杂环取代的吡啶衍生物抗真菌剂
阅读说明：本技术 杂环取代的吡啶衍生物抗真菌剂 (Heterocyclic substituted pyridine derivative antifungal agent ) 是由 迈克尔·奇佐斯 乔纳森·科维尔 卡伦·乔伊·肖 彼得·韦伯 于 2018-12-07 设计创作，主要内容包括：本文描述了杂环取代的吡啶衍生物抗真菌剂和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用于治疗真菌疾病和感染。(Heterocycle-substituted pyridine derivative antifungal agents and pharmaceutical compositions comprising the compounds are described herein. The compounds and compositions of the present invention are useful for the treatment of fungal diseases and infections.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月7日提交的第62/595,894号美国临时申请和2018年3月28日提交的第62/649,225号美国临时申请的权益，所述在先申请的公开内容被认为是本申请的一部分，并且通过引用并入本申请的公开内容中。
背景技术
本领域中存在对真菌病的有效治疗的需求。
发明内容
本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用于治疗真菌病。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗隐球菌病。
本文提供了具有式(III)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体：
其中：
R1A为–OH、取代或未取代的C1-6烷基、–(CH2)2S(CH2)2OC(O)H、–X15–L–C≡N、–L–X15–(CH2)z2C≡N、–X15–L–CH＝CR29R30、
X1和X2之一为N而另一个为O；
X13和X14独立地为N或C(R1B)；
X15为键、–NH–、–O–、–S–或–SO2–；
L为键或者取代或未取代的C1-6亚烷基；
W为N或N+–OPO3H–；
环Q为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地为氢、–NH2或卤素；
每个R1B和R10A独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-CH2-OH、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R29和R30独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0-3；
z1为0-2；
z2为0-3；且
z3为1-3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，如果R1A为
在式(III)化合物的一些实施方案中，如果R1A为R2为2-氨基，环Q为2-吡啶基，L为亚甲基，R10A为氢，X1为O，X2为N，X13为CH，X14为CH，n为1，且z1为0，则X15为键、–NH–、–S–或–SO2–。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(IIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体：
本文提供了具有式(II)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R21为卤素、
X11和X12之一为N而另一个为O；
Y11和Y12之一为-NH-或-O-而另一个为-CH2-；
Y13和Y14之一为-S-而另一个为-CH2-；
x'、y'和z'之一为-O-而其余的为-CH2-；
环A’为杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环C’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环D’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环E’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环F’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环G’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环H’为双环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环J’为芳基；
R22为氢、-NH2或卤素；
R29和R30独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
每个R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31和R32独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
f为1；
h为1-3；
i为1-3；
j为1-3；
k为1-3；
l为1-3；
m为1-3；
o为1-3；
w为1-3；且
e为1-3。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(II')或式(II”)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R21为卤素、
X11和X12之一为N而另一个为O；
Y11和Y12之一为-NH-或-O-而另一个为-CH2-；
Y13和Y14之一为-S-而另一个为-CH2-；
x'、y'和z'为-O-而其余的为-CH2-；
环A’为杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环C’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环D’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环E’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环F’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环G’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环H’为双环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环I’为芳基，
环J’为芳基，
R22为氢、-NH2或卤素；
每个R29和R30独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
每个R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
f为1；
h为1-3；
i为1-3；
j为1-3；
k为1-3；
l为1-3；
m为1-3；
o为1-3；
w为1-3；
z为1-3；且
e为1-3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIa)的化合物：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIb)的化合物：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIc)的化合物：
附图说明
图1显示了当在泛-CYP抑制剂1-氨基苯并***(ABT)的存在下给药时，本公开的某些化合物在隐球菌性脑膜炎鼠模型中的效能。
图2显示了采用(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(实施例172)和(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(实施例173)的剂量响应研究。
图3显示了(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(实施例172)和两性霉素B(AMB)在隐球菌性脑膜炎延迟模型中的效能。
具体实施方式
在过去的几十年中，真菌感染的发生率有所增加。在过去的几十年中这类感染有所增加的部分原因是免疫受损的个体增多。免疫受损的个体包括，例如，老年人、具有HIV/AIDS的个体或在移植后接受化学疗法或免疫抑制疗法的个体。
当前的抗真菌疗法利用哺乳动物细胞与真菌细胞之间的差异来杀死真菌。然而，由于真菌和哺乳动物都是真核生物，因此许多抗真菌疗法会在宿主哺乳动物中引起副作用。另外，许多真菌生物体对一线抗真菌治疗产生了抗性。因此，需要用于治疗真菌病的新的组合物和方法。
定义
如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“烷基”是指具有1至约10个碳原子，或1至6个碳原子的取代或未取代的直链的或者取代或未取代的支链的饱和烃单价基团，其中烷基残基的sp3-杂化碳通过单键连接至该分子的其余部分。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基、辛基等。无论在本文中何时出现，诸如“C1-C6烷基”的数值范围均意指该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”。在一些实施方案中，该烷基C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或甲基。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该烷基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，该烷基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的取代或未取代的直链的，或者取代或未取代的支链的烃单价基团，其中烯基残基的sp2-杂化碳通过单键连接至该分子的其余部分。该基团围绕双键可以是顺式或反式构象，并且应理解为包括这两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6烯基”的数值范围均意指该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烯基”。在一些实施方案中，该烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则烯基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，烯基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的取代或未取代的直链的，或者取代或未取代的支链的烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6炔基”的数值范围均意指该炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“炔基”。在一些实施方案中，该炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在本说明书中另外具体指明，否则炔基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，炔基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“亚烷基”是指直链或支链的二价烃链。除非在本说明书中另外具体指明，否则亚烷基可以如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，亚烷基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基基团。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷氧基可以如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，烷氧基被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“芳基”是指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系衍生的基团。该芳基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系。在一些实施方案中，该芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，该芳基是6元芳基。芳基基团包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基基团。在一些实施方案中，该芳基是苯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则芳基可以如下所述被取代或未被取代，例如，被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，芳基被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系。代表性的环烷基包括但不限于具有3至15个碳原子(C3-C15环烷基)、3至10个碳原子(C3-C10环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)、3至5个碳原子(C3-C5环烷基)或3至4个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环的环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则环烷基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，环烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元部分或完全饱和的环基团。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系；并且该杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至6元杂环烷基。这类杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，杂环烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂烷基如下所述被取代或未被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代或未被取代。在一些实施方案中，杂烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代或未被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。杂芳基可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系；并且在该杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂
上述所有基团可以是取代的或未取代的。如本文所使用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可进一步被官能化，其中至少一个氢原子被连接非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中具体说明，被取代的基团可包括选自以下的一个或多个取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫代氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被连接杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)所替代的任何上述基团，所述杂原子例如为在氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，和在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、NRgC(＝O)NRgRh、NRgC(＝O)ORh、NRgSO2Rh、OC(＝O)NRgRh、ORg、SRg、SORg、SO2Rg、OSO2Rg、SO2ORg、＝NSO2Rg和SO2NRgRh所替代的上述任何基团。在上文中，Rg和Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可以被一个或多个上述取代基所取代或未被取代。此外，任何上述基团可以被取代为包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基可以被一个或多个内部氧原子取代以形成醚或聚醚基团。类似地，烷基可以被一个或多个内部硫原子所取代，以形成硫醚、二硫化物等。
术语“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“取代或未取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，取代或未取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)，或以在完全取代和单取代之间的任一水平被取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括取代或未取代的环烷基，其继而被定义为包括取代或未取代的烷基，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最大约500道尔顿的最大分子量。
使用术语“抑制”、“阻断”、“阻抑”及其语法变化形式在本文中可互换使用，是指生物学活性的任何统计学上显著的降低，包括活性的完全阻断。在一些实施方案中，“抑制”是指生物活性降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗性益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)、(II”)、(III)、(IIIa)和(III-B)的化合物。这些化合物以及包含这些化合物的组合物可用于治疗人和动物的真菌病。
在一方面，本文提供了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体：
其中：
R1A为–OH、取代或未取代的C1-6烷基、–(CH2)2S(CH2)2OC(O)H、–X15–L–C≡N、–L–X15–(CH2)z2C≡N、–X15–L–CH＝CR29R30、
X1和X2之一为N而另一个为O；
X13和X14独立地为N或C(R1B)；
X15为键、–NH–、–O–、–S–或–SO2–；
L为键或者取代或未取代的C1-6亚烷基；
W为N或N+–OPO3H–；
环Q为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R2独立地为氢、–NH2或卤素；
每个R1B和R10A独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-CH2-OH、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R29和R30独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0-3；
z1为0-2；
z2为0-3；且
z3为1-3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，如果R1A为
在式(III)化合物的一些实施方案中，如果R1A为R2为2-氨基，环Q为2-吡啶基，L为亚甲基，R10A为氢，X1为O，X2为N，X13为CH，X14为CH，n为1，且z1为0，则X15为键、–NH–、–S–或–SO2–。
在一些实施方案中，R2为2-氨基和R2为–NH2是同义的，并且是指如式(IV)所示的式(III)化合物的吡啶基或吡啶环2位上的氨基(即，–NH2基团)：
在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(III)化合物为式(III′)的化合物：
其中：
R2、W、X1、X2、R1B、X13、X14、R1A、z1、z2、z3和n如本文所述，包括实施方案。
LA和LB独立地为键或者取代或未取代的C1-6亚烷基；且XA为键、–NH–、–O–、–S–或–SO2–。
在一些实施方案中，所述化合物不是(2-(2-氨基-3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)乙基)膦酸酯或3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，W为N。在本文公开的化合物的一些实施方案中，N+–OPO3H–。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X1为-O-；且X2为N。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R2为–NH2。在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A为氢或卤素。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为0。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为1。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为2。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为3。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为1-2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，z2为0。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z2为1。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z2为2。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z2为3。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，z1为0。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z1为1。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z1为2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，式(III)化合物是式(IIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体：
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为
环Q为双环芳基、双环杂芳基、在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基或噁唑基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且
环Q为双环芳基、双环杂芳基、单环5元杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为–O–。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为双环芳基或双环杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自吲嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基的双环杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为喹啉基或喹喔啉基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基选自哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为嘧啶基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为单环5元杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基和噻二唑基的单环5元杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为咪唑基或噁唑基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为环己基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为–NH–。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为吡啶基、噻二唑基、嘧啶基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基或噻唑基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为吡啶基、噻二唑基、嘧啶基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基或噻唑基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且
环Q为芳基、双环杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自苯基和萘基的芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自吲嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基的双环杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为C3-C6环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为1。在本文公开的化合物的一些实施方案中，z3为2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A为氢、–CF3、卤素或甲基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且环Q为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且环Q为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且环Q为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且环Q为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自苯基和萘基的芳基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的苯基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的杂芳基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的5-或6元杂芳基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的吡啶基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的呋喃基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为在环中含有至少1个N原子的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q选自
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A选自hydrogen、-CN、卤素、-CH2-OH、-CF3、甲基、乙基、异丁基和丁基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A为-F、异丁基或-CH2-OH。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A为–F。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为且
环Q为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5元杂芳基、或者取代或未取代的6元杂芳基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为选自吡啶基和呋喃基的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自呋喃基和苯并呋喃基的杂芳基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为选自C3-C6环烷基的环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为杂环烷基，其中所述杂环烷基含有至少一个O原子。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q为含有至少一个O原子的杂环烷基，其选自
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R10A为氢、甲基、-CF3或卤素。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为–CClR5R6；且R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R5和R6为氢。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1A为
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R29和R30为氢。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R29为氢且R30为环己基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，L为–CH2–；且环Q为双环芳基、双环杂芳基、在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基或噁唑基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；L为–CH2–；且环Q为芳基、在环中含有至少1个N原子的杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；L为–(CH2)2–；且环Q为芳基、双环杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；L为–CH(OH)–；且环Q为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；L为–NH–；且环Q为杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为–NH–；L为–CH2–；且环Q为杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为–O–或–S–；L为–CH2–；且环Q为双环芳基、双环杂芳基、单环5元杂芳基或环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X13为CH。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X13为N。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X14为CH。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X14为N。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X13和X14为CH。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X13为CH；且X14为N。
在本文提供的一个方面是式(III-B)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体：
其中：
R1A为
在式(III-B)化合物的一些实施方案中，X14为N或CH；
X15为键、–NH–或–O–；
L为键或未取代的C1-2亚烷基；
环Q为环烷基、芳基或杂芳基；
R10A为氢或卤素；且
z3为1-2。
在式(III-B)化合物的一些实施方案中，X14为N。
在式(III-B)化合物的一些实施方案中，X14为CH。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；且L为–CH2–。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15为键；且L为–(CH2)2–。
在式(III-B)化合物的一些实施方案中，X15为–O–或–NH–；且L为键。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，–X15–L–为–#–X15–L–*或#–X15–L–*，其中#为与环Q连接的连接点，且*为与分子其余部分连接的连接点。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15–L为–CH2–O–或–CH2–NH–。在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15–L为#–CH2–O–*或#–CH2–NH–*，其中#为与环Q连接的连接点，且*为与分子其余部分连接的连接点。在本文公开的化合物的其他实施方案中，X15–L为*–CH2–O–#或*–CH2–NH–#，其中#为与环Q连接的连接点，且*为与分子其余部分连接的连接点。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，X15–L为–(CH2)2–O–或–(CH2)2–NH–。
在本文提供的一个方面，是选自表1化合物的化合物。
在本文提供的一个方面，是选自表2化合物的化合物。
在本文提供的一个方面，是选自以下的化合物：
3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((5-氟呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-胺；
5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-苄基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-(3,5-二氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((2-((3-氟苄基)氧基)吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-(3-氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；和
3-(3-(4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体。
在本文提供的一些实施方案中是具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1为
X1和X2之一为N而另一个为O；
Y1为-O-或-S-；
Y2和Y3之一为-NH-而另一个为-CH2-；
环A为双环芳基、双环杂芳基、在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基或噁唑基；
环B为双环芳基、双环杂芳基、单环5元杂芳基或环烷基；
环C为杂芳基或环烷基；
环D为芳基、在环中含有至少1个N原子的杂芳基或环烷基；
环E为芳基、双环杂芳基或环烷基；
环F为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
每个R2独立地为氢、-NH2或卤素；
每个R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；
每个R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-CH2-OH、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R29和R30独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
Ra为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Rb为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Rc和Rd独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；
n为1-3；
p为1-3；
q为1-3；
s为1-3；
t为1-3；
u为1-3；且
v为1-3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，X1为O且X2为N。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，X1为N且X2为O。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R2为-NH2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R2为氢。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R2为卤素。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R2为-F、-Cl或-Br。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，n为1。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，n为2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，n为3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)的化合物：
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R5为氢且R6为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R5为氢且R6为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R5为C1-C6烷基且R6为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R5为C1-C6烷基且R6为C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R5为氢且R6为C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为甲基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为乙基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为丙基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为丁基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为戊基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为己基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为甲基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为乙基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为丙基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为丁基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为戊基。在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，R6为己基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为氢且R30为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为氢且R30为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为C1-C6烷基且R30为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为C1-C6烷基且R30为C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为氢且R30为C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为氢且R30为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R29为氢且R30为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R30为氢且R29为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R30为氢且R29为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为–(CH2)2S(CH2)2OC(O)H。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y1为-O-。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y1为-S-。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为双环芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为萘基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为选自吲嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基的双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为喹啉基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为喹喔啉基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为嘧啶基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A为噁唑基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，p为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，p为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，p为3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为氢、-CF3或甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为-F。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为-Cl。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R7为-Br。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y1为-O-。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y1为-S-。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为双环芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为萘基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为选自吲嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基的双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和蝶啶基的双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为喹啉基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为喹喔啉基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为选自哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的在环中含有至少2个N原子的单环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为嘧啶基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为噁唑基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B为环戊基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，q为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，q为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，q为3。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为氢、甲基、-CF3或卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为-Cl。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R8为-F。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为吡啶基、噻二唑基、嘧啶基、氮杂吲哚基或噻唑基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为吡啶基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为噻二唑基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为嘧啶基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为氮杂吲哚基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为噻唑基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为环戊基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，s为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，s为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，s为3。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为氢、甲基、-CF3或卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为-Cl。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R9为-F。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为苯基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C为萘基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为在环中含有至少1个N原子的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为在环中含有至少1个N原子的杂芳基，包括但不限于氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D选自
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为环戊基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为部分饱和的。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，t为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，t为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，t为3。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为氢、-CN、卤素、-CF3、甲基、乙基和丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为-CN。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为-F。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为乙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为戊基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为庚基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为辛基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为壬基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为癸基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为异丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R10为异戊基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为苯基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为萘基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为双环杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为选自吲嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基的双环杂芳基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基或喹啉基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为吲哚基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为吲唑基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为苯并咪唑基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为喹唑啉基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为喹啉基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E为环戊基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，u为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，u为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，u为3。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为氢或-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为-F。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为-Cl。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R11为-Br。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R1为
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为苯基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为萘基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为杂芳基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为咪唑基、***基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或哒嗪基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为呋喃基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为苯并呋喃基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环己基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环丙基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环丁基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为环戊基。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为杂环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为5元杂环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为6元杂环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为含有至少一个O原子的杂环烷基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F为含有至少一个O原子的杂环烷基，其选自
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，v为1。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，v为2。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，v为3。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为氢、-CF3、甲基或卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为氢或-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为氢。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为-CF3。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为甲基。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为卤素。在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R12为-F。
在本文提供的一些实施方案中是具有式(II)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
R21为卤素、
X11和X12之一为N而另一个为O；
Y11和Y12之一为-NH-或-O-而另一个为-CH2-；
Y13和Y14之一为-S-而另一个为-CH2-；
x'、y'和z'之一为-O-而其余的为-CH2-；
环A’为杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环C’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环D’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环E’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环F’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环G’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环H’为双环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环J’为芳基；
R22为氢、-NH2或卤素；
每个R29和R30独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
每个R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
f为1；
h为1-3；
i为1-3；
j为1-3；
k为1-3；
l为1-3；
m为1-3；
o为1-3；
w为1-3；且
e为1-3。
在本文提供的一些实施方案中是具有式(II')或式(II”)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
R21为卤素、
X11和X12之一为N而另一个为O；
Y11和Y12之一为-NH-或-O-而另一个为-CH2-；
Y13和Y14之一为-S-而另一个为-CH2-；
x'、y'和z'之一为-O-而其余的为-CH2-；
环A’为杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环C’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环D’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环E’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环F’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环G’为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环H’为双环芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环I’为芳基，
环J’为芳基，
R22为氢、-NH2或卤素；
R29和R30独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
每个R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Ra为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Rb为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个Rc和Rd独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
f为1；
h为1-3；
i为1-3；
j为1-3；
k为1-3；
l为1-3；
m为1-3；
o为1-3；
w为1-3；
z为1-3；且
e为1-3。
在式(II)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，X11为O且X12为N。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，X11为N且X12为O。
在式(II)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R22为-NH2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R22为氢。在式(II)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R22为卤素。在式(II)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R22为-F、-Cl或-Br。
在式(II)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，f为1。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIa)的化合物：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIb)的化合物：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIc)的化合物：
在式(II')或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y11为-O-且Y12为-CH2-。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y11为-NH-且Y12为-CH2-。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y12为-O-且Y11为-CH2-。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y12为-NH-且Y11为-CH2-。
在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环I’为芳基。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，I’为苯基。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，I’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，z为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，z为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，z为3。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为氢、甲基或–F。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为氢。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为甲基。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为卤素。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为-Cl。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为-F。在式(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y11为-O-且Y12为-CH2-。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y11为-NH-且Y12为-CH2-。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y12为-O-且Y11为-CH2-。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，Y12为-NH-且Y11为-CH2-。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为呋喃基.在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为噁唑基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环丙基和环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环己基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为环戊基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环A’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，h为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，h为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，h为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为氢、甲基或–F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R23为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，其中：环B’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环B’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，i为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，i为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，i为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为氢、甲基或–F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R24为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为选自四氢呋喃基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、咪唑啉基和喹嗪基的杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环C’为氧杂环丁烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，j为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，j为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，j为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R25为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，其中Y13为S且Y14为-CH2-。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，其中Y13为-CH2-且Y14为-S-。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环D’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，k为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，k为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，k为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R26为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环E’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，l为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，l为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，l为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R27为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环F’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，m为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，m为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，m为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R28为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环G’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，o为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，o为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，o为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R31为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为选自氮杂吲哚基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基的杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为选自吡啶基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基和噁唑基的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为吡啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为异噁唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为嘧啶基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为呋喃基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为C3-C6环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为环丙基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为环丁基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为环戊基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为环己基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为杂环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环H’为选自以下的杂环烷基：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，w为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，w为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，w为3。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为氢、甲基或-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R32为-Br。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R21为
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环J’为芳基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环J’为苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，环J’为萘基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，e为1。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，e为2。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，e为3。在在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为氢、甲基或–F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)或(II″)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为氢。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为甲基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R33为卤素。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为-Cl。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为-F。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II’)或(II”)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体的一些实施方案中，R34为-Br。
在一些实施方案中，式(III)化合物不是(2-(2-氨基-3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)乙基)膦酸酯或具有下式的化合物：
在一些实施方案中，式(III)化合物不是3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺或具有下式的化合物：
在一些实施方案中，是具有选自表1化合物的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
表1.
