些实施例中，环丝氨酸化合物具有式：
在一些实施例中，环丝氨酸化合物是：
在一些实施例中，环丝氨酸化合物是：
在一些实施例中，式(I)的化合物具有式：
其中A和B中的每一个独立地是-NH2、-OH或H；并且
C1 C2是C1-C2或C2＝C1。
在一些实施例中，A和B中的至少一个是-NH2。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。在一些实施例中，式(I)的化合物是琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸或苹果酸。
在一些实施例中，式(Ia)的化合物具有式：
其中A和B中的每一个独立地是-OH或-H。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。
在一些实施例中，式(Ib)的化合物是：
(琥珀酸)、(D-酒石酸)、
(L-酒石酸)或(内消旋酒石酸)。
在一些实施例中，式(Ib)的化合物选自由以下组成的组：琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸。在一些实施例中，式(Ib)的化合物选自由以下组成的组：琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸和内消旋酒石酸，并且[A]与[B]之间的比率范围为5:1到1:1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为4:1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为2:1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为1:1。
在一些实施例中，式(Ia)的化合物是式(Ic)的化合物：
其中A和B中的每一个独立地是-OH或-H。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。
在一些实施例中，式(Ic)的化合物选自(富马酸)j或(马来酸)。在一些实施例中，式(Ic)的化合物是富马酸。在一些实施例中，式(Ic)的化合物是马来酸。在一些实施例中，式(Ic)的化合物是并且本文所描述的[A]与[B]之间的比率为1:1。
组合物
本公开的另一方面提供了一种组合物，其包括本文所描述的式[A][B]的盐和载体。
在一些实施例中，所述组合物是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。
在某些实施例中，所述组合物是保健食品。在一些实施例中，本文所描述的组合物可以是保健食品或保健食品产品，其可以是用于滋养人类和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能或用于促进治疗本文所述的目标疾病中的任何目标疾病(例如，包含本文所描述的那些的神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病))的任何类型的液体和固体/半固体材料。保健食品产品可以是食品产品(例如，基于茶的饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、小吃棒、草药提取物、乳制品(例如，冰淇淋和酸奶))、食品/膳食补充剂或营养调配物。
本文所描述的保健食品可以包括一种或多种可食用载体，其赋予如本文所描述的产品一种或多种益处。可食用载体的实例包含淀粉、环糊精、麦芽糊精、甲基纤维素、碳甲氧基纤维素、黄原胶和其水溶液。其它实例包含如本领域普通技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、像这类的材料和其组合。在一些实例中，本文所描述的保健食品产品可以进一步包含神经保护性食品，如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。
在一些实例中，保健食品产品是营养组合物，所述营养组合物是指含有食品来源的组分并且除了食品中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。如本文所描述的营养组合物包括如本文所描述的式[A][B]的盐中的任何盐以及促进良好健康和/或增强式[A][B]的盐的稳定性和生物活性的另外成分和补充剂。
营养组合物的作用可以是快速的和/或短期的或可以帮助实现在例如患有神经精神病症或有神经精神病症风险的人类受试者中如本文所描述的长期的健康目标，例如改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能。营养组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物调配物。作为膳食补充剂，可以包含另外的营养素，如维生素、矿物质或氨基酸。组合物也可以是饮料或食品产品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和小吃棒。如果需要，可以通过添加甜味剂如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解产物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖来使组合物变甜。
本文所公开的营养组合物可以呈溶液的形式。例如，可以在介质如缓冲液、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或奶油中提供营养调配物。在一些实例中，调配物存在于任选地含有非水性助溶剂如醇的水性溶液中。营养组合物也可以呈粉末、糊剂、胶状物、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常添加润滑剂，如硬脂酸镁，以形成片剂。
可以将保健食品产品调配为适合的施用途径，例如口服施用。对于口服施用，组合物可以采取例如，通过常规手段用可接受的赋形剂如粘合剂(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。可以通过本领域众所周知的方法将片剂包覆。还包含棒和其它可咀嚼的调配物。
在一些实例中，保健食品产品可以呈液体形式，并且一种或多种可食用载体可以是溶剂或分散介质，其包括但不限于乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如，甘油三酯、植物油、脂质体)或其组合。可以例如通过以下来维持适当的流动性：使用包衣如卵磷脂；通过分散在载体如例如液体多元醇或脂质中来维持所需的粒度；使用表面活性剂，如例如羟丙基纤维素；或其组合。在许多情况下，将可取的是包含等渗剂，如例如糖、氯化钠或其组合。
用于口服施用的液体调配物可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以呈现为干燥产品以在使用前用水或其它适合的媒介物构造。在一种实施例中，可以将液体调配物配制成与果汁一起施用。此类液体调配物可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)制备。
在某些实施例中，所述组合物是医疗食品。医疗食品产品是调配成肠内消耗或施用的食品产品。此类食品产品通常在医师的监督下用于如本文所描述的那些目标疾病的具体膳食管理。在一些情况下，此类医疗食品组合物是为需要治疗的患者(例如，患有疾病的人类患者或需要使用所述产品作为主要活性剂用于通过具体膳食管理来减轻疾病或病状的人类患者)专门调配和加工(与以自然状态使用的天然存在的食物相反)。在一些实例中，本文所描述的医疗食品组合物不是医师将其简单推荐为整体饮食的一部分以管理症状或降低疾病或病状的风险的那些医疗食品组合物之一。