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可解离的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体，以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。可以掺入式(I)、(II)或(III)化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
前药
“前药”意在表示在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当施用于受试者时一般是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.79,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药通过本文所述的任何已知方法递送，包括但不限于口服、静脉内、腹膜内或本领域技术人员已知的其他给药方法。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.关于前药的讨论在Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和在Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，这两者均通过引用全文并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用至哺乳动物受试者时该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。在一些实施方案中，前药包括与杂原子如吡啶的氮结合的任何基团，其在体内裂解形成活性化合物或其代谢产物。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
在一些实施方案中，前药是盐。在一些实施方案中，前药是磷酸盐。在一些实施方案中，前药是烷基磷酸盐。在一些实施方案中，前药是烷基化的杂芳族盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓烷基磷酸盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓甲基基磷酸盐。在一些实施方案中，前药包含与杂原子结合的烷基磷酸酯。在一些实施方案中，前药包含与杂环的杂原子结合的烷基磷酸酯。
术语“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于非稳定的形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应当理解，在本文提供的化合物中，例如任何氢可以是2H，或者例如任何碳可以是13C，或者例如任何氮可以是15N，或者例如任何氧可以是18O，只要根据本领域技术人员的判断可行。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应:合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可以通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物基本上是纯的，因为其含有少于约5％或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重、性别、年龄、肾状态、肝状态或血容量。
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次，或者每周一至四次。
在一些实施方案中，可以以每天约0.01mg/kg至约1000mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量水平施用(例如口服)本公开考虑的化合物，每天一次、两次、三次、四次或更多次，以获得所需的治疗效果。对于口服剂的给药，可以以片剂、胶囊等形式提供组合物，其包含0.05至1000毫克的活性成分，特别是0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0、175.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分。药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂可以约0.1g至约2.0g的量存在。
治疗方法
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗有需要的受试者中的真菌病的方法，其包括以足以为受试者提供有效效果的频率和持续时间向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物。
在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者中的真菌病的方法，其包括以足以为受试者提供有效效果的频率和持续时间向该受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
真菌病
在一些实施方案中，所述真菌病选自曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢菌病(溪谷热)、隐球菌病、真菌眼部感染、组织胞浆菌病、毛霉菌病、肺囊虫性肺炎(PCP)、癣、孢子丝菌病和篮状菌病(talaromycosis)。
在一些实施方案中，真菌病是曲霉病。在一些实施方案中，曲霉病是变应性支气管肺曲霉病(abpa)、变应性曲霉鼻窦炎、慢性肺曲霉病、侵袭性曲霉病或皮肤曲霉病。在一些实施方案中，所述受试者具有曲霉肿。
在一些实施方案中，真菌病是芽生菌病。
在一些实施方案中，真菌病是念珠菌病。在一些实施方案中，念珠菌病是口咽念珠菌病(鹅口疮)、外阴***念珠菌病(***念珠菌病)、真菌血症或侵袭性念珠菌病。
在一些实施方案中，真菌病是球孢菌病(溪谷热)。在一些实施方案中，球孢菌病是急性球孢菌病(原发性肺球孢菌病、慢性球孢菌病或弥散性球孢菌病，包括原发性皮肤球孢菌病。
在一些实施方案中，真菌病是隐球菌病。在一些实施方案中，隐球菌病是伤口或皮肤隐球菌病、肺隐球菌病或隐球菌脑膜炎。
在一些实施方案中，真菌病是真菌眼部感染。在一些实施方案中，真菌眼部感染是真菌性角膜炎、真菌性外源性眼内炎或真菌性内源性眼内炎。
在一些实施方案中，真菌病是组织胞浆菌病。在一些实施方案中，组织胞浆菌病是急性组织胞浆菌病。在一些实施方案中，组织胞浆菌病是慢性组织胞浆菌病。
在一些实施方案中，真菌病是毛霉菌病。在一些实施方案中，毛霉菌病是鼻脑(窦和脑)毛霉菌病、肺毛霉菌病、胃肠道毛霉菌病、皮肤毛霉菌病或弥散性毛霉菌病。
在一些实施方案中，真菌病是肺囊虫性肺炎(PCP)。
在一些实施方案中，真菌病是癣。在一些实施方案中，癣是足癣、股癣、头癣、头癣、须癣、手癣、甲癣或体癣。在一些实施方案中，癣是由包括毛癣属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)或表皮癣菌属(Epidermophyton)在内的真菌类型引起的。
在一些实施方案中，真菌病是孢子丝菌病。在一些实施方案中，孢子体病是皮肤孢子丝菌病、肺孢子丝菌病或弥散性孢子丝菌病。
在一些实施方案中，真菌病是篮状菌病。
在一些实施方案中，真菌病是由真菌种引起的，该真菌种包括但不限于烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、皮炎组织胞浆菌(Ajellomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、耳念珠菌(Candidaauris)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、***滑念珠菌(Candida parapsilosis)、皱褶念珠菌(Candida rugosa)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、Coccidioides posadasii、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、葡枝根霉(Rhizopus stolonifer)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、印度毛霉(Mucor indicus)、灰色小克银汉霉(Cunninghamella bertholletiae)、雅致鳞质霉(Apophysomyces elegans)、犁头霉属的种(Absidia species)、瓶霉属的种(Saksenaea species)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、虫霉属的种(Entomophthora species)、耳霉属的种(Conidiobolus species)、蛙粪霉属的种(Basidiobolus species)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、耶氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)、马尔尼菲蓝状菌(Talaromyces marneffei)、Asclepias albicans、腐皮镰孢(Fusarium solani)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)。在一些实施方案中，真菌病是由真菌烟曲霉引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种白色念珠菌引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种腐皮镰孢引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种印度毛霉引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种尖端赛多孢子菌引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种新型隐球菌引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种格特隐球菌引起的。在一些实施方案中，真菌病是由真菌种耳念珠菌引起的。
在本文提供的一个方面，存在一种治疗有需要的受试者中的真菌病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物。在本文提供的一个方面，存在一种治疗有需要的受试者中的真菌病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本文公开的方法的一些实施方案中，真菌病选自曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢菌病(溪谷热)、隐球菌病、真菌眼部感染、组织胞浆菌病、毛霉菌病、肺囊虫性肺炎(PCP)、癣、孢子丝菌病和篮状菌病。
在本文公开的方法的一些实施方案中，真菌病是由选自下组的真菌种引起的：烟曲霉、黄曲霉、皮炎芽生菌、皮炎组织胞浆菌、白色假丝酵母、光滑假丝酵母、皱褶假丝酵母、耳假丝酵母、粗球孢子菌、Coccidioides posadasii、新型隐球菌、格特隐球菌、夹膜组织胞浆菌、葡枝根霉、少根根霉、印度毛霉、灰色小克银汉霉、雅致鳞质霉、犁头霉属的种、瓶霉属的种、微小根毛霉、虫霉属的种、耳霉属的种、蛙粪霉属的种、申克孢子丝菌、耶氏肺囊虫、马尔尼菲蓝状菌、Asclepias albicans、腐皮镰孢、尖端赛多孢子菌和微小根毛霉。
在本文公开的方法的一些实施方案中，受试者是免疫受损的。
在本文公开的方法的一些实施方案中，受试者已接受化学疗法治疗。
在本文公开的方法的一些实施方案中，受试者感染有HIV/AIDS。
在本文公开的方法的一些实施方案中，真菌病是由新型隐球菌或格特隐球菌引起的。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物选自表2中的化合物。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述化合物选自：
3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((5-氟呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-胺；
5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-苄基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-(3,5-二氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-((2-((3-氟苄基)氧基)吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(4-(3-氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺；和
3-(3-(4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物或同位素变体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物对真菌Gwt1蛋白具有活性。这种保守的酶催化糖基磷脂酰肌醇(GPI)的翻译后修饰，将真核细胞表面蛋白锚定在细胞膜上。在酵母中，GPI介导细胞壁甘露糖蛋白与β-1,6-葡聚糖的交联。已显示在白色念珠菌和酿酒酵母对该酶的抑制导致抑制GPI锚定的甘露糖蛋白的成熟和定位，从而显示出多效性作用，包括抑制真菌对表面的粘附、抑制生物膜的形成、抑制胚管的形成、严重的生长缺陷或致死性。
受试者
在一些实施方案中，受试者是免疫受损的。在一些实施方案中，受试者是免疫受损的人类受试者。在一些实施方案中，人类受试者小于1岁。在一些实施方案中，人类受试者是1个月以下的婴儿。在一些实施方案中，人类受试者的年龄超过70岁。在一些实施方案中，受试者感染有HIV/AIDS。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历癌症化学疗法治疗。在一些实施方案中，受试者正在或已经接受皮质类固醇治疗。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历了TNF抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者是移植接受者。在一些实施方案中，受试者是造血干细胞移植、骨髓移植、肺移植、肝移植、心脏移植、肾脏移植、胰腺移植或其组合的接受者。在一些实施方案中，受试者是造血干细胞移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是骨髓移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肺移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肝移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是心脏移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肾移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是胰腺移植的接受者。
在一些实施方案中，受试者是脊椎动物。在一些实施方案中，该脊椎动物是鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类、有袋动物或哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是鱼。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是狗。在一些实施方案中，哺乳动物是猫。在一些实施方案中，哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。在一些实施方案中，受试者是无脊椎动物。在一些实施方案中，该无脊椎动物是昆虫。在一些实施方案中，该无脊椎动物是植物。
联合疗法
在某些情况下，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二种治疗剂联合施用。
在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的第二治疗剂(也包括治疗方案)一起施用增强了受试者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂共同给药，其中式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或状况的不同方面，从而比任一治疗剂的单独给药提供更大的总体益处。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，受试者所经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或受试者经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂联合施用时，本文公开的化合物的不同的治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或在治疗方案中使用。供联合治疗方案使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量以便使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的给药在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样的治疗：其中式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与第二治疗剂共同施用时，其与该第二治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
在疾病或状况发生之前、期间或之后施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时机各异。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在某些实施方案中，第二治疗剂是抗真菌剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是选自下组的抗真菌剂：多烯抗真菌剂、唑类抗真菌剂、烯丙胺抗真菌剂和棘白菌素抗真菌剂。
在一些实施方案中，多烯抗真菌剂选自：两性霉素B、克念菌素(Candicidin)、非律平(Filipin)、哈霉素(Hamycin)、那他霉素(Natamycin)、制霉菌素(Nystatin)和龟裂杀菌素(Rimocidin)。
在一些实施方案中，唑类抗真菌剂选自：咪唑、***和噻唑。在一些实施方案中、咪唑选自：联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑。在一些实施方案中，***选自：阿巴康唑、艾氟康唑、环氧康唑、氟康唑、艾沙唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑和伏立康唑。在一些实施方案中，噻唑是阿巴芬净。
在一些实施方案中，烯丙胺抗真菌剂选自：阿莫罗芬、布替萘芬、纳萘替芳和特比萘芬。
在一些实施方案中，棘白菌素抗真菌剂选自：阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净和Rezafungin。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与氟康唑的联合治疗，其中受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与酮康唑的联合治疗，其中受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(II′)、(II″)、(III)、(IIIa)或(III-B)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与伊曲康唑的联合治疗，其中受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
实施例
实施例I:化学合成
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。没有对产率进行优化。反应时间是近似值，并且没有优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外指出。
中间体A：[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
步骤1：(3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将1-(2-氨基吡啶-3-基)乙-1-酮(5g，37mmol)溶解在叔丁醇(20mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(12g)。将混合物加热至90℃达3小时。将混合物冷却至室温，并减压蒸发，得到暗褐色固体。粗物质用庚烷和己烷的混合物洗涤，然后过滤。将该固体手动压碎，并再次用庚烷和己烷洗涤。将固体风干，然后充分真空干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(7.8g，90％)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-甲酸乙酯：
在室温下向(3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.7g，33mmol)和草酸二乙酯(8.9mL，65mmol)在甲苯(65mL)中的溶液中分批添加叔丁醇钾(7.3g，65mmol)。在氮气下搅拌暗紫色的不均匀混合物，并开始形成浓稠的沉淀物。加入另外的65mL甲苯，并且将混合物再搅拌2小时，然后加入另外的3.7g叔丁醇钾。再搅拌1小时后，加入乙醇(130mL)，然后加入盐酸羟胺(6.8g，98mmol)。将得到的橙黄色的混合物搅拌2小时，然后添加水(13mL)。溶液稍作澄清，然后变成浓稠的焦糖色。将混合物搅拌16小时，并逐渐变为淡黄色。加入另外的400mL水和500mL乙酸乙酯。分离各层。用水(2×150mL)洗涤有机相。合并的水相用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到橙色固体。向固体产物中加入DMF(65mL)和三乙胺(4.5mL，33mmol)。将该溶液在80℃下搅拌6小时，然后使其逐渐达到室温过夜。加入水(300mL)，溶液用乙酸乙酯萃取，然后蒸发，得到橙色油状固体。将粗物质用温热的己烷/丙酮(15：1)处理，在固体物质上产生深橙色溶液。通过烧结玻璃漏斗过滤收集固体，并用大量己烷洗涤。得到标题化合物，为自由流动的淡褐色淡橙色固体(4g，53％)，其无需进一步纯化即可直接使用。
步骤3：(5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲醇：
在0℃下，向5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.50g，2.1mmol)在THF/乙醇(10mL)的1:1混合物中的悬浮液中分批添加硼氢化钠(0.24g，6.4mmol)。除去冷浴，并将混合物在室温下搅拌19小时，偶尔通过TLC监测。将另外0.5当量的硼氢化钠(0.040g，1.0mmol)加入到混合物中。短暂搅拌后，将混合物倒入冰中猝灭，然后缓慢谨慎地加入5NHCl水溶液(2mL)-剧烈反应。将酸性溶液(pH 3)搅拌10分钟，然后用5N NaOH水溶液碱化至pH 9。将碱性混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(0.32g，77％)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4：3-(3-(氯甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺：
向0℃的(5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲醇(0.31g，1.6mmol)在N,N-乙酰胺(1.6mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(0.24mL，3.3mmol)和苯并***(0.43g，3.6mmol)在四氢呋喃中的冷混合物。除去冷浴，并将混合物在室温下搅拌。30分钟后TLC表明反应完全。通过倒入冰中猝灭混合物，然后用5N NaOH水溶液碱化至pH 8。然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到标题化合物，为油状物，其无需进一步纯化即可直接使用。
步骤5：[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯：
向3-(3-(氯甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.34g，1.6mmol，基于先前反应的理论产率)在四氢呋喃中的溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.020g，0.16mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.75g，3.4mmol)。在室温下搅拌该均匀溶液，并逐渐将颜色从橙色变为红色。2小时后的LCMS和TLC表明转化仅部分完成，而19小时后几乎没有改善。加入另外0.6当量的二碳酸二叔丁酯(0.20g，0.92mmol)，并将混合物搅拌另外2h。用水猝灭反应，并用甲苯萃取三次。合并的有机相用稀盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到红色油。使用Biotage正相快速色谱法(50g SNAP Ultra，在己烷中的2-40％乙酸乙酯)进一步纯化油。合并所需的级分并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(0.53g，两步产率80％)。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.50(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.52(s,2H),1.21(s,18H)；125MHz 13C NMR(CDCl3)δ165.7,161.6,150.2,150.0,148.5,136.6,123.6,121.5,102.4,83.5,35.2,27.6ppm.MS:410.5[M+H]+。
中间体B：3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
在密封管中，将[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，1.00g，2.44mmol)和2-((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)苄基)氧基)吡啶(0.87g，2.93mmol)混合在DME(15mL)中。加入2M碳酸钠的水溶液(2.81mL，5.62mmol)和四-三苯基膦钯(226mg，0.195mmol)，并且将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在100℃下搅拌4h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(400mL)中，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体，向其中加入甲酸(10mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌8h以完成二BOC脱保护。将混合物倒入含有K3PO4(37g)的冰水(150mL)中，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到含有3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的粗残余物。将残余物溶解在二氧杂环己烷(10mL)中，并加入浓HCl(12M；1mL，12mmol)。将混合物在回流下加热2h。将冷却的混合物倒入冰冷的pH7磷酸盐缓冲溶液(0.5M，100mL)中，所述缓冲溶液含有额外量的NaOH(480mg，12mmol)以中和过量的HCl。所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(280mg，0.93mmol，总体38％)。产率)为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.13(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.32–7.25(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.25(s,1H),5.44(s,3H),4.57(s,2H),4.06(s,2H).MS:300.4[M+H]+。
中间体C：4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚的合成
在密封管中将-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)硼酸(4.4g，170.08mmol)与DME(70mL)混合。加入2M碳酸钠水溶液(14.64mL，29.28mmol)，然后加入[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，5.00g，1.22mmol)。加入四-三苯基膦钯(1.27g，1.010mmol)，将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌3h。将冷却的反应混合物倒入水(300mL)和温热乙酸乙酯(500mL)的搅拌混合物中。分离各层，将水相进一步用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体(6.00g，10.21mmol)，将其溶于二氧杂环己烷(60mL)中。向所得溶液中加入HCl(4M；10mL，40mmol)，并将混合物在50℃搅拌3h。添加THF(100mL)和甲苯(100mL)，并通过添加K3PO4水溶液将pH调节至6-7。分离各层，将水相进一步用乙基混合物萃取。乙酸盐/THF/甲苯＝1:1:1(3×100mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(2.30g，8.60mmol，84％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.80–6.65(m,4H),6.26(s,2H),3.90(s,2H).MS:268.4[M+H]+。
中间体D：3-(3-(4-(氨基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，1.35g，3.30mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.00mmol)在密封管中的DME(15mL)中混合。加入碳酸钠在水中的2M溶液(3.75mL，7.50mmol)和四-三苯基膦钯(277mg，0.240mmol)，将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在100℃下搅拌4h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(400mL)中，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到Boc保护的偶联中间体，向其中加入甲酸(8mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌13h以完成整体的Boc脱保护，然后滴加到快速搅拌的***和己烷的混合物中。通过过滤收集其甲酸盐形式的沉淀产物，并在真空下干燥以产生3-(3-(4-(氨基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺甲酸酯(81mg，2.49mmol，83％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.44–7.34(m,4H),6.81(s,1H),6.70(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.26(s,2H),4.05(s,2H),3.96(s,2H).MS:281.4[M+H]+。
中间体E：3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
在密封管中将(6-氟吡啶-3-基)硼酸(1.90g，13.48mmol)与DME(50mL)混合。加入2M碳酸钠水溶液(1.12mL，22.48mmol)，然后加入[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，3.68g，8.99mmol)在DME(6mL)中的溶液。加入四-三苯基膦钯(0.935g，0.809mmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌4h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(500mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体(2.1g，4.46mmol)，向其中加入甲酸(10mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌13h以完成二BOC脱保护。加入冰水(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，并通过加入5N NaOH水溶液将pH调节至8-9。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并通过加入己烷使产物沉淀。将产物过滤并真空干燥，得到3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(1.06g，3.92mmol，44％)。白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.27–8.22(m,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.95(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.70(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.27(s,2H),4.11(s,2H).MS:271.4[M+H]+。
中间体F：4-((5-(2,6-二氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚的合成
在室温下向3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(0.300g，0.806mmol)和TFA(4.96mL，64.4mmol)加入茴香硫醚(0.381mL，3.22mmol)，并搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到4-((5-(2,6-二氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(0.170g，0.602mmol，产率74.8％)。MS:283.3[M+H]+。
中间体G：3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
将3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(0.100g，0.268mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)中并添加HCl(0.098mL，3.21mmol)。将混合物加热回流2小时。将冷却的混合物倒入pH7的冰冷缓冲液中，并用NaOH中和，然后用EtOAc萃取。减压除去有机溶剂，并使用快速色谱纯化残余物，得到3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(0.075g，0.238mmol，89％的产率)。MS:315.7[M+H]+。
中间体H：3-(3-((2-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
在密封管中将(2-氟吡啶-4-基)硼酸(0.894g，6.34mmol)与DME(25mL)混合。加入碳酸钠的2M水溶液(7.32mL，146.44mmol)，然后加入[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，2.00g，4.88mmol)的DME(4mL)溶液。加入四-三苯基膦钯(0.395g，0.342mmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体(1.050g，2.232mmol)，向其中加入甲酸(6.1mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌18h以完成二BOC脱保护。加入冰水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)，并通过添加5N NaOH水溶液将pH调节至8-9。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并通过加入己烷使产物沉淀。将产物过滤并真空干燥，得到3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.515g，1.91mmol，41％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.32(dt,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.71(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.27(s,1H),4.17(s,2H).MS:271.2[M+H]+。
中间体I：3-(3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
在密封管中将(6-氟吡啶-2-基)硼酸(0.670g，4.76mmol)与DME(20mL)混合。加入碳酸钠的2M水溶液(5.49mL，10.98mmol)，然后加入[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，1.500g，3.66mmol)在DME(2mL)中的溶液。加入四-三苯基膦钯(0.296g，0.256mmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌4h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体(0.900g，1.91mmol)，向其中加入甲酸(5.5mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌18h以完成二BOC脱保护。加入冰水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)，并通过添加5N NaOH水溶液将pH调节至8-9。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并通过加入己烷使产物沉淀。将产物过滤并真空干燥，得到3-(3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.440g，1.63mmol，44％)，为白色固体。MS:271.2[M+H]+。
中间体J：3-(3-((5,6-二氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将(5,6-二氟吡啶-3-基)硼酸(1.06g，6.65mmol)和[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸叔丁酯(中间体A，3.00g，7.32mmol)与DME(25mL)在密封管中混合。加入碳酸钠在水中的2M溶液(8.32mL，16.64mmol)，然后加入四-三苯基膦钯(0.54g，0.47mmol)。将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌3h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(500mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体，向其中加入甲酸(8mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌13h以完成二BOC脱保护。加入甲苯(100mL)和乙腈(50mL)，并在减压下除去所有挥发物。重复该添加/蒸发步骤三遍以完成甲酸的去除。加入乙酸乙酯，并通过加入一些己烷完成产物的沉淀。滤出产物并真空干燥，得到3-(3-((5,6-二氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.894g，3.10mmol，47％总产率)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.12–8.01(m,3H),7.86(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.70(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.28(s,2H),4.15(s,2H).MS:289.4[M+H]+。
中间体K：4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-2-氟苯酚的合成
2-(3-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.29g，17.57mmol)和[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，6.00g，146.44mmol)在密封管中与DME(60mL)混合。加入2M碳酸钠水溶液(18.30mL，36.60mmol)和四-三苯基膦钯(1.18g，1.03mmol)，将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物倒入水(300mL)和温热乙酸乙酯(500mL)的搅拌混合物中。分离各层，将水相进一步用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体，将其溶于二氧杂环己烷(90mL)中。向所得溶液中加入浓HCl(12M；6.27mL，75mmol)。将混合物在55℃搅拌2.5h，然后倒入氢氧化钠(2.82g，70.6mmol)的水(200mL)溶液和EtOAc(300mL)的搅拌的混合物中。分离各层，并将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。在达到完全干燥之前，产品开始沉淀出来。此时，加入***(100mL)，并通过过滤收集产物以获得4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-2-氟苯酚(2.18g，7.64mmol，52％总产率)，为白色粉末。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),6.96–6.85(m,2H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.26(s,2H),3.92(s,2H).MS:286.4[M+H]+。
中间体L：3-(3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.00g，4.44mmol)和[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，2.00g，4.88mmol)在密封管中与DME(15mL)混合。加入碳酸钠在水中的2M溶液(55mL，11.09mmol)和四-三苯基膦钯(0.36g，0.3l mmol)，将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在95℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(500mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到二BOC保护的偶联中间体，向其中加入甲酸(8mL)。将所得混合物在21-25℃下搅拌13h以完成二BOC脱保护。在该步骤中，氟吡啶也完全水解。加入甲苯(100mL)和乙腈(50mL)，并在减压下除去所有挥发物。重复此添加/蒸发步骤三次，以完成甲酸的去除，并获得(5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)嘧啶-2-醇的固体残余物(570mg，2.12mmol)。将残余物悬浮在乙腈(2mL)中。加入N-苄基-N,N-二乙基乙胺氯化物(237mg，1.04mmol)和三氯化磷(0.58mL，6.24mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.71mL，4.16mmol)。将混合物在密封管中于90℃加热20h，然后缓慢加入到NaHCO3的搅拌的水溶液中。加入一些冰以保持约30℃的温度。猝灭完成后，将混合物用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以获得为固体的粗产物(3-(3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(180mg，0.63mmol，13％总产率)，无需进一步纯化即可直接用于以下实验。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s,2H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.71(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.28(s,2H),4.15(s,2H).MS:287.9[M+H]+。
实施例
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是为了说明目的，并且本领域技术人员据此可得出各种修改或变化，这些修改和变化将包含在本申请的精神和范围内以及随附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以其全文并入于此以用于所有目的。
实施例1：3-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将1H-吡唑(91mg，1.33mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液添加至氢化钠(60％，含矿物油，40mg，1.00mmol)的在NMP(1mL)中的悬浮液中。在21-25℃下搅拌20分钟后，加入3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，100mg，0.33mmol)在NMP(1mL)中的溶液，并将混合物在60℃下搅拌4分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。在减压下浓缩含有产物的级分，并通过HPLC进一步纯化，得到3-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(75mg，0.23mmol，68％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.12(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.69(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.31–6.20(m,2H),5.42(s,2H),5.30(s,2H),4.03(s,2H).MS:332.2[M+H]+。
实施例2：2-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)乙腈的合成
将***(209mg，3.20mmol)添加到PEG400(1.5mL)中，并使用玻璃棒小心研磨成细悬浮液。加入3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，120mg，0.40mmol)，并将混合物在80℃下搅拌30分钟。向冷却的反应混合物中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到2-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)乙腈(102mg，0.35mmol，88％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.09(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.26(m,4H),6.66(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.20(s,1H),5.38(s,2H),4.01(s,2H),3.69(s,2H).MS:291.2[M+H]+。
实施例3：1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲腈的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)和1H-吡唑-4-腈(99mg，1.07mmol)溶于NMP(1ml)。加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol)，并将混合物在60℃搅拌5分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过HPLC进一步纯化，得到1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲腈(66mg，0.19mmol，69％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.13(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝18.1,0.7Hz,2H),7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.27–7.17(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.43(s,2H),5.30(s,2H),4.05(s,2H).MS:357.3[M+H]+。
实施例4：3-(3-(4-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)和4-氟-1H-吡唑(92mg，1.07mmol)溶解于NMP(1ml)。加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol)，并将混合物在60℃下搅拌5分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩，并通过HPLC进一步纯化，得到3-(3-(4-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(75mg，0.22mmol，80％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.14(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝4.3,0.8Hz,1H),7.31–7.13(m,5H),6.70(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.43(s,2H),5.18(s,2H),4.04(s,2H).MS:350.3[M+H]+。
实施例5：3-(3-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)和4-(三氟甲基)-1H-吡唑(145mg，1.07mmol)溶于NMP(1mL)。加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol)，并将混合物在60℃搅拌5分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过HPLC进一步纯化，得到3-(3-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(75mg，0.19mmol，70％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.14(d,J＝3.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.25(s,1H),5.43(s,2H),5.29(s,2H),4.05(s,2H).MS:400.3[M+H]+。
实施例6：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，0.10g，0.33mmol)和1,2,4-噻二唑-5-胺(0.17g，1.7mmol)溶解于四氢呋喃中。加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)，并在室温下搅拌均匀的琥珀色溶液。3小时后，加入另外2当量的1,2,4-噻二唑-5-胺(0.070g，0.66mmol)和另外1.2当量的二异丙基乙胺(0.070mL，0.40mmol)。将混合物在60℃加热72小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用Biotage反相快速色谱法(12g C18 SNAP，含0.1％甲酸的水中的5-95％乙腈)纯化所得残余物。将所需级分冻干，得到标题化合物，为白色固体(2.0mg，0.0051mmol，2％)。MS:365.2[M+H]+。
实施例7：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，0.10g，0.33mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(0.22g，1.7mmol)溶解在四氢呋喃中。加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)，并将异质混合物在室温搅拌3小时，然后在60℃加热72小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的残余物使用Biotage反相快速色谱法(12g C18 SNAP，含0.1％甲酸的水中5-95％乙腈)。将期望的级分冻干，得到标题化合物，为白色固体(20mg，0.051mmol，15％)。MS:397.3[M+H]+。
实施例8：3-(3-(4-苄基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将苯基硼酸(6mg，0.50mmol)和3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，100mg，0.33mmol)在密封管中的DME(4mL)中混合。加入碳酸钠在水中的2M溶液(0.45mL，0.90mmol)和四-三苯基膦钯(27mg，0.023mmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在90℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯中，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(3-(4-苄基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(84mg，0.25mmol，74％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.16–8.10(m,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.33–7.12(m,9H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.40(s,2H),4.01(s,2H),3.96(s,2H).MS:342.2[M+H]+。
实施例9：3-(3-(4-(吡啶-3-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用吡啶-3-基硼酸(6.1.5mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(吡啶-3-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(64mg，0.19mmol，56％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.52(s,2H),8.06(d,J＝4.1Hz,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.26(s,1H),5.94(s,2H),4.03(s,2H),3.97(s,2H).MS:343.2[M+H]+。
实施例10：3-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(1H-吡唑-4-基)硼酸(56.0mg，0.50mmol)并在90℃下加热14h以产生3-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0T2 mmol，36％)，为白色固体。MS:332.3[M+H]+。
实施例11：3-(3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(63.0mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(60mg，0.17mmol，52％)，为白色固体。MS:346.2[M+H]+。
实施例12：3-(3-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(70.0mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(76mg，0.21mmol，63％)，为白色固体。MS:360.3[M+H]+。
实施例13：3-(3-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(180mg，0.73mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(85mg，0.22mmol，61％)，为白色固体。MS:383.3[M+H]+。
实施例14：3-(3-(4-(异噁唑-4-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用异噁唑-4-基硼酸(56.5mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(异噁唑-4-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(76mg，0.23mmol，69％)，为白色固体。MS:333.2[M+H]+。
实施例15：3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用(6-氟吡啶-2-基)硼酸(70.5mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(82mg，0.23mmol，68％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.93–7.83(m,2H),7.29–7.20(m,5H),6.97(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.24(s,2H),4.01(s,2H),3.99(s,2H).MS:361.4[M+H]+。
实施例16：3-(3-(4-((1-异丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)硼酸(95.0mg，0.57mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((1-异丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(72mg，0.19mmol，56％)，为白色固体。MS:388.3[M+H]+。
实施例17：3-(3-(4-(环戊-1-烯-1-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用环戊-1-烯-1-基硼酸(63.5mg，0.57mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(环戊-1-烯-1-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(72mg，0.22mmol，65％)，为白色固体。MS:332.2[M+H]+。
实施例18：3-(3-(4-苯乙基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(124mg，0.57mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-苯乙基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(41mg，0.12mmol，35％)，为白色固体。MS:356.2[M+H]+。
实施例19：3-(3-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸(70.5mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(86mg，0.24mmol，72％)，为白色固体。MS:346.2[M+H]+。
实施例20：3-(3-(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用(2,3-二氟吡啶-4-基)硼酸(106mg，0.67mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(85mg，0.23mmol，67％)，为白色固体。MS:379.2[M+H]+。
实施例21：3-(3-(4-(嘧啶-5-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8中所述的方法，使用嘧啶-5-基硼酸(83.0mg，0.67mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(嘧啶-5-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(78mg，0.23mmol，68％)，为白色固体。MS:344.3[M+H]+。
实施例22：(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)(苯基)甲醇的合成
将[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，200mg，0.49mmol)和(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)硼酸(122mg，0.54mmol)在密封管中的DME(4mL)中混合。2M碳酸钠水溶液(0.56mL，加入12mmol)和四-三苯基膦钯(45mg，0.039mmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在100℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯中，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状的双-Boc保护的偶联产物，向其中加入甲酸(4mL)。将该混合物在21-25℃下搅拌3小时以完成二BOC脱保护。向该混合物中加入二氧杂环己烷(10mL)、冰和5M的NaOH水溶液，直到所得混合物的pH为约10-12。将混合物在21-25℃下搅拌30分钟，以完成甲酸酯在羟基上的水解，该水解是在二BOC脱保护过程中形成的。用水(50mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)(苯基)甲醇(75mg，0.21mmol，43％)，为白色固体。MS:358.2[M+H]+
实施例23：3-(3-(4-((环己基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
在微波小瓶中合并[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸酯二叔丁酯(中间体A，0.20g，0.48)、(4-((环己基氧基)甲基)苯基)硼酸(0.17g，0.73mmol)、碳酸铯(0.48g，1.5mmol)、碘化亚铜(I)(0.0047g，0.024mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.020g，0.024mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。将小瓶密封并在微波辐射下于90℃加热40分钟。用乙酸乙酯将混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，残余物用Biotage快速色谱纯化(50g SNAP，2-75％丙酮/己烷)。将相似的级分合并并蒸发，得到所需的双BOC保护的中间体。将该物质溶于二氯甲烷(10mL)，并用4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液(3mL)处理。在室温搅拌16小时后，将混合物用水稀释并用5M氢氧化钠水溶液碱化至pH 13。分离各层，水相再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物使用Biotage反相快速色谱法纯化(12g C18 SNAP，5-95％乙腈/含有0.1％甲酸的水)。合并所需级分并冻干，得到标题化合物，为白色固体(0.055g，0.15mmol，31％)。MS:364.5[M+H]+。