包括本文所描述的式[A][B]的盐和至少一种载体(例如，本文所描述的那些)的本文所描述的医疗食品组合物中的任何医疗食品组合物可以呈液体溶液；散剂、棒、薄片、在适当的液体或适合的乳剂中的混悬剂，如下文详述的形式。可以是天然存在的或合成的(非天然存在的)的至少一种载体将赋予组合物中的式[A][B]的盐一种或多种益处，例如，稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所描述的载体的任何载体可以用于制备医疗食品组合物。在一些实施例中，医疗食品组合物可以进一步包括选自包含但不限于以下的组的一种或多种另外成分：天然香料、人造香料、主要痕量和超痕量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、调料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可以将医疗食品组合物放置在适合的容器中，所述容器可以进一步包括至少一种另外的治疗剂，如本文所描述的那些治疗剂。
在一些实施例中，组合物是药物组合物，其包括本文所描述的式[A][B]的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
在某些实施例中，本文所描述的式[A][B]的盐以有效量提供在药物组合物中。在某些实施例中，有效量是治疗有效量(例如，在有需要的受试者中对于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险有效的量)。
本文所描述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类准备方法包含将本文所描述的式[A][B]的盐(即，“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合在一起，然后在必要和/或期望的情况下，将产物成型和/或包装成所需的单次或多次剂量单位。
药物组合物可以作为单次单位剂量和/或作为多个单次单位剂量批量制备、包装和/或出售。“单位剂量”为包括预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将被施用于受试者的活性成分的剂量和/或这种剂量的合宜部分，如这种剂量的一半或三分之一。
活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或本文所描述的药物组合物中的任何另外的成分的相对量将有所不同，这取决于被治疗受试者的身份、大小和/或病状并且进一步取决于组合物将被施用的途径。组合物可以包括介于0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
在制造所提供药物组合物时使用的药学上可接受的赋形剂包含惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂和/或pH调节剂、润滑剂、载体、增强剂、缓释剂和/或抗沉淀剂和/或油。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于所述组合物中。
用于口服施用和肠胃外施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以包括本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂，所述口服组合物可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。在肠胃外施用的某些实施例中，本文所描述的缀合物与增溶剂如醇、油、改性油、乙二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和其混合物混合。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸，如油酸来制备注射剂。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒剂中。
为了延长药物的作用，通常希望的是减缓皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在这种固体剂型中，活性成分与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)结合剂，例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。在胶囊的情况下，活性成分可以被包囊在没有任何赋形剂或载体的胶囊外壳中。
可以采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣、控释包衣和药理学领域众所周知的其它包衣。所述固体剂型可以任选地包括乳浊剂并且可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在消化道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包囊组合物的实例包含聚合物质和蜡。可以采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性成分可以与如上文所述的一种或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中所熟知的其它包衣来制备。在此类固体剂型中，所述活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照一般的惯例，此类剂型除了惰性稀释剂以外可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包括缓冲剂。所述固体剂型可以任选地包括乳浊剂并且可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在消化道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包囊剂的实例包含但不限于聚合物质和蜡。
所有可商购获得的肠溶材料都可以施加到本发明的组合物。在组合物的一些实施例中，肠溶材料选自基于聚甲基丙烯酸酯的包衣材料、基于邻苯二甲酸脂的包衣材料、基于纤维素酯的包衣材料、紫胶、海藻酸钠或其混合物。
在组合物的一些实施例中，基于聚甲基丙烯酸酯的包衣材料选自比率为1:1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(即Eudragit L 100-55、Eudragit L 30D-55、Eastacryl30D系列、Kollicoat MAE 30DP、Kollicoat MAE 100P、Acryl-EZE 93系列和Acryl-EZE MP系列)、比率为1:1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即Eudragit L 100、Eudragit L12,5、Eudragit L 12,5P和Opadry 94系列)、比率为1:2的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即Eudragit S 100、Eudragit S 12,5、Eudragit S 12,5P和Opadry 95系列)以及比率为7:3:1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)(即Eudragit FS 30D)。
在组合物的一些实施例中，基于邻苯二甲酸酯的包衣材料选自聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(即Opadry 91系列和Sureteric系列)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(即HPmcp-HP Grades系列)、邻苯二甲酸二乙酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素(即EastmanTMC-A-P)。
在组合物的一些实施例中，基于纤维素酯的包衣材料选自乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯(即AQOAT AS系列和ENTERACTTMHPMCAS)。
在组合物的一些实施例中，肠溶材料包括比率为1:1的90.5％-98.49％的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、0.5％-2％的月桂基硫酸钠、0.01％-2.5％的柠檬酸三乙酯、0.5％-2.5％的胶态二氧化硅以及0.5％-2.5％的滑石粉。
在组合物的一些实施例中，所述组合物进一步包括10mg到50mg的隔离层材料，所述隔离层材料选自基于羟丙基甲基纤维素的包衣材料。具体地，羟丙基甲基纤维素的平均分子量为50000到125000，并且固体含量为8％。其它可商购获得的隔离层都可以施加到本发明的组合物。
在某些实施例中，以10mg到50mg、15mg到45mg、20mg到35mg或25mg到30mg提供一种或多种隔离材料。
在组合物的一些实施例中，隔离层材料包括95.5％-99.49％的羟丙基甲基纤维素、0.5％-2.5％的滑石粉和0.01％-2％的三醋精。
在组合物的一些实施例中，组合物进一步包括选自填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在组合物的一些实施例中，填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、无水磷酸氢钙、微晶纤维素和其混合物。在组合物的一些实施例中，微晶纤维素是水分含量为例如3％-10％或3％-5％(例如，微晶纤维素pH 102)的微晶纤维素。
在组合物的一些实施例中，粘合剂选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶和其混合物。
在组合物的一些实施例中，崩解剂选自琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、羟基乙酸淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素、交联维酮、碳酸钠和其混合物。
在组合物的一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。
在组合物的一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括50mg-500mg的填充剂、10mg-100mg的粘合剂、10mg-200mg的崩解剂、5mg-100mg的润滑剂。在组合物的一些实施例中，填充剂的量为50mg-500mg、200mg-450mg、250mg-400mg、300mg-380mg或330mg-350mg。在组合物的一些实施例中，粘合剂的量为10mg-100mg、20mg-90mg、25mg-80mg、30mg-70mg、35mg-60mg或40mg-50mg。在组合物的一些实施例中，崩解剂的量为10mg-200mg、15mg-180mg、20mg-160mg、25mg-140mg、30mg-120mg、40mg-100mg或60mg-80mg。在组合物的一些实施例中，润滑剂的量为5mg-100mg、7.5mg-90mg、10mg-80mg、20mg-70mg、30mg-60mg或40mg-50mg。
在组合物的一些实施例中，药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素pH 102、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在一些实施例中，本文所公开的用于局部施用的药物组合物铺在不可渗透的支撑物上以获得贴剂。具体地，不可渗透的支撑物是用于基质系统(例如，基质分散系统和粘合剂包药)、储器贴剂系统或微储器系统的支撑物。
在一些实施例中，用于口服施用的药物组合物中包含的至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体是胶囊。可以将所有可商购获得的胶囊施加到本发明的药物组合物，包含硬和软明胶胶囊、HPMC胶囊剂等。可商购获得的胶囊的成分也包括在本发明的胶囊调配物中，包含但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶、对羟基苯甲酸甲酯(即，甲基-4-羟基苯甲酸甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(即，丙基-4-羟基苯甲酸甲酯)、月桂基硫酸钠、亮蓝FCF、新球蛋白、二氧化钛、日落黄FCF、酒石黄、水或其组合。
在一些实施例中，本发明的胶囊调配物进一步包括胶囊表面上的肠溶包衣。对于本发明的胶囊调配物，所有可商购获得的肠溶包衣都可以施加在胶囊表面上。优选地，肠溶包衣由选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物的材料组成；更优选地，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物是MAE 30DP(巴斯夫(BASF))，其中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的比率为1:1，并且固体含量为30％。
出于包衣目的，肠溶包衣的材料溶解于有机溶剂中。优选地，有机溶剂是丙二醇。
尽管本文所提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人类的药物组合物，但是此类组合物通常适合于施用于各种动物。为了使组合物适合于施用于各种动物，适合于施用于人类的药物组合物的修饰是众所周知的，并且普通技术的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或执行这种修饰。
为了方便施用和剂量一致，本文所描述的组合物通常按单位剂型调配。然而，应理解，本文所描述的组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的疾病和病症的严重程度；所采用的特定活性成分的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定活性成分的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
本公开还涵盖了试剂盒(例如，药物包)。所提供的试剂盒可以包括本文所描述的药物组合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其它适合的容器)。