实施例24：3-(3-(4-((萘-1-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例23中所述的方法，使用(4-((萘-1-基氧基)甲基)苯基)硼酸(0.20g，0.73mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(0.056g，0.14mmol，29％)。MS:408.5[M+H]+。
实施例25：3-(3-(4-(((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例23中所述的步骤，使用(4-(((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)苯基)硼酸(0.23g，0.73mmol)制备标题化合物，得到标题化合物。白色固体(0.063g，0.14mmol，29％)。MS:442.4[M+H]+。
实施例26：3-(3-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
逐滴加入4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(中间体C，80mg，0.30mmol)溶于DMF(1mL)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M在THF中，0.33mL，0.33mmol)。将混合物搅拌5min，并加入3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(63.2mg，0.36mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物搅拌30分钟，并通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过反相快速色谱法(C18，乙腈/水)进一步纯化，得到3-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(71mg，0.20mmol，66％)，为白色固体。400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.13(s,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),6.98–6.89(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.10(d,J＝1.1Hz,1H),5.44(s,2H),5.09(s,2H),3.99(s,2H),2.42(d,J＝0.9Hz,3H).MS:363.3[M+H]+。
实施例27：3-(3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26中所述的方法，使用2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(83mg，0.39mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.72mL，0.72mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(80mg，0.20mmol，66％)，为白色固体。MS:409.3[M+H]+。
实施例28：3-(3-(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26中所述的方法，使用2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(69mg，0.42mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(56mg，0.16mmol，52％)，为白色固体。MS:360.3[M+H]+。
实施例29：3-(3-(4-((5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26中所述的方法，使用2-(氯甲基)-5-甲基嘧啶盐酸盐(75mg，0.42mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)制备标题化合物。得到3-(3-(4-((5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(79mg，0.21mmol，71％)，为白色固体。MS:374.3[M+H]+。
实施例30：3-(3-(4-(喹喔啉-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26中所述的步骤，使用4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(中间体C，90mg，0.34mmol)、2-(溴甲基)喹喔啉(90mg，0.40mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M在THF中，0.34mL，0.34mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(喹喔啉-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(73mg，0.18mmol，53％)，为白色固体。MS:410.3[M+H]+。
实施例31：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-6-氟吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氨基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺di甲酸酯(中间体D，80mg，0.22mmol)溶解在DMSO(0.5mL)中。加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(83mg，0.65mmol)和2,6-二氟吡啶(148mg，1.29mmol)，并将混合物在120℃搅拌2h。用水(15mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-6-氟吡啶-2-胺(47mg，0.13mmol，58％)，为白色固体。500MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.28(s,4H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.35(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.25(s,2H),6.08(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(s,2H).MS:376.3[M+H]+。
实施例32：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)嘧啶-2-胺的合成
根据实施例31中所述的方法，使用2-氯嘧啶(148mg，1.29mmol)制备标题化合物，得到N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)嘧啶-2-胺(45mg，0.17mmol，58％)，为白色固体。MS:359.2[M+H]+。
实施例33：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺的合成
根据实施例31中所述的方法，使用4-氯-2-甲基嘧啶(166mg，l.29mmol)制备标题化合物，得到N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺(41mg，0.11mmol，51％)，为淡黄色油。MS:373.2[M+H]+。
实施例34：N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-4-氯噻唑-2-胺的合成
根据实施例31中所述的方法，使用2,4-二氯噻唑(265mg，l.72mmol)制备标题化合物，得到N-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-4-氯噻唑-2-胺(15mg，0.04mmol，18％)，为白色固体。MS:398.1[M+H]+。
实施例35：3-(3-((6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.119mmol)和吡啶-2-基甲醇(121mg，1.11mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，搅拌混合物30分钟。将混合物用冰水(15mL)稀释，并使用稀HCl将pH调节至8。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(3-((6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(38mg，0.11mmol，57％)，为白色固体。MS:360.3[M+H]+。
实施例36：3-(3-((6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和吡啶-3-基甲醇(242mg，2.22mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(19mg，0.052mmol，23％)，为白色固体。MS:360.2[M+H]+。
实施例37：3-(3-((6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和吡啶-3-基甲醇(242mg，2.22mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(31mg，0.086mmol，39％)，为白色固体。MS:360.2[M+H]+。
实施例38：3-(3-((6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(251mg，2.22mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF，2.22mL，2.22mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解在乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3得到3-(3-((6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(62mg，0.171mmol，77％)，为白色固体。MS:364.1[M+H]+。
实施例39：3-(3-((6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和2-(吡啶-2-基)乙-1-醇(273mg，2.22mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22)。将该混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(6.4mg，0.017mmol，7.7％)，为白色固体。MS:374.1[M+H]+。
实施例40：3-(3-((6-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和噻吩-2-基甲醇(211mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(25mg，0.069mmol，37％)，为浅黄色固体。MS:365.1[M+H]+。
实施例41：3-(3-((6-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和噻唑-4-基甲醇(213mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并混合搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(35mg，0.097mmol，52％)，为白色固体。MS:366.1[M+H]+。
实施例42：3-(3-((6-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和噻唑-2-基甲醇(213mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(36mg，0.097mmol，53％)，为白色固体。MS:366.1[M+H]+。
实施例43：3-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和环丙基甲醇(133mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(38mg，0.097mmol，64％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.26(s,2H),4.06(d,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,2H),1.27–1.18(m,1H),0.58–0.48(m,2H),0.35–0.24(m,2H).MS:323.2[M+H]+。
实施例44：3-(3-((6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和氧杂环丁烷-3-基甲醇(196mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(11mg，0.031mmol，14％)，为白色固体。MS:339.3[M+H]+。
实施例45：3-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-基-甲醇(207mg，1.85mmol)中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(10mg，0.028mmol，15％)，为白色固体。MS:363.2[M+H]+。
实施例46：3-(3-((6-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和嘧啶-2-基甲醇(204mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残留物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(21mg，0.058mmol，31％)，为白色固体。MS:361.2[M+H]+。
实施例47：3-(3-((6-(吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和吡嗪-2-基甲醇(204mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(20mg，0.055mmol，30％)，为白色固体。MS:361.2[M+H]+。
实施例48：3-(3-((6-(呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和呋喃-3-基甲醇(181mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(8.0mg，0.023mmol，12％)，为白色固体。MS:349.1[M+H]+。
实施例49：3-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲醇(207mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(8.5mg，0.023mmol，13％)，为白色固体。MS:363.2[M+H]+。
实施例50：3-(3-((6-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和2-甲基噻唑-4-基甲醇(213mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(25mg，0.067mmol，36％)，为白色固体。MS:380.1[M+H]+。
实施例51：3-(3-((6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和5-氟吡啶-2-基)甲醇(212mg，1.67mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(21mg，0.056mmol，30％)，为白色固体。MS:378.0[M+H]+。
实施例52：3-(3-((6-((2-甲基呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和2-甲基呋喃-3-基甲醇(124mg，1.11mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)。将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(2-甲基呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(15mg，0.040mmol，22％)，为白色固体。MS:362.8[M+H]+。
实施例53：3-(3-((6-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和噁唑-2-基甲醇(128mg，1.30mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(25mg，0.072mmol，39％)，为白色固体。MS:350.0[M+H]+。
实施例54：3-(3-((6-((3-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和3-氟吡啶-2-基)甲醇(235mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol))，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.11mmol，57％)，为白色固体。MS:378.2[M+H]+。
实施例55：3-(3-((6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和1-(吡啶-2-基)乙-1-醇(164mg，1.33mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(32mg，0.086mmol，39％)，为白色固体。MS:374.1[M+H]+。
实施例56：3-(3-((6-(1-(2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和1-(2-氟苯基)乙-1-醇(207mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)。将该混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(1-(2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(30mg，0.078mmol，42％)，为白色固体。MS:391.3[M+H]+。
实施例57：3-(3-((6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和环丁基甲醇(159mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(30mg，0.089mmol，48％)，为白色固体。MS:337.4[M+H]+。
实施例58：5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-苯基吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和苯胺(172mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-苯基吡啶-2-胺(4.8mg，0.014mmol，7.6％)，为橙色固体。MS:344.1[M+H]+。
实施例59：5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和3-氟苯胺(206mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，搅拌混合物持续2个小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-2-胺(8.0mg，0.022mmol，12％)，为浅橙色固体。MS:362.3[M+H]+。
实施例60：5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和2-氟苯胺(206mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，搅拌混合物持续2个小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-2-胺(18mg，0.048mmol，26％)，为粉红色固体。500MHz 1H NMR(甲酸盐,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.20(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(td,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.25(ddd,J＝11.6,8.1,1.4Hz,1H),7.16(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H),4.00(s,2H)未观察到-NH2的信号.MS:362.3[M+H]+。
实施例61：3-(3-((6-(苄基硫基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，60mg，0.22mmol)和苯基甲硫醇(165mg，1.33mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残留物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(苄基硫基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(5.8mg，0.015mmol，7％)，为白色固体。MS:375.2[M+H]+。
实施例62：2-((4-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶的合成
步骤1：(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇
将1,4-苯二甲醇(7.50g，54.3mmol)和2-氟吡啶(1.76g，18.09mmol)溶解在DMF(40mF)中，并在0℃下20分钟内分10份添加氢化钠(60％，含有矿物油，2.171g，54.3mmol)。使所得混合物在30分钟内升温至2-25℃，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌30分钟。将冷却的反应混合物倒入冰水(300mF)和乙酸乙酯(500mF)的搅拌混合物中。分离各层，并将水相进一步用乙酸乙酯(3l OOmL)萃取。合并的有机层用盐水(50mF)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇(2.6g，12.08mmol，67％)。
步骤2：2-((4-(溴甲基)苄基)氧基)吡啶
将(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇(500mg，2.32mmol)和三苯基膦(91.4mg，3.48mmol)溶解在THF(15mF)中，加入2g硅藻土。在0℃下向搅拌的混合物中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS，558mg，3T4mmol)在THF中的部分溶液/悬浮液。使混合物温热至21-25℃并搅拌30min。减压除去所有挥发物，并将残余物通过快速色谱纯化，得到为无色油的2-((4-(溴甲基)苄基)氧基)吡啶(250mg，0.90mmol，39％)。
步骤3：2-((4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶
将氢化钠(60％，含有矿物油，48.3mg，1.2lmmol)悬浮在DMF(2mL)中，在0℃下添加4-溴-1H-吡唑(165mg，1.2mL)的DMF(1.5mL)溶液。使混合物温热至23℃并搅拌15分钟。在0℃下加入在DMF(1.5mL)中的(溴甲基)苄基)氧基)吡啶(240mg，0.86mmol)，并将混合物在21-25℃下搅拌10分钟。将该混合物温热至40℃2分钟。然后将冷却的反应混合物通过快速色谱法直接纯化，得到2-((4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶(220mg，0.64mmol，74％)，为白色固体。
步骤4:2-((4-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶
将2-((4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶(110mg，0.32mmol)和吡啶-3-基硼酸(62.8mg，0.51mmol)混合在装有二氧杂环己烷(3.5mL)的密封管。加入2M碳酸钠水溶液(511pL，1.02mmol)，然后加入Pd(dppf)2Cl2(CH2Cl2加合物，26mg，0.03mmol)，并将管用氩气冲洗并密封。将混合物在MW中于100℃加热10分钟。将冷却的反应混合物倒入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)的搅拌混合物中。分离各层，将水相进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
含有产物的级分还包含少量不可分离的杂质，并使用RP快速色谱法(Biotage)进行纯化。将含有产物的级分冻干，以获得2-((4-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)氧基)吡啶(53mg，0.1mmol，49％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(TFA-salt,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.57(dd,J＝5.6,1.4Hz,1H),8.29(dt,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.23–8.16(m,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.4,7.1,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(ddd,J＝7.2,5.2,1.0Hz,1H),6.83(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),5.38(s,2H),5.37(s,2H).MS:343.4[M+H]+。
如下获得游离碱(RP色谱溶剂包含0.05％TFA作为改性剂)：将产物溶于DCM(2mL)中，并加入Biotage的MP-碳酸酯树脂(600mg)。将混合物搅拌30分钟并过滤。用DCM将树脂洗涤多次，并在减压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量乙腈中，加入水，并通过冻干获得最终产物。
实施例63：3-(1-((6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟吡啶
将4-溴-1H-吡唑(2.02g，137.44mmol)溶解于DMF(9mL)中加入碳酸钾(1.90g，1.37mmol)。将5-(氯甲基)-2-氟吡啶(1g，6.87mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入到反应混合物中。将混合物在21-25℃搅拌4h，并通过快速色谱法直接纯化，得到5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟吡啶(1.66g，6.48mmol，94％)。
步骤2：5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-苯氧基吡啶
将5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟吡啶(550mg，2.15mmol)溶于NMP(2.8mL)中。加入苯酚(1.01g，10.75mmol)和碳酸钾(1.48g，10.75mmol)，并将混合物在MW中在120℃下加热20min。使用快速色谱法纯化粗混合物，以获得5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-苯氧基吡啶(260mg，0.79mmol，37％)。
步骤3：2-(苄基氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
将苯甲醇(845mg，7.8lmmol)添加到氢化钠(60％，含有矿物油，312mg，7.8lmmol)在DMF(4mL)中的悬浮液中。在不再放出气体后，加入5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟吡啶(500mg，1.95mmol)的DMF(2mL)溶液，并搅拌混合物在21-25℃下放置1h。将反应混合物倒入冰水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)的搅拌混合物中。分离各层，并将水相进一步用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(苄基氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(440mg，1.28mmol，66％)。
步骤4:5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(苯基硫基)吡啶
将5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟吡啶(500mg，1.95mmol)溶解于NMP(2.8mL)中，并加入苯硫酸钠(516mg，3.91mmol)。将混合物在MW中于100℃加热15分钟。使用快速色谱法纯化粗混合物，以获得5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(苯基硫基)吡啶(270mg，0.78mmol，40％)。
步骤5:3-(1-((6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-苯氧基吡啶(130mg，0.39mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(139mg，0.63mmol)在密封管中与二氧杂环己烷(3.5mL)混合。加入2M碳酸钠的水溶液(492pL，0.98mmol)，然后加入Pd(dppf)2Cl2(CH2Cl2加合物，32mg，0.04mmol)，并将管用氩气冲洗并密封。将混合物在MW中于100℃加热20min。将冷却的反应混合物倒入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)的搅拌混合物中。分离各层，将水相进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
含有产物的级分还包含少量不可分离的杂质，并使用RP快速色谱法(Biotage)进行纯化。将含有产物的级分冻干，以获得3-(1-((6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(80mg，0.23mmol，59％)。400MHz 1H NMR(TFA-salt,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.03–7.81(m,6H),7.46–7.36(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,1H),5.38(s,2H).MS:344.4[M+H]+。