在某些实施例中，本文所描述的试剂盒包含容器，所述容器包括本文所描述的组合物。在某些实施例中，本文所描述的试剂盒用于治疗和/或降低有需要的受试者中的神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险。
在某些实施例中，本文所描述的试剂盒进一步包含用于使用试剂盒中包含的本文所描述的组合物的说明书。本文所描述的试剂盒还可以包含监管机构(如美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)(FDA))所要求的信息。在某些实施例中，试剂盒中包含的信息是处方信息。在某些实施例中，试剂盒和说明书提供了治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的方法。本文所描述的试剂盒可以包含本文所描述的一种或多种另外的药剂作为单独的组合物。
治疗方法
本发明的另一方面是提供了一种方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所描述的式[A][B]的盐或本文所描述的其组合物。
在一些实施例中，神经精神病症选自由以下组成的组：精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑变性、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、自闭症、阿斯伯格障碍、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、神经性食欲缺乏、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、图雷特氏综合症、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。
本文所公开的式[A][B]的盐或本文所描述的其组合物中的任何一种可用于治疗和/或预防神经精神病症。在某些实施例中，所述神经精神病症是精神分裂症。在某些实施例中，所述神经精神病症是精神病性障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是阿尔茨海默氏病。在某些实施例中，所述神经精神病症是额颞叶痴呆。在某些实施例中，所述神经精神病症是血管性痴呆。在某些实施例中，所述神经精神病症是路易体痴呆。在某些实施例中，所述神经精神病症是老年性痴呆。在某些实施例中，所述神经精神病症是轻度认知障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是良性健忘。在某些实施例中，所述神经精神病症是共济失调症状。在某些实施例中，所述神经精神病症是脊髓小脑变性。在某些实施例中，所述神经精神病症是闭合性脑损伤。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含自闭症、阿斯伯格障碍和未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)的自闭症谱系障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是脆性X综合症。在某些实施例中，所述神经精神病症是注意力缺陷多动障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是注意力缺失症。在某些实施例中，所述神经精神病症是强迫症。在某些实施例中，所述神经精神病症是抽动障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是儿童学习障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是经前综合症。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含心境恶劣和丧亲的抑郁症。在某些实施例中，所述神经精神病症是重度抑郁症。在某些实施例中，所述神经精神病症是快感缺失。在某些实施例中，所述神经精神病症是自杀意念和/或行为。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含I和II型双相障碍的双相障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含惊恐障碍和恐怖障碍的焦虑性障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是惊恐障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是神经性食欲缺乏。在某些实施例中，所述神经精神病症是恐惧症。在某些实施例中，所述神经精神病症是广场恐惧症。在某些实施例中，所述神经精神病症是幽闭恐怖症。在某些实施例中，所述神经精神病症是创伤后应激障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是慢性温和型和不可预测的应激。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含暴食症和厌食症的进食障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含物质依赖或物质滥用的成瘾障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是人格障碍。在某些实施例中，所述神经精神病症是帕金森氏病。在某些实施例中，所述神经精神病症是亨廷顿氏病。在某些实施例中，所述神经精神病症是多发性硬化症。在某些实施例中，所述神经精神病症是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在某些实施例中，所述神经精神病症是图雷特氏综合症。在某些实施例中，所述神经精神病症是夜尿症。在某些实施例中，所述神经精神病症是非癫痫发作。在某些实施例中，所述神经精神病症是睑痉挛。在某些实施例中，所述神经精神病症是杜氏肌营养不良。在某些实施例中，所述神经精神病症是中风。在某些实施例中，所述神经精神病症是慢性疼痛。在某些实施例中，所述神经精神病症是包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛。在某些实施例中，所述神经精神病症是糖尿病多发性神经病变。在某些实施例中，所述神经精神病症是慢性疼痛综合症。
在某些实施例中，本文所描述的方法进一步包含向受试者施用另外的药剂。在某些实施例中，本文所描述的方法进一步包含使生物样品与另外的药剂接触。在某些实施例中，本文所描述的方法进一步包含使组织与另外的药剂接触。在某些实施例中，本文所描述的方法进一步包含使细胞与另外的药剂接触。在某些实施例中，本文所描述的组合物是与用于治疗神经精神病症的一种或多种另外的药剂共同使用的组合物。在某些实施例中，将本文所描述的组合物和一种或多种另外的药剂同时或顺序地施用于受试者。
本文所公开的式[A][B]的盐或本文所提供的其组合物中的任何一种可以通过任何途径施用，包含肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、皮下、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)。具体地，考虑的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域施用和/或直接施用于患处。最适当的施用途径通常将取决于各种因素，包含药剂的性质(例如，其在胃肠道的环境中的稳定性)和/或受试者的病状(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。