实施例64：2-苯氧基-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
根据实施例63所述的方法，使用吡啶-3-基硼酸(121mg，0.98mmol)制备标题化合物，得到2-苯氧基-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(78mg，0.24mmol，60％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.81–8.65(m,3H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.28–7.16(m,1H),7.15–7.07(m,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.40(s,2H).MS:329.3[M+H]+。
实施例65：2-(苄基氧基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
根据实施例63所述的方法，使用2-(苄基氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(130mg，0.38mmol)和吡啶-3-基硼酸(84mg，0.68mmol)制备标题化合物，得到2-(苄基氧基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(75mg，0.22mmol，58％)。MS:343.3[M+H]+。
实施例66：2-(苯基硫基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成
根据实施例63所述的方法，使用5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(苯基硫基)吡啶(130mg，0.38mmol)和吡啶-3-基硼酸(83mg，0.68mmol)制备标题化合物，得到2-(苯基硫基)-5-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(25mg，0.07mmol，19％)。MS:345.3[M+H]+。
实施例67：3-(1-((6-(苯基硫基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例63所述的方法，使用5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(苯基硫基)吡啶(130mg，0.38mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(149mg，0.68mmol)制备标题化合物，得到3-(1-((6-(苯基硫基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(40mg，0.11mmol，30％)。MS:360.4[M+H]+。
实施例68：5-(1-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例63所述的方法，使用2-(苄基氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(170mg，0.49mmol)和(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(123mg，0.89mmol)制备标题化合物，得到5-(1-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(82mg，0.23mmol，47％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(m,2H),8.10(s,1H),7.75(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.25(m,5H),6.86(d,J＝8.6,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),5.87(s,2H),5.33(s,2H),5.26(s,2H)。MS:358.4[M+H]+。
实施例69：3-(3-(4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用(6-氟吡啶-2--2-基)硼酸(94.0mg，0.67mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(62mg，0.17mmol，52％)，为白色固体。MS:361.4[M+H]+。
实施例70：3-(3-(4-(((2-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例31所述的方法，使用2,4-二氟吡啶(185mg，1.61mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(((2-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(36mg，0.10mmol，36％)，为白色固体。MS:376.4[M+H]+。
实施例71：4-((5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二甲基呋喃-3(2H)-酮的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和4-羟基-2,5-二甲基呋喃-3(2H)-酮(190mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M在THF中，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残留物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到4-((5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二甲基呋喃-3(2H)-酮(3.3mg，0.0087mmol，4.7％)，为白色固体。MS:379.3[M+H]+。
实施例72：5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,3-二氟苯基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)和2,3-二氟苯胺(191mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并搅拌将混合物加热至90℃2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残留物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,3-二氟苯基)吡啶-2-胺(21mg，0.055mmol，30.％)，为白色固体。MS:380.3[M+H]+。
实施例73：3-(3-((6-(呋喃-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、呋喃-2-基甲醇(181mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，混合物为搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(呋喃-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(32mg，0.092mmol，50.％)，为白色固体。MS:349.3[M+H]+。
实施例74：5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2-氟苄基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2-氟苄胺(139mg，1.10mmol)的纯净混合物中加入二异丙基乙胺(0.323mL，1.85mmol)、DMSO(1.0mL)、THF(1.0mL)，并将混合物搅拌16小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2-氟苄基)吡啶-2-胺，为白色固体。MS:376.2[M+H]+。
实施例75：3-(3-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2,4-二氟苯酚(144mg，1.10mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，混合物为在90℃下搅拌2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，3-(3-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(29mg，0.075mmol，41％)，为白色固体。MS:381.3[M+H]+。
实施例76：4-(((5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、4-(羟基甲基)苄腈(197mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到4-(((5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苄腈(4.3mg，0.011mmol，6.0％)，为白色固体。MS:384.2[M+H]+。
实施例77：3-(3-((6-(2-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2-(2-氟苯基)乙-1-醇(156mg，1.10mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(2-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(24mg，0.062mmol，33％)，为白色固体。MS:391.1[M+H]+。
实施例78：3-(3-((6-苯乙氧基吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2-(2-氟苯基)乙-1-醇(156mg，1.10mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(28mg，0.074mmol，40.％)，为白色固体。MS:373.0[M+H]+。
实施例79：3-(3-((6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)2-(4-氟苯基)乙-1-醇(207mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(25mg，0.046mmol，25％)，为白色固体。MS:391.4[M+H]+。
实施例80：3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、(3-氟苯基)甲醇(187mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(45mg，0.12mmol，65％)，为白色固体。MS:377.3[M+H]+。
实施例81：3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)3,5-二氟苯酚(193mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，搅拌混合物在90℃下放置2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(7.4mg，0.019mmol，11％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(dt,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.09(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.13–7.05(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.86(s,1H),6.70(ddd,J＝7.7,4.7,0.5Hz,1H),6.27(s,2H),4.06(s,2H).MS:381.1[M+H]+。
实施例82：3-(3-((6-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、4-甲基噻唑-2-基)甲醇(191mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)搅拌混合物30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(46mg，0.12mmol，66％)，为白色固体。MS:380.2[M+H]+。
实施例83：3-(3-((6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2-氯吡啶-4-基)甲醇(32mg，0.22mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(2.7mg，0.0068mmol，3.7％)，为白色固体。MS:394.2[M+H]+。
实施例84：3-(3-((6-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、(3,5-二氟苯基)甲醇(213mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，和将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(49mg，0.12mmol，67％)，为白色固体。MS:395.2[M+H]+。
实施例85：3-(3-((6-((3-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、(3-氯苯基)甲醇(211mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.10mmol，55％)，为白色固体。MS:393.2[M+H]+。
实施例86：3-(3-((2-((3-氟苄基)氧基)吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((2-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.15mmol)、(3-氟苯基)甲醇(187mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.48mL，1.48mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mF)和水(10mF)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((2-((3-氟苄基)氧基)吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(23mg，0.061mmol，41％)，为白色固体。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝5.2,0.7Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.16–7.11(m,1H),6.98(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.88–6.85(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.26(s,2H),5.35(s,2H),4.05(s,2H).MS:377.0[M+H]+。
实施例87：3-(3-((6-((3-氯-5-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、(3-氯-5-氟苯基)甲醇(178mg，1.11mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mF，1.85mmol)。将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mF)和水(10mF)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3-氯-5-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(52mg，0.13mmol，69％)，为白色固体。MS:411.3[M+H]+。
实施例88：3-(3-((2-((苯氧基吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((2-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.148mmol)、苯酚(139mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.48mL，1.48mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到BiotageSnap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((2-((苯氧基吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(7.4mg，0.021mmol，15％)，为白色固体。MS:345.1[M+H]+。
实施例89：3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.15mmol)、(3-氟苯基)甲醇(187mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.48mL，1.48mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(10mg，0.027mmol，18％)，为白色固体。MS:377.3[M+H]+。
实施例90：3-(3-((6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(40mg，0.15mmol)、(2-氟苯基)甲醇(187mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.48mL，1.48mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解在乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(25mg，0.065mmol，44％)，为白色固体。MS:377.2[M+H]+。
实施例91：3-(3-((6-(3-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol)、2-(3-氟苯基)乙-1-醇(207mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，l(0.85mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(3-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(10mg，0.026mmol，14％)，为白色固体。MS:391.4[M+H]+。
实施例92：3-(3-((6-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体E，50mg，0.19mmol),(4-氯吡啶-2-基)甲醇(159mg，1.11mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)。将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(3-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(10mg，0.025mmol，14％)，为白色固体。MS:394.2[M+H]+。
实施例93：3-(3-(4-((((1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，0.10g，0.33mmol)和(1H-吡唑-5-基)甲胺(0.16g，1.7mmol)悬浮于四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)，并将混合物在60℃搅拌18h。用水和乙酸乙酯稀释混合物，并分层。用乙酸乙酯将水相再萃取两次。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用Biotage反相快速色谱法纯化残余物(12g C18 SNAP，5-95％乙腈/水，含0.1％甲酸)。合并所需的级分并冻干，得到标题化合物的甲酸盐(0.0040g，0.010mmol，3％)。MS:361.2[M+H]+。
实施例94：2-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)氨基)乙腈的合成
使用2-氨基乙腈盐酸盐(0.15g，1.7mmol)，根据实施例93中所述的方法制备。获得标题化合物，为甲酸盐(0.0087g，0.024mmol，7％)。MS:320.2[M+H]+。
实施例95：3-(3-(4-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，0.10g，0.33mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.19g，将1.7mmol)悬浮在四氢呋喃(2mL)中。加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)，将不均匀混合物在室温搅拌3小时。LCMS表明具有对应于所需产物的m/z的小峰。乳黄色混合物在60℃下加热72小时。注意到取得了重大进展，但混合物仍主要是起始原料。用水和乙酸乙酯稀释混合物，并分层。用乙酸乙酯将水相再萃取两次。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用Biotage反相快速色谱法(12g Cl8SNAP，5-95％乙腈/水和0.1％甲酸)纯化残余物。合并所需的级分并冻干，得到标题化合物，为甲酸盐(0.0055g，0.013mmol，4％)。MS:379.3[M+H]+。
实施例96：3-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)氨基)氮杂环庚-2-酮的合成
根据实施例93中所述的方法，使用3-氨基氮杂环庚-2-酮(0.21g，1.7mmol)和2天的反应时间来制备。获得作为甲酸盐的标题化合物(0.056g，0.13mmol，39％)。MS:392.3[M+H]+。
实施例97：3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：[3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
将[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(中间体A，1.7g，4.5mmol)、(4-乙烯基苯基)硼酸(0.82g，5.5mmol)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(0.11g，0.21mmol)、乙酸钯(II)(0.048g，0.21mmol)、碳酸钾(0.76g，5.5mmol)、二甲基甲酰胺和水(1.2mL)在50mL的密封管中合并(17mL)，并在60℃加热18小时。将混合物冷却至环境温度，然后用水和甲苯稀释。分配各层，并将水相再用甲苯萃取两次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残余物分两部分纯化，各用Biotage正相快速色谱法纯化(50g SNAP Ultra，5-65％乙酸乙酯/己烷)。合并每次纯化的所需馏分，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.3g，2.7mmol，65％)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将[3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.017g，0.036mmol)溶解在甲酸(3mL)中。将混合物在室温搅拌4天。将该溶液用pH7缓冲液(3mL)处理，然后用5N氢氧化钠水溶液碱化至pH 9-10。加入乙酸乙酯，并分层。用乙酸乙酯将水相再萃取两次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。使用Biotage反相快速色谱法纯化残余物(12g C18 SNAP，5-95％乙腈/水，含0.1％甲酸)。合并所需的级分并冻干，得到标题化合物，为白色固体(0.0020g，0.0072mmol，20％)。MS:378.3[M+H]+。
实施例98：2-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯乙基)硫基)乙基甲酸酯的合成
将[3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.20g，0.42mmol)、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(0.0054g，将0.021mmol)、2-巯基乙醇(0.030mL，0.42mmol)、二氯甲烷(0.7mL)在2mL密封管中合并，并在环境温度下于UV光(365nm，4W)下搅拌4h。将混合物稍微浓缩，然后使用Biotage正相快速色谱法纯化(25gSNAP Ultra，5-65％丙酮/己烷)。合并所需的级分并蒸发，得到二BOC保护的产物。将该物质溶于甲酸(6mL)中，并在室温下搅拌13小时。将混合物用pH7缓冲液(20mL)处理，然后用45％氢氧化钾水溶液碱化至pH 10。将混合物搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯，并将混合物再搅拌5小时。分层。用乙酸乙酯将水相再萃取两次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残余物部分溶于甲醇。不溶物进一步(但不完全)溶解在二甲基亚砜中。使用Biotage反相快速色谱法(12g C18 SNAP，5-95％乙腈/水和0.1％甲酸)分别纯化两种粗溶液。合并来自每次纯化的类似馏分，得到标题化合物，为白色固体(40mg，0.10mmol，25％)。MS:384.1[M+H]+。
实施例99：(E)-3-(3-(4-(2-环己基乙烯基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将[3-(3-(4-乙烯基苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，1.1mmol)、乙烯基环己烷(0.29mL，4.2mmol、Grubbs催化剂第2代(0.053g，0.0.064mmol)和二氯甲烷(7mL)在密封管中合并。向混合物中通入氩气2分钟，然后加热至40℃。16小时后，加入另外2当量的乙烯基环己烷(0.29mL，4.2mmol)和另外0.03当量的催化剂(0.026g，0.032)。将小瓶密封并用氩气鼓泡2分钟。将混合物再次加热至40℃，并再搅拌24小时。冷却至室温后，通过加入Isolute Si-Thiol树脂(相对于Ru为10当量，0.74g，0.96mmol)猝灭反应。将混合物搅拌3小时，然后通过硅藻土塞过滤。蒸发滤液并将残余物使用Biotage正相快速色谱法纯化(100g SNAP Ultra，5-60％乙酸乙酯/己烷。合并所需的级分并蒸发，得到[(E)-3-(3-(4-(2-环己基乙烯基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.17g，0.30mmol，28％)。将该物质的一部分(0.10g，0.18mmol)溶解在甲酸(5mL)中，并在室温下搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH10。将混合物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂，得到固体残余物。将该固体溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中，通过0.45m注射器式过滤器转移到50mL锥形管中，然后用在二氧杂环己烷中的4M氯化氢(1.5mL)处理。没有沉淀形成。蒸发溶剂，得到灰白色固体。使用1,2-二甲氧基乙烷(5mL)将材料洗涤到50mL锥形管中。将试管以3200rpm离心7分钟。倒出上清液，将更多的1,2-二甲氧基乙烷加入到沉淀中。将悬浮液涡旋，然后以3200rpm离心7分钟。倾析出上清液，并将白色沉淀物用乙腈溶解，转移至圆底烧瓶中，并在真空下充分干燥，得到标题化合物，为白色固体盐酸盐(0.066g，0.17mmol，93％)。MS:360.2[M+H]+。
实施例100：3-(3-(4-(2-环己基乙基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将碳载钯(10wt％、3mg)放入圆底烧瓶中，并用乙醇(0.5mL)覆盖。将[(E)-3-(3-(4-(2-环己基乙烯基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.070g，0.13mmol)转移到烧瓶中用更多的乙醇(0.5毫升)。顶部空间先用氩气吹扫，然后用氢气吹扫。用针头通过橡胶隔膜将装有氢气的气球固定在烧瓶上。将该混合物快速搅拌3小时，然后用甲醇小心地通过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，得到油状物，将其使用Biotage正相快速色谱法纯化(10g SNAP Ultra，5-60％乙酸乙酯/己烷)。合并所需的级分并蒸发，得到[3-(3-(4-(2-环己基乙基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.050g，0.089mmol，69％)。将该物质溶于甲酸(1mL)中，并在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH 10。将混合物进一步用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残余物溶解在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中，通过0.45m注射器过滤器转移到50mL锥形管中，然后用在二氧杂环己烷中的4M氯化氢(1.5mL)处理。形成白色沉淀。将试管以3200rpm离心7分钟。倒出上清液，将更多的1，2-二二甲氧基乙烷加入到沉淀中。将悬浮液涡旋，然后以3200rpm离心7分钟。离心程序第三次重复。倾析出上清液，并将白色沉淀物用乙腈溶解，转移至圆底烧瓶中，并在真空下充分干燥，得到标题化合物，其为白色固体盐酸盐(0.030g，0.076mmol，85％)。MS:362.1[M+H]+。
实施例101：3-(1-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例63所述的方法，使用2-(苄基氧基)-5-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(130mg，0.38mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(150mg，0.68mmol)制备标题化合物，得到3-(1-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(50mg，0.14mmol，37％)。MS:358.3[M+H]+。
实施例102：(1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成
根据实施例4所述的方法，使用(1H-吡唑-4-基)甲醇(105mg，1.07mmol)制备标题化合物，得到(1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(59mg，0.16mmol，61％)，为白色固体。MS:362.4[M+H]+。
实施例103：3-(3-(4-((3-丙基苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-丙基苯酚(182mg，1.33mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液加入氢化钠(60％，含有矿物油，40mg，1.00mmol)在NMP(L5 mL)的悬浮液中。在21-25℃下搅拌20分钟后，加入3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，100mg，0.33mmol)的NMP(1mL)，并将混合物在60℃下搅拌4分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过HPLC进一步纯化，得到3-(3-(4-((3-丙基苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(35mg，0.09mmol，26％)。MS:400.4[M+H]+。
实施例104：3-(3-(4-((3,4-二甲氧基苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例103所述的方法，使用3,4-二甲氧基苯酚(206mg，1.33mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((3,4-二甲氧基苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(64mg，0.15mmol，46％)，为白色固体。MS:418.4[M+H]+。
实施例105：3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B,120mg，0.40mmol)、吡啶3-醇(305mg，3.20mmol)和碳酸钾(443mg，3.20mmol)在DMF(2mL)中混合。将混合物在80℃搅拌1h。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过HPLC进一步纯化，得到3-(3-(4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(12mg，0.03mmol，8％)。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.38(dd,J＝2.8,0.9Hz,1H),8.23(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.28–7.19(m,2H),6.71(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.26(s,1H),5.41(s,2H),5.10(s,2H),4.08(s,2H)。MS:359.4[M+H]+。
实施例106：3-(3-(4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)溶于DMF(1.5mL)，加入2-氟苯胺(297mg，2.67mmol))。将混合物在90℃下搅拌40分钟。冷却后的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化，得到3-(3-(4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(54mg，0.14mmol，54％)。MS:375.3[M+H]+。
实施例107：3-(3-(4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)溶于DMF(1.5mL)，加入3-氟苯胺(297mg，2.67mmol))。将混合物在90℃下搅拌40分钟。冷却的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化，得到3-(3-(4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(67mg，0.18mmol，67％)。MS:375.3[M+H]+。
实施例108：3-(3-(4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体B，80mg，0.27mmol)溶于DMF(1.5mL)，加入2,3-二氟苯胺(345mg，2.67mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。冷却后的反应混合物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化，得到3-(3-(4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(46mg，0.12mmol，44％)。MS:393.4[M+H]+。
实施例109：3-(3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(56mg，0.36mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(64mg，0.16mmol，55％)，为白色固体。MS:388.3[M+H]+。
实施例110：3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将4-((5-(2-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(100mg，0.37mmol)溶于DMF(1mL)，逐滴加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M在THF中，0.33mL，0.33mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入2，6-二氟吡啶(5mg，0.52mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物在90℃下搅拌6h，并通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过反相快速色谱法(Cl 8，乙腈/水)进一步纯化，得到3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(35mg，0.10mmol，27％)，为白色固体。MS:345.3[M+H]+。
实施例111：3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将4-((5-(2-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(80mg，0.30mmol)溶于DMF(1mL)，逐滴加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M在THF中，0.33mL，0.33mmol)。将混合物搅拌5min，并加入2,6-二氟哌啶(48.2mg，0.42mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物在90℃下搅拌3分钟，并通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)直接纯化。减压浓缩含有产物的级分，并通过反相快速色谱法纯化(C18,乙腈/水)，得到3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(65mg，0.18mmol，60％)，为白色固体。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.14(s,1H),7.80–7.69(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.77–6.68(m,2H),6.60(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.43(s,2H),4.07(s,2H)。MS:363.3[M+H]+。
实施例112：3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用2-(氯甲基)噻唑(48mg，0.36mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(62mg，0.17mmol，57％)，为白色固体。MS:365.3[M+H]+。
实施例113：4-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的合成
根据实施例26所述的方法，使用4-(氯甲基)苄腈(54mg，0.36mmol)制备标题化合物，得到4-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(69mg，0.18mmol，60％)，为白色固体。MS:383.3[M+H]+。
实施例114：3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(75mg，0.42mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)制备标题化合物。得到3-(3-(4-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(87mg，0.23mmol，78％)，为白色固体。MS:373.3[M+H]+。
实施例115：3-(3-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(76mg，0.42mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(50mg，0.13mmol，44％)，为白色固体。MS:377.3[M+H]+。
实施例116：3-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用5-(氯甲基)-2-氟吡啶(59mg，0.40mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(56mg，0.15mmol，44％)，为白色固体。MS:377.4[M+H]+。
实施例117：3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例26所述的方法，使用2-氯-4-(氯甲基)吡啶(66mg，0.40mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(54mg，0.14mmol，41％)，为白色固体。MS:393.5[M+H]+。
实施例118：6-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)甲基)氰基吡啶的合成
根据实施例26所述的方法，使用6-(氯甲基)吡啶甲腈(62mg，0.40mmol)制备标题化合物，得到6-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)甲基)氰基吡啶(65mg，0.17mmol，50％)，为白色固体。MS:384.4[M+H]+。
实施例119：3-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)吡嗪1-氧化物的合成
根据实施例111所述的方法，使用3-氯吡嗪1-氧化物(55mg，0.42mmol)制备标题化合物，得到3-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯氧基)吡嗪1-氧化物(64mg，0.18mmol，60％)，为白色固体。MS:362.4[M+H]+。
实施例120：3-(3-(4-(呋喃-3-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用呋喃-3-基硼酸(56mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(呋喃-3-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(69mg，0.21mmol，62％)，为白色固体。MS:332.2[M+H]+。
实施例121：3-(3-(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用呋喃-2-基硼酸(56mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(62mg，0.19mmol，56％)，为白色固体。MS:332.3[M+H]+。
实施例122：3-(3-(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(104mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(73mg，0.21mmol，63％)，为白色固体。MS:346.3[M+H]+。
实施例123：3-(3-(4-((2,5-二氢呋喃-3-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(98mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((2,5-二氢呋喃-3-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(68mg，0.20mmol，61％)，为白色固体。MS:334.3[M+H]+。
实施例124：3-(3-(4-((5-氟呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
根据实施例8所述的方法，使用2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷e(106mg，0.50mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(4-((5-氟呋喃-2-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(84mg，0.24mmol，72％)，为白色固体。MS:350.3[M+H]+。
实施例125：3-(3-((2-(苄基硫基)嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将[3-(3-(氯甲基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(1.67g，4.06mmol)和(2-(苄硫基)嘧啶-5-基)硼酸(1.00g，4.06mmol)在密封管中的DME(20mL)中混合。加入碳酸钠在水中的2M溶液(4.67mL，9.34mmol)和四-三苯基膦钯(470mg，0.4lmmol)，并将密封管用氩气冲洗并密封。将混合物在95℃下搅拌5h。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(400mL)中，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状的二BOC保护的偶联产物，向其中加入甲酸(8mL)。将该混合物在21-25℃搅拌13h以完成二BOC脱保护。向该混合物中加入冰水(80mL)和乙酸乙酯(160mL)。加入5M NaOH水溶液，直到将水层的pH调节至8-9。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到3-(3-((2-(苄基硫基)嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(620mg，1.65mmol，41％)，为白色固体。MS:376.4[M+H]+。
实施例126：1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(200mg，0.56mmol)溶于乙腈(2.5mL)，加入碘化锂(224mg，1.68mmol)。将混合物在MW中于180℃加热10分钟。将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到1-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(46mg，0.13mmol，23％)，为白色固体。MS:359.4[M+H]+。
实施例127：3-(3-((6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(60.mg，0.22mmol)、(2-氟苯基)甲醇(168mg，1.33mmol)的纯净混合物加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(27mg，0.073mmol，33％)，为白色固体。MS:377.0[M+H]+。
实施例128：3-(3-((6-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(50.mg，0.19mmol)、(2-三氟甲基苯基)甲醇(196mg，1.33mmol)的纯净混合物加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，2.22mL，2.22mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(38mg，0.089mmol，48％)，为浅粉红色固体。MS:427.0[M+H]+。
实施例129：3-(3-((6-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(50.mg，0.19mmol)、5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(221mg，1.48mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(30mg，0.076mmol，41％)，为橙色玻璃状固体。MS:400.3[M+H]+。
实施例130：3-(3-((6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(50.mg，0.19mmol)、3-氟苯酚(124mg，1.11mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物在密封的高压反应容器中在140℃下搅拌45分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(32mg，0.088mmol，48％)，为白色固体。MS:363.1[M+H]+。
实施例131：3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向3-(3-((6-氟吡啶-4-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(50.mg，0.19mmol)、2-氟苯酚(207mg，1.85mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，1.85mL，1.85mmol)，并将混合物在密封的高压反应容器中在140℃下搅拌45分钟。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解在乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(19mg，0.052mmol，28％)，为白色固体。MS:363.2[M+H]+。
实施例132：3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
步骤1：3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2,6-二胺的合成
在氩气下将3-碘吡啶-2,6-二胺(2.640g，11.23mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.207g，22.47mmol)、DIEA(4.90mL，28.1mmol)和碘化铜(I)(0.214g，1.123mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中合并在一起，并在45℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。将合并的级分减压浓缩，得到3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2,6-二胺(1.20g，5.84mmol，52.0％产率)。MS:206.3[M+H]+。
步骤2：3-乙炔基吡啶-2,6-二胺的合成
在0℃下，向3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2,6-二胺(1.200g，5.84mmol)的THF(10ml)溶液中加入TBAF(1.169mL，1.169mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌10分钟。将水加入反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-乙炔基吡啶-2,6-二胺(0.724g，5.44mmol，93％产率)。MS:134.1[M+H]+。
步骤3：1-(苄基氧基)-4-(2-硝基乙基)苯的合成
在室温下向(E)-1-(苄基氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯(5.000g，19.59mmol)、乙酸(5.000mL，87mmol)和DMSO(60mL)的混合物中添加硼氢化钠(1.250g，33.0mmol)，并搅拌40分钟。将水加入到反应混合物中，并将有机物用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:3)。将合并的级分在减压下浓缩，得到1-(苄基氧基)-4-(2-硝基乙基)苯(1.500g，5.83mmol，29.8％产率)。MS:258.3[M+H]+。
步骤4：(Z)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-羟基亚氨代乙酰基乙酰亚胺基氯的合成
向1-(苄基氧基)-4-(2-硝基乙基)苯(1.500g，5.83mmol)在甲醇(15mL)中的混合物中加入甲醇锂(11.66mL，11.66mmol)，并在室温下搅拌15分钟温度。将反应混合物在减压下浓缩。将二氯甲烷(12mL)和四氢呋喃(6mL)加入到残余物中。将反应混合物冷却至-78℃，并加入四氯化钛(18.66mL，18.66mmol)，并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并添加水。将反应混合物逐渐温热至室温。将有机物溶解在DCM中，并用盐水洗涤。残余物通过正相色谱法纯化，得到(Z)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-羟基亚氨代乙酰基乙酰亚胺基氯(1.500g，5.44mmol，93％产率)。MS:276.7[M+H]+。
步骤5：3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
向(Z)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-羟基亚氨代乙酰基乙酰亚胺基氯(1.500g，5.44mmol)和3-乙炔基吡啶-2,6-二胺(0.724g，5.44mmol)的混合物中加入三乙胺(1.517mL，10.88mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。将合并的级分减压浓缩，得到3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(0.425g，1.141mmol，20.98％产率)。MS:373.3[M+H]+。
实施例133：3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
向4-((5-(2,6-二氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(中间体F，55mg，0.20mmol)、2-(氯甲基)thiazole(31mg，0.23mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.21mL，0.21mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(22mg，0.057mmol，30％)，为白色固体。MS:380.4[M+H]+。
实施例134：3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
向4-((5-(2,6-二氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(中间体F,55mg，0.20mmol)、2,6-二氟吡啶(31mg，0.27mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.21mL，0.21mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(2.7mg，0.0072mmol，3.7％)，为白色固体。MS:378.4[M+H]+。
实施例135：3-(3-(4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
向4-((5-(2,6-二氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯酚(中间体F,45mg，0.16mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-烯(29mg，0.19mmol)的纯净混合物中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，0.35mL，0.35mmol)，并将混合物搅拌10分钟。在室温下2小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-(4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(17mg，0.049mmol，30％)，为白色固体。MS:351.4[M+H]+。
实施例136：3-(3-(4-((苯基氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺的合成
将3-(3-(4-(氯甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(中间体G，75mg，0.24mmol)和苯胺(3lmg，0.27mmol)溶解在THF中，混合物在室温下搅拌18小时。将混合物转移到硅胶样品中，随后将其装载到Biotage Snap柱上。通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。将合并的级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(5mL)和水(10mL)中，冷冻并冻干，得到3-(3-(4-((苯基氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2,6-二胺(36mg，0.098mmol，41％)，为白色固体。MS:372.5[M+H]+。
实施例137：3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇的合成
将3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(1.5g，4T9mmol)溶于二氧杂环己烷(20mL)中，并加水(20mL)。加入浓硫酸(0.82g，8.37mmol)，并将混合物加热至回流6小时。将冷却的混合物倒入含有330mg NaOH(以中和过量的H2SO4)的冰冷的pH7磷酸盐缓冲液(150mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物使用快速色谱法纯化，得到(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇(1.09g，3.87mmol，93％)，为白色固体。MS:282.4[M+H]+。
步骤2：(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇叔丁基碳酸酯的合成
将(4-((5-(2-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇(1g，3.55mmol)溶于THF(8mL)，并加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.043g，0.355mmol)和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O,2.72g，12.44mmol)。将混合物在21-25℃下搅拌15分钟，然后在50℃下再搅拌15分钟。将混合物直接加载到硅藻土上，并通过快速色谱纯化，得到(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇叔丁基碳酸酯(1.21g，2.08mmol，58％)。MS:604.4[M+Na]+。
步骤3：(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇的合成
将(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇叔丁基碳酸酯(lg，1.72mmol)溶于MeOH(20mL)并加入甲醇钠(25％Wt的MeOH溶液，1.86g，8.60mmol)。将混合物在21-25℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)的搅拌混合物中。分离各层，并将水相进一步用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇(320mg，0.66mmol，38％)。MS:482.5[M+H]+。
步骤4：二叔丁基[3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸酯的合成
在0℃下将氢化钠(60％，含有矿物油，13mg，0.32mmol)添加到(4-((5-(2-(二叔丁氧羰基)-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)甲醇(130mg，0.27mmol)和2,6-二氟吡啶(155mg，1.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，将混合物在50℃下搅拌30分钟。将冷却的反应混合物倒入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的搅拌混合物中。分离各层，并将水相进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，以获得[3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(116mg，0.20mmol，75％)。MS:577.5[M+H]+。
步骤5：3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将[3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(116mg，0.20mmol)溶解在DCM(3mL)和二氧杂环己烷(3mL)中。加入FA(77μL,1.01mmol)和HC(4M的二氧杂环己烷溶液，0.3mL，1.20mmol)，并将混合物在21-25℃下搅拌3天。将该混合物倒入pH 7磷酸盐缓冲溶液(0.5M，50mL)的冰冷混合物中，该溶液含有额外量的NaOH(89mg，2.22mmol)，以中和过量的酸和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，并将水相进一步用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(48mg，0.13mmol，63％)。MS:377.2[M+H]+。
可以如以上任何实施例中所述合成实施例138-171。
实施例172：(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的合成
将碘化钠(2.379g，1.58.7mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.205g，1.587mmol)加入到THF(7mL)中。加入(氯甲基)磷酸二叔丁酯(2.463g，9.52mmol)，并将混合物在45℃下搅拌1.5小时。加入3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(2.3g，6.35mmol)和甲苯(7mL)，然后加入加入氢氧化钠(5N，7mL，35mmol)。将混合物在45℃下搅拌30min，然后在23℃下搅拌1h。另一批新鲜制备的碘甲基磷酸酯(遵循与上述相同的步骤，但使用1.2g碘化钠、0.1g N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和1.25g二叔丁基(氯甲基)磷酸二叔丁酯，在4mL THF中)，并将混合物在23℃搅拌12h。分离有机层，并用饱和食盐水洗涤。将水相用5mL THF/甲苯(1：1)的混合物萃取3次。将合并的有机层冷却至0℃，并加入5NHCl(7mL)。将混合物在23℃搅拌2h。加入水、冰和EtOAc，并将水相的pH调节至8-10。水溶液将水层用EtOAc萃取3次，然后将其pH调节至约7至7.5。在此过程中，混合物略微混浊，但未出现明显的沉淀。现在将混合物通过反相C18硅胶塞(或0.45微米PTFE过滤器)过滤。将澄清滤液的pH缓慢调节至4-5，同时发生产物沉淀。将混合物搅拌约1.5小时，并通过过滤收集产物。滤饼用水彻底洗涤，并用少量MeOH洗涤1次，最后真空干燥，得到(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(1.45g，3.07mmol，48％产率)。MS:473.4[M+H]+.31P NMR(200MHz,DMSO-d6/D2O)δ3.61.1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.83(q,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(m,2H),7.00(m,2H),6.76(s,1H),6.72(m,2H),6.33(t,J＝7.0Hz,1H),5.39(d,J＝7.4Hz,2H),3.99(s,2H)，未观察到-NH2和-OH的信号。