达到有效量所需的本文所描述的式[A][B]的盐的确切的量将因受试者的不同而不同，这取决于例如受试者的物种、年龄和一般情况、副作用或病症的严重程度、本文所描述的式[A][B]的特定盐的同一性、施用模式等。有效量可以包含在单次剂量(例如，单次口服剂量)或以多次剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施例中，当将多次剂量施用于受试者或施加到生物样品、组织或细胞时，多次剂量中的任何两次剂量包含不同或基本相同量的本文所描述的式[A][B]的盐。在某些实施例中，当将多次剂量施用于受试者或施加到生物样品、组织或细胞时，将多次剂量施用于受试者或将多次剂量施加到组织或细胞的频率是每天三次剂量、每天两次剂量、每天一次剂量、隔天一次剂量、每三天一次剂量、每周一次剂量、每隔一周一次剂量、每个月一次剂量或每隔一个月一次剂量。在某些实施例中，将多次剂量施用于受试者或将多次剂量施加于组织或细胞的频率为每天一次剂量。在某些实施例中，将多次剂量施用于受试者或将多次剂量施加于组织或细胞的频率为每天两次剂量。在某些实施例中，当将多次剂量施用于受试者或施加到生物样品、组织或细胞时，多次剂量的第一剂量与最后剂量之间的持续时间为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的寿命。在某些实施例中，多次剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施例中，多次剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为受试者、生物样品、组织或细胞的寿命。在某些实施例中，本文所描述的剂量(例如，单次剂量或多次剂量中的任何剂量)独立地包含介于1mg与3mg之间、介于3mg与10mg之间、介于10mg与30mg之间、介于30mg与100mg之间、介于100mg与300mg之间、介于300mg与1,000mg之间或介于1g与10g(含)之间的本文所描述的式[A][B]的盐。在某些实施例中，本文所描述的剂量独立地包含介于100mg与1500mg(含)之间的本文所描述的c式[A][B]的盐。在某些实施例中，本文所描述的剂量独立地包含介于300mg与1000mg(含)之间的本文所描述的式[A][B]的盐。
如本文所描述的剂量范围为将所提供的药物组合物施用于成人提供指导。有待向例如儿童或青少年给予的量可以通过本领域的医学从业者或技术人员来确定，并且可以低于向成年人给予的量或与向成年人给予的量相同。
本文所公开的式[A][B]的盐或如本文所描述的其组合物中的任何一种可以与可用于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。本文所公开的式[A][B]的盐或其组合物中的任何一种可以与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂改善其活性(例如，治疗和/或降低有需要的受试者中神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)风险中的活性(例如，效力和/或功效)、改善生物利用度、提高安全性、降低耐药性、减少和/或修改新陈代谢、抑制排泄和/或修改在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还将理解的是，所采用的疗法可以对相同病症实现期望的效果和/或它可以实现不同效果。在某些实施例中，本文所描述的包含本文所描述的式[A][B]的盐和另外的药剂的药物组合物示出在包含本文所描述的式[A][B]的盐和另外的药剂的药物组合物中不存在的协同作用，而不是两个。
本文所公开的式[A][B]的盐或其组合物中的任何一种可以与一种或多种另外的药剂同时、在其之前或之后施用，所述药剂可以用作例如治疗和/或降低受试者中的神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的组合疗法。药剂包含治疗活性剂。药剂还包含预防活性剂。药剂包含有机小分子，如药物化合物(如，由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的、如在美国联邦法规(Code of FederalRegulations(CFR))中提供的用于人类或兽医使用的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、抗体、连接到蛋白质的小分子如抗体、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞。在某些实施例中，所述另外的药剂是用于治疗和/或降低受试者中的神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的药剂。在某些实施例中，所述另外的药剂是由监管机构(例如，美国FDA)批准的药剂，用于治疗和/或降低受试者中的神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险。可以以针对所述药剂确定的剂量和/或时间表来施用每种另外的药剂。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本文所公开的式[A][B]的盐或本文所描述的其组合物中的任何一种以单次剂量或以不同剂量分开施用。要在方案中采用的特定组合将考虑本文所描述的式[A][B]的盐与一种或多种另外的药剂的相容性和/或要实现的期望的治疗和/或预防效果。通常，期望以不超过单独使用它们的水平的组合利用一种或多种另外的药剂。在一些实施例中，组合利用的水平将低于单独使用的水平。
在某些实施例中，所述另外的药剂选自用于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的药剂或其组合。在某些实施例中，本文公开的式[A][B]的盐或者本文所描述的其药物组合物的任何一种可以与用于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的疗法组合施用。
在某些实施例中，另外的药剂是用于治疗和/或降低神经精神病症的选自以下的药剂：抗精神病药、抗抑郁药、精神兴奋药、情绪稳定剂、抗焦虑药、用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药剂或用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)。在某些实施例中，另外的药剂包含但不限于抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药、精神兴奋药和治疗结核病的药剂。