实施例173：(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的合成
根据实施例146的方法，使用碘化钠(944mg，6.3mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(8lmg，0.63mmol)、(氯甲基)磷酸二叔丁酯(977mg，3.78mmol)、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(900mg，2.52mmol)和氢氧化钠(5N，2.77mL，13.85mmol)制备标题化合物，得到(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(390mg，0.83mmol，33％产率)。31P NMR(200MHz,DMSO-d6/D2O)δ3.21.1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.64–7.55(m,2H),7.37–7.21(m,5H),7.20–7.13(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.75–6.71(m,1H),6.07(t,J＝7.0Hz,1H),5.28(d,J＝6.9Hz,2H),5.00(s,2H),3.88(s,2H)，未观察到-NH2和-OH的信号。MS:468.4[M+H]+。
实施例174：(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的合成
类似于实施例146的方法，使用碘化钠(1.5g，9.8mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.17mL，0.98mmol)、(氯甲基)磷酸二叔丁酯(1.4mL，5.9mmol)、3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(1.4g，3.9mmol)和氢氧化钠(5N，4.4mL，22mmol)制备标题化合物，得到(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(0.58g，1.2mmol，32％产率)。MS:469.4[M+H]+。
实施例175：(2-氨基-3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的合成
根据实施例146的方法，使用碘化钠(2.64g，17.59mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.227g，1.76mmol)、(氯甲基)磷酸二叔丁酯(2.73g，10.56mmol)，3-(3-((6-(2-(2-氟苯氧基)吡啶3-3-基)甲基)异噁唑-5基)吡啶-2-胺(2.55g，7.04mmol)和氢氧化钠(5N，7.74mL，38.7mmol)制备标题化合物，得到(2-氨基-3-(3-((6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯(340mg，0.72mmol，10％产率)。MS:473.4[M+H]+。
实施例176:(2-氨基-3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯
根据上述方法从实施例81合成该化合物。MS:491.1[M+H]+。
可以如以上任何实施例中所述合成实施例177-184。
实施例185：3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和(4-(苄基氧基)苯基)硼酸合成该化合物。400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.12(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.47–7.27(m,5H),7.26–7.16(m,2H),7.02–6.90(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.24(s,1H),5.50(s,2H),5.05(s,2H),4.00(s,2H).MS:358.3[M+H]+。
实施例186:3-(3-((6-(苯基硫基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和苯硫醇合成该化合物。MS:361.3[M+H]+。
实施例187:3-(3-((6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(4-氟苯基)甲醇合成该化合物。MS:377.2[M+H]+。
实施例188:3-(3-((6-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2-苯基氮杂环丁烷合成化合物。MS:384.2[M+H]+。
实施例189:3-(3-(4-((2,5-二氟苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和2,5-二氟苯酚合成该化合物。MS:393.8[M+H]+。
实施例190:3-(3-(4-((2,3,5-三氟苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和2,3,5-三氟苯酚合成该化合物。MS:411.9[M+H]+。
实施例191:(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苯基)(苯基)甲酮
根据上述方法，由中间体A和(4-苯甲酰基苯基)硼酸合成该化合物。500MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.76–7.62(m,5H),7.59–7.50(m,4H),6.87(s,1H),6.70(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.28(s,2H),4.17(s,2H).MS:356.1[M+H]+。
实施例192:3-(3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和5-氟-2-甲氧基苯酚合成该化合物。MS:406.0[M+H]+。
实施例193:3-(3-(4-(((2,3,4-三氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和2,3,4-三氟苯胺合成该化合物。MS:411.1[M+H]+。
实施例194:(E)-3-(3-(4-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据实施例99所述的方法由实施例97合成该化合物，但是使用烯丙基苯。500MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.40–7.16(m,9H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.50–6.36(m,2H),6.25(s,2H),4.00(s,2H),3.51(d,J＝6.4Hz,2H).MS:368.2[M+H]+。
实施例195:3-(3-((6-((2-溴吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(2-溴吡啶-4-基)甲醇合成该化合物。MS:440.2[M+H]+。
实施例196:3-(3-(4-(((2,5-二氟苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和2，5-二氟苯胺合成该化合物。MS:293.2[M+H]+。
实施例197:(2-氨基-3-(3-((6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯
根据上述方法由实施例130合成该化合物。31P NMR(200MHz,DMSO-d6/D2O)δ5.16.1HNMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.15(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.38(td,J＝8.5,6.9Hz,1H),7.01–6.83(m,6H),5.59(d,J＝8.0Hz,2H),4.04(s,2H),signals for-NH2 and-OH not observed.MS:473.3[M+H]+。
实施例198:3-(3-(4-(((3,5-二氟-2-甲氧基苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和3,5-二氟-2-甲氧基苯胺合成该化合物。MS:423.1[M+H]+。
实施例199:3-(3-(4-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和1H-1,2,4-***合成该化合物。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.28–7.22(m,2H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.24(s,2H),5.39(s,2H),4.01(s,2H).MS:333.1[M+H]+。
实施例200:3-(3-(4-((4H-1,2,4-***-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和1H-1,2,4-***合成该化合物。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s,2H),8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.37–7.24(m,4H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.24(s,2H),5.25(s,2H),4.02(s,2H).MS:333.2[M+H]+。
实施例201:3-(3-(4-(((3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和3-氟-5-甲氧基苯胺合成该化合物。MS:405.2[M+H]+。
实施例202:3-(3-((6-(2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙-1-醇合成该化合物。MS:364.2[M+H]+。
实施例203:3-(3-(4-(吡啶-2-基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和4-(2-吡啶基)苯基硼酸频哪醇酯合成该化合物。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(ddd,J＝5.5,1.8,0.8Hz,1H),8.44–8.33(m,2H),8.31–8.19(m,4H),8.15–8.09(m,2H),7.81–7.74(m,1H),7.60–7.54(m,2H),7.12(s,1H),7.05(dd,J＝7.6,6.2Hz,1H),4.21(s,2H).MS:329.1[M+H]+。
实施例204:3-(3-(4-(吡啶-4-基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和4-(吡啶-4-基)苯基硼酸频哪醇酯合成该化合物。MS:329.2[M+H]+。
实施例205:3-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和6-(4-氟苯基)吡啶-3-硼酸合成该化合物。500MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),8.39(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),8.28–8.02(m,7H),7.42–7.33(m,2H),7.12(s,1H),7.05(dd,J＝7.6,6.1Hz,1H),4.26(s,2H).MS:347.1[M+H]+。
实施例206:3-(3-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲醇合成该化合物。MS:399.2[M+H]+。
实施例207:3-(3-((6-((5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇合成该化合物。MS:408.0[M+H]+。
实施例208:3-(3-(4-(3-氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和(3-氟苯基)硼酸合成该化合物。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.09–7.03(m,2H),7.02–6.96(m,1H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.24(s,2H),3.98(s,2H),3.93(s,2H).MS:360.0[M+H]+。
实施例209:2-(3-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)苯基)丙-2-醇
根据上述方法，由中间体B和(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸合成该化合物。MS:400.3[M+H]+。
实施例210:3-(3-((6-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺。
根据上述方法，由中间体E和(2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇合成该化合物。MS:412.2[M+H]+。
实施例211:N-(3-(4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)苯基)甲烷磺酰胺
根据上述方法，由中间体B和(3-(甲基磺酰胺基)苯基)硼酸合成该化合物。MS:435.3[M+H]+。
实施例212:3-(3-(4-(3,5-二氟苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和(3,5-二氟苯基)硼酸合成该化合物。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.25(q,J＝8.3Hz,4H),7.06–6.93(m,3H),6.80(s,1H),6.69(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.24(s,2H),3.99(s,2H),3.93(s,2H).MS:377.9[M+H]+。
实施例213:3-(3-((6-(3-苯基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和3-苯基丙-1-醇合成该化合物。MS:387.2[M+H]+。
实施例214:3-(3-((6-(3-(4-(苄基氧基)苯基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和3-(4-(苄基氧基)苯基)丙-1-醇合成该化合物。MS:493.1[M+H]+。
实施例215:3-(3-((6-(2,2-二苯基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2,2-二苯基乙-1-醇合成该化合物。MS:449.3[M+H]+。
实施例216:3-(3-(4-(3-氟-5-甲氧基苄基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸合成该化合物。MS:390.0[M+H]+。
实施例217:3-(3-((6-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇合成该化合物。MS:472.3[M+H]+。
实施例218:3-(3-((6-((3-氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(3-氯吡啶-4-基)甲醇合成该化合物。MS:394.1[M+H]+。
实施例219:3-(3-((6-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(2,6-二氯吡啶基-4-基)甲醇合成该化合物。MS:428.1[M+H]+。
实施例220:3-(3-((6-((2-氯噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(2-氯噻唑-4-基)甲醇合成该化合物。MS:399.9[M+H]+。
实施例221:3-(3-((6-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(5-氯噻吩-2-基)甲醇合成该化合物。MS:398.9[M+H]+。
实施例222:3-(3-((6-((6-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(6-氯吡啶-2--2-基)甲醇合成该化合物。MS:393.8[M+H]+。
实施例223:3-(3-((6-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(6-溴吡啶-2--2-基)甲醇合成该化合物。MS:440.2[M+H]+。
实施例224:3-((5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙腈
根据上述方法，由中间体E和3-羟基丙腈合成该化合物。MS:322.2[M+H]+。
实施例225:3-(3-((6-(丁-3-炔-1-基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法由中间体E和丁-3-炔-1-醇合成该化合物。MS:321.2[M+H]+。
实施例226:3-(3-((6-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和(6-氟吡啶-2--2-基)甲醇合成该化合物。MS:377.8[M+H]+。
实施例227:3-(3-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，从中间体A和6-吗啉代吡啶-3-基硼酸频哪醇酯合成该化合物。MS:338.5[M+H]+。
实施例228:3-(3-(4-(吗啉代磺酰基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰基)吗啉合成该化合物。MS:401.4[M+H]+。
实施例229:3-(3-((6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2-苯基吡咯烷合成化合物。MS:398.2[M+H]+。
实施例230:3-(3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体A和2-(哌啶-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯合成该化合物。500MHz 1H NMR(HCl-盐,DMSO-d6)δ8.36(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),8.21(dd,J＝6.1,1.6Hz,1H),8.12(bs,2H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(dd,J＝7.6,6.1Hz,1H),4.10(s,2H),3.73(t,J＝5.4Hz,4H),1.70–1.57(m,6H).MS:336.4[M+H]+。
实施例231:3-(3-(4-(((3-叠氮基苯基)氨基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和3-叠氮苯胺合成该化合物。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.14(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.30–7.23(m,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.43–6.37(m,2H),6.28–6.21(m,2H),5.39(s,2H),4.30(s,2H),4.16(s,1H),4.05(s,2H).MS:398.2[M+H]+。
实施例232:4-((4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮
根据上述方法，从中间体B和氟胞嘧啶合成化合物。MS:393.3[M+H]+。
实施例233：(E)-3-(3-(4-(3-氟苯乙烯基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据实施例97所述的方法，由实施例99合成该化合物。但使用1-氟-3-乙烯基苯。MS:371.9[M+H]+。MS:371.9[M+H]+。
实施例234:3-(3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,6-二氯吡啶合成该化合物。MS:378.9[M+H]+。
实施例234:3-(3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,3-二氟吡啶合成该化合物。MS:363.1[M+H]+。
实施例236:3-(3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和5-氯-2,3-二氟吡啶合成化合物。MS:397.1[M+H]+。
实施例237:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2,6-二氟苯胺合成该化合物。MS:380.2[M+H]+。
实施例238:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和3,5-二氟苯胺合成该化合物。MS:380.0[M+H]+。
实施例239:3-(3-(4-((4,6-二氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物由中间体C和2,4,6-三氟吡啶根据上述方法合成。MS:380.9[M+H]+。
实施例240:3-(3-(4-((4-氯噻唑-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,4-二氯噻唑合成该化合物。MS:385.1[M+H]+。
实施例241:3-(3-(4-((3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,3,5,6-四氟吡啶合成该化合物。MS:398.9[M+H]+。
实施例242:3-(3-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,3,5-三氟吡啶并合成该化合物。MS:380.9[M+H]+。
实施例243:3-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2-氯嘧啶合成该化合物。MS:346.0[M+H]+。
实施例244:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2,5-二氟苯胺合成该化合物。MS:380.1[M+H]+。
实施例245:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体E和2,3,4-三氟苯胺合成该化合物。MS:398.0[M+H]+。
实施例246:3-(3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体C和2,5-二氟吡啶合成该化合物。MS:363.1[M+H]+。
实施例247:3-(3-((6-(环丙基甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体J和环丙基甲醇合成该化合物。MS:340.7[M+H]+。
实施例248:3-(3-((2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
将3,5-二氟苯酚(109mg，0.834mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，并逐滴加入KOtBu(1M的THF溶液，730μL,0.730mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入3-(3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体L，30mg，0.104mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将得到的混合物在60℃搅拌1h，并通过快速色谱法直接纯化，以得到3-(3-((2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(17mg，0.045mmol，42.8％产率)。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.10(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.21–7.06(m,3H),6.89(s,1H),6.71(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.28(s,2H),4.10(s,2H).MS:382.0[M+H]+。
实施例249:3-(3-((2-((3-氟苄基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物由中间体L并根据上述方法合成。MS:378.1[M+H]+。
实施例250:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-3-氟-N-(2-氟苯基)吡啶-2-胺
根据上述方法，从中间体J和2-氟苯胺合成化合物。MS:380.0[M+H]+。
实施例251:3-(3-((5-氟-6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体J和(3-氟苯基)甲醇合成该化合物。MS:394.7[M+H]+。
实施例252:3-(3-((6-(3,5-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物根据上述方法由中间体J和3,5-二氟苯酚合成。MS:398.5[M+H]+。
实施例253:5-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-N-(2,6-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体J和2,6-二氟苯胺合成该化合物。MS:398.0[M+H]+。
实施例254:3-(3-((5-氟-6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物根据上述方法由中间体J和2-氟苯酚合成。MS:380.9
[M+H]+。
实施例255:3-(3-((5-氟-6-苯氧基吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物根据上述方法由中间体J和苯酚合成。MS:362.7[M+H]+。
实施例256:3-(3-((5-氟-6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
该化合物根据上述方法由中间体J和3-氟苯酚合成。MS:380.8[M+H]+。
实施例257:3-(3-((6-(苄基氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体J和苯甲醇合成该化合物。MS:376.6[M+H]+。
实施例258:3-(3-(3-氟-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
将4-((5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲基)-2-氟苯酚(中间体K，100mg，0.351mmol)溶解在DMF(1mL)中，并逐滴加入2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，421μL,0.421mmol)。将混合物搅拌5min，并加入2,6-二氟吡啶(8mg，0.701mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物在60℃下搅拌16小时，并通过快速色谱法直接纯化，得到3-(3-(3-氟-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.05(q,1H),7.89(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.33(t,1H),7.23(ddd,J＝8.3,1.9,0.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),6.71(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.29(s,2H),4.11(s,2H).MS:380.9[M+H]+。
实施例259:3-(3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体K和2-氯嘧啶合成化合物。MS:363.9[M+H]+。
实施例260:3-(3-((5-氟-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体J和(2-氟苯基)甲醇合成该化合物。MS:394.7[M+H]+。
实施例261:3-(3-(4-((2,6-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺
根据上述方法，由中间体B和(2,6-二氟吡啶基-4-基)硼酸合成该化合物。MS:379.3[M+H]+。
实施例262-495可以如以上任何实施例中所述合成。
实施例496：评价化合物针对新型隐球菌和格特隐球菌分离株的活性
在这项研究中，评估了化合物针对新型隐球菌和格特隐球菌分离株的活性。合成了这些分子的N-膦酰氧甲基前药，并在已传播的新型隐球菌感染模型中评估了其中两种前药，其中治疗前2小时口服施用100mg/kg ABT。
隐球菌性脑膜炎(CM)，主要由新型隐球菌引起，如果不加以治疗，则会致命。治疗选择受到限制，特别是在资源贫乏的地理区域，尽管采用了目前的疗法，死亡率仍然很高。在此，评价了包括化合物2及其前药化合物1在内的几种化合物的体外和体内活性。这些化合物的目标是在真菌中定位糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞壁甘露糖蛋白所需的保守Gwt1酶。
Gwt1抑制剂对新型隐球菌和格特隐球菌的MIC值较低，范围从0.004μg/mL到0.5μg/mL。化合物2和3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺证明了与氟康唑的体外协同作用(FICI 0.37)。在CM模型中，化合物1和氟康唑各自单独降低了log10菌落形成单位(CFU)/g脑(分别为0.78和1.04)，而该组合导致降低了3.52log10CFU/g大脑。
还观察到另一种Gwt1抑制剂前药(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，其中真菌负荷的剂量依赖性减少范围为5.91至1.79log10CFU/g肺和7.00至0.92log10CFU/g脑，表示接近或完全较高剂量的肺和脑组织的灭菌。这些数据支持了这种新型的CM抗真菌药的进一步临床评估。
Gwt1抑制剂对隐球菌的体外活性
抗真菌敏感性概况。几种化合物对所评估的所有4种真菌菌株均具有高活性(表3)，其对新型隐球菌、格特隐球菌、白色念珠菌和烟曲霉的MIC或MEC值范围为0.004至0.25μg/mL。当与化合物2对隐球菌的MIC值比较时，3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺and 3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的MIC值低4至8倍，而3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的MIC值降低了32倍。(表3)。