示例性抗精神病药包含但不限于丁酰苯(butyrophenone)(例如，氟哌啶醇(haloperidol)(HALDOLTM)、吩噻嗪(phenothiazine)(例如，氯丙嗪(chlorpromazine)(THORAZINETM)、氟奋乃静(fluphenazine)(PROLIXINTM)、奋乃静(perphenazine)(TRILAFONTM)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(COMPAZINETM)、硫利达嗪(thioridazine)(MELLARILTM)、三氟拉嗪(trifluoperazine)(STELAZINETM)、美索达嗪(mesoridazine)、丙嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)(VESPRINTM)、左美丙嗪(levomepromazine)(NOZINANTM)、异丙嗪(promethazine)(PHENERGANTM)、噻吨(thioxanthene)(例如，氯普噻吨(chlorprothixene)、三氟噻吨(flupenthixol)(DEPIXOLTM、FLUANXOLTM))、替沃噻吨(thiothixene)(NAVANETM)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)(CLOPIXOLTM、ACUPHASETM)、氯氮平(clozapine)(CLOZARILTM)、奥氮平(olanzapine)(ZYPREXATM)、利培酮(risperidone)(RISPERDALTM、RISPERDAL CONSTATM)、喹硫平(quetiapine)(SEROQUELTM)、齐拉西酮(ziprasidone)(GEODONTM)、氨磺必利(amisulpride)(SOLIANTM)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)阿立哌唑(aripiprazole)(ABILIFYTM)、多巴胺部分激动剂(BIFEPRUNOXTM、NORCLOZAPINETM(ACP-104))、拉莫三嗪(lamotrigine)(LAMICTALTM)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、氟哌利多(droperidol)、匹莫齐特(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奋乃静(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)、四苯喹嗪(tetrabenazine)(NITOMANTM、XENAZINETM)等。
可替代地，第二治疗剂可以是抗抑郁药和/或情绪稳定剂。在某些实施例中，所述抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、四环抗抑郁药(TeCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能和特定血清素能抗抑郁药(NASSA)、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、情绪稳定剂和/或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。示例性SSRI包含氟西汀(fluoxetine)(PROZACTM)、帕罗西汀(paroxetine)(PAXILTM、SEROXATTM)、依他普仑(escitalopram)(LEXAPROTM、ESIPRAMTM)、西酞普兰(citalopram)(CELEXATM)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFTTM)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOXTM))。示例性SNRI包含文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXORTM)、米那普仑(milnacipram)和度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTATM)。另外的抗抑郁药包含去甲肾上腺素能和特定血清素能抗抑郁药(NASSA)(例如，米氮平(mirtazapine)(AVANZATM、ZISPINTM、REMERONTM)或米安色林(mianserin)、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂(NRI)(例如，瑞波西汀(reboxetine)(EDRONAXTM))、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮(bupropion)(WELLBUTRINTM、ZYBANTM))、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptiline)、普罗替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、三甲丙咪(trimipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮、安非他酮SR、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、异卡波肼(isocarboxazid)、文拉法辛XR、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、锂、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸(valporate)、马普替林(maprotiline)、米氮平、溴法罗明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、吗氯贝胺(moclobemide)、异烟肼(isoniazid)、异丙烟肼(iproniazid)等。
在一些实施例中，抗焦虑药包含安泰乐(Atarax)、苯那君(Benadryl)、氮杂螺酮(azaspirones)、苯二氮卓如劳拉西泮(lorazepam)、环丙安定(prazepam)、氟安定(flurazepam)、氯硝西泮(klonazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、哈拉西泮(halazepam)、羟基安定(temazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、二钾氯氮卓(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、β-阻滞剂如普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)和本领域技术人员将理解的其它。
在一些实施例中，第二治疗剂可以是用于治疗ADD和/或ADHD的药剂。适合的ADHD药物包含但不限于苯丙胺、莫达非尼、脱氧麻黄碱(desoxyn)、甲基苯丙胺、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(盐酸右哌甲酯缓释胶囊(focalin)、盐酸右哌甲酯缓释胶囊XR)、右旋苯丙胺(右旋苯异丙胺(dexedrine)、右旋苯异丙胺长效胶囊(dexedrinespansules)、右旋苯丙胺ER、右旋苯丙胺硫酸盐(dextrostat))、哌甲酯(专注达(concerta)、利他林(daytrana)、哌醋甲酯(metadate)CD、哌醋甲酯ER、哌甲酯(methylin)、哌甲酯ER、利他林(ritalin)、利他林-LA、利他林-SR)、二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(赖右苯丙胺(Vyvanse))、混合盐苯丙胺(阿得拉(Adderall)、阿得拉XR)、托莫西汀(思锐(Strattera))、盐酸可乐定(可乐宁(Catapres))、盐酸胍法辛(泰尼克斯(Tenex))、槟榔碱和匹莫林。
进一步地，在一些实施例中，第二治疗剂可以是用于治疗认知障碍和/或以神经变性为特征的病状(例如，阿尔茨海默氏病或帕金森氏病)的药剂。此类治疗剂包含但不限于他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)(AriceptTM)、毒扁豆碱(physostigmine)、尼古丁、槟榔碱、石杉碱甲(huperzine alpha)、司来吉兰(selegiline)、rilutekTM(利鲁唑(riluzole))、美金刚胺(memantine)(AXURATM、AKATINOLTM、NAMENDATM、EBIXATM、ABIXATM)、维生素c、维生素e、类胡萝卜素或银杏等。
在某些实施方案中，所述另外的药剂是用于治疗和/或降低结核病的选自以下的药剂：异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、链霉素(streptomycin)、氟喹诺酮抗生素(fluoroquinolone antibiotics)(例如，左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxzcin)、加替沙星(gatifloxacin))、丙硫异烟胺(prothionamide)、对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)、乙硫异烟胺(ethionamide)、特立齐酮(terizadone)、氯法齐明(clofazimine)、克拉霉素(clarithromycin)、利奈唑胺(linezolid)、阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanate)、氨硫脲(thiacetazone)、贝达喹啉(bedaquiline)、迪拉马尼(delamanid)、碳青霉烯抗生素(carbapenmem antibiotics)(例如，亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和多利培南(doripenem))。
在某些实施例中，另外的药剂可以是以下中的一种或多种：5-羟基色氨酸(5-HTP)、艾地苯醌(idebenone)、金刚烷胺(amantadine)、毒扁豆碱(physostigmine)、L-肉碱或衍生物、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(trimethoprim/sulfamethoxazole)、氨己烯酸(vigabatrin)、磷脂酰胆碱、乙酰唑胺、4-氨基吡啶、丁螺环酮或辅酶Q10和维生素E的组合。
在某些实施例中，另外的药剂是N-乙酰-亮氨酸。
无需进一步详细阐述，相信本领域技术人员能够基于以上描述，最大限度地利用本发明。因此，以下具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开的其余部分。出于本文所提及的目的或主题，本文所引用的所有出版物均通过引用并入。
实例
实例1：D-环丝氨酸琥珀酸盐(4:1)形式的制备
将D-环丝氨酸(250mg)和琥珀酸(145mg)添加到2mL去离子水中，并且在室温下以800rpm搅拌。将所述溶液滴加到50mL异丙醇中，并且在室温下以800rpm搅拌10分钟。将混合物过滤并且真空干燥以获得D-环丝氨酸琥珀酸(4:1)盐形式(产率＝315.4mg，79.8％)。如本文所描述的，通过1H核磁共振(1H-NMR)、X射线粉末衍射(XRPD)和热分析(包含TGA和DSC分析)分析由此获得的盐。
1H-NMR：1H-NMR分析是在25℃下在氘代溶剂(如二甲基亚砜或氧化氘)中在BrukerFourier 400(布鲁克(Bruker))上进行的。
XRPD：X射线粉末衍射图是在D8 ADVANCE(德国布鲁克AXS股份有限公司(BrukerAXS Gmbh,Germany))上获得的。在40kV和40mA下在旋转台上，以Cu Kα辐射在4-45°(2θ)的连续模式下以0.02°的步长扫描样品。入射光束路径配备有0.2mm的发散狭缝和0.02mm的空气散射屏。衍射光束配备有Ni-滤光器。用Lynxeye检测器(布鲁克AXS)完成检测。
热重分析(TGA)：TGA数据是通过TGA Q50(热分析仪器公司(TA Instruments))用铂坩埚在35℃-400℃之间以10℃/分钟的加热速率测量的。
差示扫描量热法(DSC)：使用差示扫描量热计(DSC)方法确定盐形式的熔点。DSC数据是由DSC 25(热分析仪器公司)使用T-zero铝质低质量锅在40℃-300℃之间以10℃/分钟的加热速率测量和收集的。
通过实例1中所描述的方法获得的D-环丝氨酸、琥珀酸和盐的1H-NMR、XRPD和热分析结果如图1到12所示。
实例2：D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式的制备
将D-环丝氨酸(1000mg)和L-酒石酸(1470mg)分别添加到10mL和2mL去离子水中，并且分别在室温下以800rpm搅拌。当它们溶解时，将L-酒石酸溶液添加到D-环丝氨酸溶液中。将所得溶液滴加到200mL异丙醇中，并且在室温下以800rpm搅拌10分钟。将混合物过滤并且真空干燥以获得D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式(产率＝2047.9mg，82.91％)。
通过上文实例2中所描述的方法获得的L-酒石酸和盐的1H-NMR、XRPD和热分析结果如图13到20所示。
实例3：D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式的制备
将D-环丝氨酸(1000mg)和马来酸(1136.8mg)添加到8mL去离子水中，并且在室温下以800rpm搅拌。将所述溶液滴加到200mL的含70％乙醚的乙醇中，并且在室温下以800rpm搅拌10分钟。将混合物过滤并且真空干燥以获得D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式(产率＝1563.7mg，73.18％)。
通过上文实例3中所描述的方法获得的马来酸和盐的1H-NMR、XRPD和热分析结果如图21到28所示。
实例4：D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式的制备
将D-环丝氨酸(1000mg)和D-酒石酸(1470mg)分别添加到10mL和3mL去离子水中，并且分别在室温下以800rpm搅拌。当它们溶解时，将D-酒石酸溶液添加到D-环丝氨酸溶液中，并且搅拌10分钟。将所得溶液滴加到200mL异丙醇中，并且在室温下以800rpm搅拌10分钟。将混合物过滤并且真空干燥以获得D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式(产率＝2047.9mg，82.91％)。
通过上文实例4中所描述的方法获得的D-酒石酸和盐的1H-NMR、XRPD和热分析结果如图29到36所示。
实例5：用于应力研究的在40℃/75％相对湿度(RH)下在封闭系统中的D-环丝氨酸和D-环丝氨酸盐
将200mg的来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、L-酒石酸、马来酸、D-酒石酸、D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式独立地放入无色玻璃瓶中并且在封闭系统内(即瓶盖封闭的情况下)保持在40℃/75％RH下以供分别进行应力研究。
起初，外观结果指示来自麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、L-酒石酸、马来酸、D-酒石酸、D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式仍保留为白色细粉末，然而，保留的来自斯特莱斯·沙森有限公司的D-环丝氨酸为淡黄色粉末。但是在一个月的应力研究之后，来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸两者均崩解并且变成了深黄色。
在60天的应力研究之后，通过高效液相色谱法(HPLC)来分析来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、L-酒石酸和D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式和来自麦克劳德制药有限公司和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜的D-环丝氨酸(t＝0天)，如图37所示出的。在60天的应力研究之后，仅D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式稳定。
另外，在30天的应力研究之后，还通过HPLC来分析来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、马来酸、D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式和来自麦克劳德制药有限公司和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜的D-环丝氨酸(t＝0天)，如图38所示出的。在30天的应力研究之后，仅D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式稳定。
还通过HPLC来分析来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、D-酒石酸、D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式和来自麦克劳德制药有限公司和斯特莱斯·沙森有限公司的新鲜的D-环丝氨酸(t＝0天)，如图39所示出的。仅D-酒石酸、D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式是稳定的。
实例6：通过开放系统用于应力稳定性研究的D-环丝氨酸和D-环丝氨酸盐形式在室温/95％RH下的吸湿性测试
将200mg的来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸、L-酒石酸、马来酸、D-酒石酸、D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式各自放入无色玻璃瓶中并且在开放系统中(即瓶打开的情况下)保持在室温/95％RH下以供进行应力研究。每天对具有瓶的化合物进行称重。结果指示，来自斯特莱斯·沙森有限公司和麦克劳德制药有限公司的D-环丝氨酸在第60天分别吸收59.2％和62.5％的水(如图40所示)；所述D-环丝氨酸在第30天分别吸收41.9％和41.3％的水(如图41所示)；并且所述D-环丝氨酸在第30天分别吸收42.7％和43.3％的水(如图42所示)。L-酒石酸和D-环丝氨酸L-酒石酸盐形式在第60天分别吸收244.6和18.9％的水(如图40所示)。马来酸和D-环丝氨酸马来酸盐形式在第30天分别吸收100.4和1.3％的水(如图41所示)。D-酒石酸和D-环丝氨酸D-酒石酸盐形式在第30天分别吸收177.0和1.3％的水(如图42所示)。这表明D-环丝氨酸L-酒石酸(1:1)盐形式、D-环丝氨酸马来酸(1:1)盐形式和D-环丝氨酸D-酒石酸(2:1)盐形式的吸湿性比D-环丝氨酸和单独的羧酸低得多。
等效物和范围
在权利要求中，冠词如“一个/种(a/an)”以及“所述”可以意指一个或多个，除非指明与上下文相反或另外地根据上下文是显而易见的。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程，则在所述组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求书或说明书被认为是满意的，除非指明与上下文相反或另外地根据上下文是显而易见的。本发明包含其中所述组中的恰好一个成员存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程的实施例。本发明包含其中所述组成员中的多于一个或所有存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程的实施例。
此外，本发明涵盖其中将来自所列示的权利要求中的一个或多个的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，可以对附属于另一权利要求的任何权利要求加以修改，以使其包含在附属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中所见的一个或多个限制。在要素是以例如马库什组(Markush group)格式等列表形式呈现的情况下，也公开了所述要素的每个子组，并且可以从所述组中去除任何一种或多种要素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施例或本发明的各方面由此类要素和/或特征等组成或根本上由此类要素和/或特征等组成。为了简单起见，那些实施例没有在本文中具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”旨在是开放性的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端值被包含在内。此外，除非另有指明或以其它方式根据上下文以及本领域的普通技术人员的理解而变得显而易见，否则被表达为范围的值可以假定在本发明的不同实施例中所说明的范围内的任何特定值或子范围为该范围的下限单位的十分之一(除非另外地在上下文中清楚地指出)。
本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其它出版物，所有这些通过引用并入本文中。如果并入的参考文献中的任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例都可以明确地从权利要求中的任何一个或多个中排除。因为此类实施例被视为对于本领域的普通技术人员是已知的，所以即使没有在此明确地提出这种排除，其也可以被排除。本发明的任何特定实施例可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。
仅使用常规实验，本领域的技术人员将认识到或者能够确定本文所描述的本发明的具体实施例的许多等效物。本文所描述的本发明实施例的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中所阐述的。本领域普通技术人员将了解，在不背离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对该描述作出各种修改和改变。