表3.Gwt1抑制剂的体外敏感性概况
Gwt1抑制剂与FLC协同作用。使用标准的微量滴定稀释技术，评估了化合物2和3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺与FLC的协同作用。相对于新型隐球菌H99：两种化合物均观察到协同作用(FICI值<0.5)：FLC/化合物2(0.37),FLC/3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.37)。重要的是，没有观察到拮抗作用。
Gwt1抑制剂对敏感和FLC不敏感/耐药菌株的活性。化合物2、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、AMB和FLC针对新型隐球菌和格特隐球菌的易感和FLC不敏感/耐药(MIC≥16μg/mL)菌株进行了检测。对所有测试的18个菌株，3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺是经测试的最具活性的化合物，MIC值为0.004至0.031μg/mL，然后是3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(范围0.016至0.125μg/mL)，3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(范围0.031至0.25μg/mL)和化合物2(范围0.125至0.5μg/mL)(表2)。与不同的作用机理一致，相对于易感菌株，示例性化合物以及AMB的抗FLC抗性菌株DUMC118和RSA-MW-3615的活性未改变(表2)。抗FLC的新型隐球菌DUMC158.03对这四个示例性化合物以及AMB均显示出较高的MIC值，表明该菌株中可能存在其他基于非靶标的突变。
Gwt1抑制剂对新型隐球菌的体内活性
化合物1单独和与FLC联合在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中的功效。在公认的小鼠CM模型中评估了化合物1和FLC的功效。由于隐球菌感染可以血源性地传播到其他器官，因此评估了肺和脑CFU。将雄性CD-1小鼠感染5.9x 104CFUC。新型隐球菌H99株通过侧尾静脉注射。将小鼠分为四组(n＝10)，其由以下组成：a)用化合物1治疗；和b)用化合物1加FLC处理，c)用FLC处理，或d)没有治疗对照。感染后1小时内开始治疗。化合物1为每天以390mg/kg的剂量经口管饲三次，间隔约8小时。此模型中未使用ABT，因此化合物1的半衰期短，因此需要TID剂量的化合物1小鼠中的化合物2(1.40至2.75小时)(34)。FLC(2mg/mL，SagentPharmaceuticals,Schaumburg，IL)腹膜内(IP)的剂量为80mg/kg/天。
未经治疗的对照小鼠的平均log10CFU/g脑和肺计数分别为7.81±0.19和5.97±0.47。与未处理的对照组相比，在所有治疗组(化合物1，FLC和化合物1加FLC)中观察到肺真菌负荷的显著差异(P＝<0.05)。在肺部，所有三个治疗组与未治疗的对照组相比，log10CFU/g真菌负荷的降低相似：化合物1(1.50)，FLC(1.30)和联合治疗(1.84)，两者之间无统计学差异。
在大脑中，与对照组相比，用化合物1处理的小鼠表现出0.78log10CFU/g真菌负荷的减少，这没有显著差异。但是，单独使用FLC(1.04)以及化合物1和FLC的组合(3.51)，与对照组相比，log10CFU/g真菌负荷明显降低(分别为P<0.01和P<0.001)。
ABT对示例性化合物药代动力学的影响。
化合物2、3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺,3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺和3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺给予26mg/kg的相应前药(化合物1，(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯)口服或腹膜内注射(表4)。在一半的队列中，在化合物施用前2小时施用100mg/kg ABT。尽管口服四种前药后分析物的AUC值相差高达4倍，但添加ABT导致化合物2、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺和3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的暴露量相似。3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的最终暴露量比其他三种评估化合物高约2倍。口服给药前药后，ABT的添加导致暴露量增加8.6至15倍。
表4.在有或没有100mg/kg ABT预处理的情况下，口服或IP给药前药后Gwt1抑制剂的暴露量
腹膜内注射前药时，分析物的暴露量相似化合物2、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺and 3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、while 3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺表现出大约2倍的比其他评估的化合物具有更高的AUC(表4)。在IP药物给药之前添加ABT可使暴露量从5.6倍增加到15.5倍。选择IP给药作为化合物1、(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯在CM模型中的给药途径。
当在全CYP抑制剂ABT存在下给药时，示例性化合物在隐球菌脑膜炎的鼠模型中的功效。在初步实验中，化合物1、(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯and(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的功效在传播CM模型(n＝5小鼠/队列)中评价。在化合物施用前2小时，对雄性CD-1小鼠口服施用100mg/kg ABT。在T＝0小时时经由侧尾静脉给小鼠注射每只小鼠6.9x 104CFU新型隐球菌H99菌株。在感染后约1小时通过IP给药开始使用每种前药进行治疗，并在每次给予化合物2小时前每天口服100mg/kg ABT持续治疗7天。在未经治疗的对照小鼠中，平均log10CFU/g脑和肺计数分别为7.83±0.09和4.67±0.88(图1)。
在肺中，与未处理的对照相比，化合物1的34mg/kg或85mg/kg的剂量均未达到log10CFU/g组织的统计学显著降低。值得注意的是390mg/kg口服TID的化合物1的AUC值高于使用ABT的IP QD的85mg/kg化合物1的AUC值(图2)，因此用化合物1单药治疗在肺部观察到更好的疗效。在肺中，给药60mg/kg或34mg/kg(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯将组织负担降低到检测限以下(约4.67log10CFU/g肺组织)。对于(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，肺中CFU的减少为3.28log10CFU/g(85mg/kg QD)和1.07log10CFU/g(34mg/kg QD)。
在脑中给药60mg/kg或34mg/kg(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯分别降低了7.13和7.05log 10CFU/g脑组织。对于(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，脑中CFU的减少量为2.72log10CFU/g(85mg/kg QD)和1.66log10CFU/g(34mg/kg QD)。85mg/kg化合物1的给药显示log10CFU/g适度降低(0.85)，但是没有达到统计学意义。
用(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯进行剂量响应研究以确认观察到的活性。在这项研究中，与ABT一起评估了7.5、20和60mg/kg的QD剂量。还评估了不含ABT的60mg/kg剂量QD作为对照。
在未治疗的对照小鼠中，平均log 10CFU/g组织计数为7.83±0.07(脑)和5.91±0.24(肺)(图2)。每天接受100mg/kg ABT不含化合物的对照动物的log10CFU/g组织值为8.07±0.28(大脑)和7.04±0.34(肺)。
使用ABT时，(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯以log10CFU/g脑和肺组织的降低显示了剂量响应。接受60mg/kg/天不含ABT的示例性化合物的队列研究显示，肺负担减少了0.74log10CFU/g((2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯)或log10CFU/g小鼠组织无降低，这与较短的半衰期和更低的时间一致接触。
对于具有ABT的(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，log10CFU/g的剂量依赖性降低在肺部为5.91至1.79之间，在脑部为7.00至0.92之间。所有ABT加(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的处理队列研究表明，与ABT给药对照组相比，真菌肺负荷减少具有统计学意义(P<0.05)。两个最高的ABT加(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯剂量水平也显示出脑真菌负荷的减少，范围从6.99至2.95log10CFU/g(P≤0.05)。
对于(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯，log10CFU/g的剂量依赖性变化介于降低之间肺的1.55log10CFU/g的增加为1.20，脑的减少为1.45的增加至0.24。但是，与使用ABT的对照组相比，这些减少均未达到统计学显著性。当评估这些队列与无ABT媒介物对照相比，也没有达到统计学显著性。
剂量反应实验的结果与以下初步发现相一致：(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯以34和60mg/kg的剂量(加ABT)对肺和脑组织进行了近乎或完全的灭菌。
分析AUC值与logCFU/g组织变化的关系。在功效模型中评估的三种化合物的感染菌株(新型隐球菌H99)的MIC值相差8到32倍：化合物2(0.25μg/mL)，3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.031μg/mL),和3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺(0.008μg/mL)(表1)。表4中的数据显示，IP剂量(加上ABT)后的AUC值范围为24.3至97.3μg·h/mL，代表4倍的差异。为了了解AUC与MIC差异的影响，评估了三个实验中log10CFU/g组织变化的幅度。
在三个实验中，化合物1(有或没有ABT)的AUC值范围从7.0μg·h/mL(7.5mg/kg化合物1QD加ABT)到196.3μg·h/mL(390mg/kg TID)。在AUC 196.3μg·h/mL，观察到肺负荷适度但显著降低(1.5log10CFU/g)。较低的AUC值无效。(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的AUC值在10.0至116.4μg·h/mL，并且对于(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯从27至224.3μg·h/mL。比较了三种化合物在产生相似AUC值的剂量下的功效。
UC值约为80μg·h/mL。在ABT存在下，剂量为20mg/kg(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、60mg/kg(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和80mg/kg化合物1导致AUC值分别非常相似，分别为74.8、82.1和79.4μg·h/mL。然而，log10CFU/g肺部减少分别为2.95、1.45和0.85，log10CFU/g肺部减少分别为3.69、1.55和0.9。因此，尽管3种化合物的AUC值相同，但更好的功效与更低的MIC值相关(分别为0.008μg/mL，0.031μg/mL和0.25μg/mL)，这表明改善的微生物活性很大程度上是改善的功效
(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和AMB在隐球菌性脑膜炎的延迟模型中的功效。使用延迟治疗模型比较每日一次使用60mg/kg(IP)(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、3mg/kg(IP)AMB与媒介物对照(IP 5％葡萄糖)比较的疗效。
与以前的小鼠模型一样，在每次(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯2小时前给予100mg/kg ABT(PO)剂量(n＝5小鼠/组)。在第1天开始感染，然后在24小时(第2天)而不是1小时后开始治疗。给予治疗7天(第8天的最终剂量)，并在第9天处死小鼠以进行CFU计数。未经治疗的对照小鼠中的平均log10CFU/g组织计数为8.15±0.24(脑)和6.22±0.93(肺)(图3)。(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯和AMB均被证明与未经治疗的对照组相比，log10CFU/g肺的统计学降低显著(分别为4.59和4.02)(P<0.05)。(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯也显示出还原6.84log10CFU/g大脑的比例与未处理的对照组相比，差异有统计学意义(/'<0.01)。这些数据与图2显示的60mg/kg(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯加上ABT组中的减少量非常相似，证明这些发现的可重复性。尽管AMB证明大脑减少了4.40log10CFU/g，但这没有达到统计学意义。
两种其他化合物，3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺和3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺，显示抗C新甲型H99活性提高了8到32倍，MIC值为0.031和0.008μg/mL。分别与化合物2比较。在较大的18个分离株中也观察到了这种活性差异，其中MIC90值为0.5μg/mL(化合物2)，0.25μg/mL(3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺)和0.031μg/mL(3-(3-(4-(((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺)(表4)。这些值优于其他临床使用的CM药物。在一项针对46株新型隐球菌的抗真菌活性评估的全球研究中，唑类化合物的MIC90值范围为0.06μg/mL(伊沙康康唑)至4μg/mL(FUC)，而棘白菌素在MICgo值>16pg时基本上没有活性。/mU(35)。同样，在一项针对美国分离株的研究中，MIC90值相对于新产梭状芽孢杆菌为：AMB(2μg/mL)和5-氟胞嘧啶(8μg/mL)，仅伊曲康唑(0.125μg/mL)和酮康唑(0.06pg/m)mU)表示MIC90值低。
表4。Gwt1抑制剂对隐球菌敏感和FLC非敏感/耐药菌株的活性
在这项研究中，检查了临床分离出的新形成梭状芽胞杆菌和格特隐球菌的FLC敏感和FLC敏感/耐药菌株的集合。与不同的作用机理相一致，尽管一种菌株(DUMC 158.03)对示例性化合物和AMB的MIC值较高，但相对于FLC仍保持了四种Gwt1化合物的效价，表明存在其他基于非靶标的突变该菌株中可能存在。尽管此菌株的MIC值升高，但可以预期仍然可以实现适当的临床暴露以覆盖这些类型的菌株。
标准微量滴定板稀释实验表明，化合物2和3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺与FLC和新型隐球菌H99协同作用。这些数据与化合物2与FLC对10个热带假丝酵母菌株中的9个和20个白色念珠菌菌株中的2个协同的先前报道一致。重要的是，没有观察到拮抗作用。在CM小鼠模型中还观察到与FLC结合的活性得到改善。与未处理的对照相比，化合物1或FLC的单一疗法导致减少0.78和1.04log10CFU/g脑组织，而与对照相比，化合物1和FLC的组合导致减少3.52log10CFU/g脑组织。与化合物1的单药疗法相比，这种联合疗法在减轻脑部真菌负担方面更加活跃。
ABT已被用于增加药物在其他治疗动物模型中的暴露；然而，使用ABT改善传染病模型的功效尚未广泛。两项研究在短期模型中使用了ABT，其中在24至48小时后检查了log10CFU/g组织。在大腿模型中，在感染后24小时评估了靶向DNA连接酶的实验腺苷类似物的抗菌效果，在大腿模型中，小鼠在感染前2小时接受了100mg/kg ABT的单剂量以降低高肝清除率。在散布的念珠菌感染模型中施用ABT后，检查化合物1的功效，在该模型中，白色念珠菌的肾脏负担在48小时后降低了6.0±0.1log10CFU/g肾脏。由于功效模型可能需要持续7天或更长时间的治疗，因此在治疗期内通过给予ABT维持良好药物暴露的能力非常重要。一项研究检查了每只ALZET渗透泵连续14天连续输注20或60mg ABT后，小鼠中安替比林的药代动力学参数。在该研究中，静脉注射安替比林(IV)后AUC值增加了3到4倍，口服给药后AUC值增加了8到10倍，这证明了长期ABT给药的可行性。在此，显示了在用示例性化合物治疗之前2小时每天施用100mg/kg ABT的7天显著提高了三种Gwt1抑制剂的功效。药代动力学研究表明，口服示例性分子时，ABT的暴露量增加5.6至15.5倍，而通过IP时，暴露量则为8.6至15倍。这些数据支持在需要概念验证数据的临床疾病和早期发现分子分析中，在传染病动物模型中使用ABT。
临床研究清楚地表明，CNS中隐球菌细胞的快速杀死与宿主转归的改善有关。本公开的动物模型数据提供了有效脑渗透的证据，这是选择用于治疗CM的药物的关键因素之一。这些数据与14C-化合物1的分布研究一致，该研究表明在与侵入性真菌感染有关的组织(包括脑组织)中具有显著的放射性。而对于棘手chin蛋白，CNS渗透性较差。值得注意的是，(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2--2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-基-1-基)甲基磷酸氢根显著减少。鼠CM模型中的肺和脑组织真菌负担，在过去的经验中，只有AMB在该模型中显示出相似的CFU降低。在当前的研究中，(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯在延迟治疗模型中，至少与AMB相当或更好。因此，具有在宿主的中枢神经系统中迅速杀死酵母的潜力的口服剂，例如(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯具有重要意义。在确定最佳的Gwt1抑制剂后，将进行进一步的药效学研究。
实施例497：材料和方法
测试的分析株。得自杜克大学的新型隐球菌菌株H99、DUMC 118.00、DUMC 158.03和格特隐球菌菌株R272和RSA-MW-3515。白色念珠菌90028。从美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)获得烟曲霉MYA3626、新型隐球菌14116、新型隐球菌76884和致病隐球菌参考菌株组(ATCC MP-11)。MP-1组由代表新型隐球菌和格特隐球菌的八种分子类型和三种亚型的菌株组成。
抗真菌剂。所有药物储备溶液均以10mg/mU的浓度在100％二甲基亚砜(DMSO)中制备，并等份储存在-20℃：AMB(VWR，Radnor，PA，美国)，FUC(Alfa Aesar，Tewksbury，MA，美国)或Sagent Pharmaceuticals，Schaumburg，IU)、卡泊芬净(Sigma，St.Uouis，MO，USA)、化合物2、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺。
为了进行药代动力学和功效研究，使用了前药化合物1、(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯。化合物1，N-膦酰氧甲基前药，可溶于水。在将化合物1添加到水中时，pH小于7.0。加入氢氧化钠以使pH回到中性范围，保持溶解度，并允许定量配制的材料。前(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯and(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯的配制方法类似，可口服和IP给药，用于药代动力学和功效研究。最终的前药溶液是在5％的葡萄糖中，并以每克小鼠每日体重为基础口服(PO)或IP。在感染前2小时，口服10mg/mU的ABT(Fisher Scientific，Hampton，NH)的水溶液，每克小鼠体重10μL，剂量为100mg/kg。
抗真菌敏感性试验。为了建立抗微生物活性，根据临床和Uaboratory标准协会(CUSI)针对酵母的M27-A3和针对霉菌的M38-A2进行了肉汤微稀释敏感性测试。首先将化合物2和类似物在DMSO中稀释以获得中间稀释液。将它们在微量滴定板中进一步稀释以获得2至0.002μg/mL的终浓度。将1μl DMSO加入“无药”对照孔中。将溶液在平板振荡器上混合10分钟，然后将平板在35℃下孵育40至48小时(白色念珠菌，烟曲霉)和72小时(新福氏杆菌)。与对照相比(借助于阅读镜)，导致真菌生长减少50％的最小浓度被确定为白色念珠菌和新形成梭菌的最小抑制浓度(MIC)。将与DMSO对照孔中菌丝生长相比导致菌丝缩短的最小浓度确定为烟曲霉的最小有效浓度(MEC)(如棘球and苷所读取的)。先前已描述了化合物2的MIC和MEC终点分别针对酵母和霉菌的用途。为了进行隐球菌协同作用研究，在抑制50％的情况下读取了化合物2和3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺的MIC值。
药代动力学分析。在IP或口服前药26mg/kg前药化合物1、(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯、(2-氨基-3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯and(2-氨基-3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯。在一半的队列中，在前药给药前2小时，小鼠接受100mg/kg ABT的单次口服剂量。在给药后0.083、0.5、2、4、8和24小时收集血浆(每个时间点n＝3)。AUC是曲线下的面积，从T＝0到最后可测量的浓度计算得出。血浆(化合物2、3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺、3-(3-(4-(苄基氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺and 3-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-2-胺)吡啶-2-胺通过LC-MS/MS测定。使用Phoenix WinNonlin(v7.0)和非隔室模型确定PK参数。低于定量极限(0.5或1ng/mL)的样品不用于平均值计算。
隐球菌性脑膜炎模型。将新型隐球菌菌株H99在YPD肉汤中于30℃的振荡器(220rpm)上培养24小时，离心(1980ref)，并在PBS中洗涤两次，重悬于PBS中，并通过血细胞计数进行定量。每只小鼠通过侧尾静脉注射100pL，将CD-1雄性小鼠感染～5×10 4CFU。称重小鼠，并在感染后1小时内进行治疗。每天进行治疗，持续7天。每天称重小鼠并观察其急性和慢性不良症状。在第8天处死小鼠，将脑和左肺匀浆并培养以定量测定组织负荷(每克组织CFU)。使用两个6.5毫米钢珠和Mini-Beadbeater 16(Biospec Products，Inc.，Bartlesville，OK)在1mF磷酸盐缓冲盐水中将组织匀浆25秒，然后按10倍稀释顺序进行稀释。将匀浆的等分试样(100pF)铺板并在37℃下孵育3至7天。使用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验进行事后分析(Prism 5；GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，对真菌负荷数据进行logi0转换和评估。P值<0.05被认为具有统计学意义。
延迟治疗模式。延迟治疗模型与隐球菌脑膜炎模型相似，但有以下不同：a)CD-1雄性小鼠每只小鼠经侧尾静脉注射100μL感染5.4x104CFU；b)感染后24小时开始治疗，每天持续进行7天，每次2小时之前分别给予100mg/kg ABT(PO)(2-氨基-3-(3-(4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢酯剂量；c)最后一次给药后24h处死小鼠，将脑和左肺匀浆并培养以定量测定组织负荷(每克组织CFU)。使用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验进行事后分析(Prism 5；GraphPad Software，Inc.，SanDiego，CA)，对真菌负荷数据进行logi0转换和评估。P值<0.05被认为具有统计学意义
实施例II：肠胃外药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及任选的酸或碱来调节pH。将混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例III：口服溶液
为制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有任选的增溶剂、任选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例IV：口服片剂
通过将20-50重量％的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素以及1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例V：口服胶囊
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例VI：局部凝胶组合物
为制备药用局部凝胶组合物，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部施用的容器如管中。
实施例VII：吸入组合物
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将混合物并入适合吸入给药的吸入递送单元(如喷雾器)中。
实施例VIII：眼用溶液组合物
为了制备眼用溶液药物组合物，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐与0.9gNaCl在100mL纯化水中混合，并使用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适合用于眼部给药的眼用递送单元(如滴眼剂容器)中。
生物实施例
实施例IX：体内抗真菌试验
抗真菌活性的测定：按照临床和实验室标准协会的方法，针对酵母菌(针对念珠菌和隐球菌)(1)和霉菌(针对曲霉菌和根瘤菌)(2)，在微量稀释肉汤测定法中评估化合物的真菌活性。从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得白色念珠菌90028、烟曲霉MYA3626、微小根毛霉46342和新型隐球菌H99菌株。
真菌悬浮液的制备。在-80℃下，将白色念珠菌90028和新型隐球菌H99菌株从冷冻原种划线到Sabouraud葡萄糖琼脂(SDA)板上。在实验中使用它们之前，使它们在35℃下生长24小时(白色念珠菌)和48小时(新福尔摩斯形态)。挑选5-6个单独的菌落并稀释在无菌水中以获得真菌悬浮液。测定悬浮液的细胞密度，并用RPMI1640培养基稀释培养物以获得2.5x 103细胞/mL的真菌悬浮液。如下所述将悬浮液用于MIC测量。
将烟曲霉和脓杆菌从-80℃的冷冻原种散布到马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)平板孢子上，并在30℃(烟曲霉)和35℃(微小根毛霉)中孵育3-6天。将含有1％Tween的水直接添加到琼脂平板上，并轻轻搅动以润湿并去除曲霉的分生孢子。对于微小根毛霉，将水添加到表面并轻轻按摩以润湿并去除孢子。对于这两个物种，都收集分生孢子或孢子和菌丝体碎片，然后去除菌丝体，分生孢子和大块的分生孢子/孢子。计数所得的孢子悬浮液，并稀释到RPMI1640培养基中以调节至最终悬浮液为1-2x104孢子/mL。如下所述将悬浮液用于MEC测量。
复合原料和中间稀释剂的制备。称量化合物并添加DMSO以制备10mg/mL的储备液。通过在37℃下涡旋和超声处理5-10分钟来混合溶液。将所得溶液使用PTFE过滤器进行无菌过滤，并分装(12pL或根据需要)并保存在-20℃下。在无菌聚丙烯试管中的100％DMSO中制备中间化合物的稀释液。首先将化合物储备溶液在DMSO中稀释，以获得1600mg/mL的浓度。将其连续2倍稀释以获得1600至0.19mg/mL的稀释系列。
MIC/MEC测量：将如上制备的99μL1的如上制备的RPMI1640中的真菌悬浮液加入到96孔圆底测定板的每个孔中。将1pL的中间化合物稀释液(200-0.19μg/mL)添加到板的孔中。这导致中间稀释液的100倍稀释，导致平板中最终化合物的浓度为2-0.0019μg/mL。将1μL DMSO添加到“无药物”对照孔中。通过在平板振荡器上摇动10分钟来混合溶液，并将平板在35℃下孵育40-48小时(白色念珠菌、烟曲霉、微小根毛霉)和72小时(隐球菌)。通过目视检查，与对照相比明显抑制真菌生长的最小浓度(>50％抑制)被确定为白色念珠菌和新型隐球菌的最小抑制浓度(MIC)(如棘白菌素所读取的)。通过在微孔板读数器上充分混合并在600nm处读数来验证这一点。将与DMSO对照孔中菌丝生长相比导致菌丝缩短的最小浓度确定为烟曲霉和微小根毛霉的最小有效浓度(MEC)(如棘白菌素所读取的)。Pfaller MA,Duncanson F,Messer SA,Moet GJ,Jones RN,Castanheira M.Antimicrob AgentsChemother.2011.55(11):5155-8新型广谱抗真菌药物E1210的体外活性针对曲霉属进行了测试。通过CLSI和EUCAST肉汤微稀释法测定。结果示于表2，字母表示以下范围(以μg/mL为单位)：
A:MEC或MIC≤0.010；B：0.010<MEC或MIC≤0.10；C：0.10<MEC或MIC≤1.0；
D:MEC或MIC>1.0；NT：未测试
表2
实施例X：小鼠的全身念珠菌感染模型
真菌接种剂的制备
白色念珠菌在脑心浸液中传代培养，并在37℃下生长过夜。通过离心收集细胞，并用无菌生理盐水洗涤3次，并用血细胞计数器计数。用无菌生理盐水将悬浮液调节至2×107细胞/mL，以用作真菌接种物。
感染
在感染前的第-4天和第-1天分别通过IP注射接受150mg/kg和100mg/kg的环磷酰胺，使体重约20g的8周龄BALB/c小鼠中性粒细胞减少。真菌接种物的用量为0.2mL(4×106个细胞/小鼠)。
治疗
真菌接种后0.5至1小时，使用经口探针将0.2mL含有本文所述化合物的试剂溶液(溶解或悬浮于含有6.5％二甲基亚砜和3.5％Tween 80的灭菌生理盐水或另一种合适的媒介物中)悬浮于口服，每4小时3次。药剂的浓度范围为1mg/kg至500mg/kg，一组动物的数量为5至10只动物。
作用的确定
48小时后处死动物，并收集器官，例如肾脏和大脑。确定菌落形成单位/每克组织，以评估化合物相对于无药物(媒介物)对照的保护作用
实施例XI：隐球菌脑膜炎的鼠模型
真菌接种剂的制备
新型隐球菌H99菌株在摇床(220rpm)上于30℃的YPD肉汤中生长24小时，离心(1980ref)，并在PBS中洗涤两次，重悬于PBS中，并通过血细胞计数进行计数。
感染与治疗
每只小鼠通过侧面尾静脉注射100pL，将CD-1雄性小鼠感染～6×10 4菌落形成单位(CFU)。化合物通过口服，腹膜内或静脉内途径每天给药1至3次。治疗进行了七天。
作用的确定
在第8天处死小鼠，将脑和左肺匀浆并培养以定量测定组织负荷(每克组织CFU)。确定菌落形成单位/组织克，以评估化合物相对于无药物(载体)对照的保护作用。
实施例XII：本文所述化合物在真菌感染患者中的临床试验
这项研究的目的是研究本文所述的化合物是否可以治疗患有真菌感染的患者。这项研究的另一个目的是评估单剂量本文所述化合物静脉内和口服的安全性、耐受性、药代动力学、生物利用度和食品效果，然后评价口服施用的多剂量本文所述化合物的安全性、耐受性、药代动力学和药物-药物相互作用的潜力。
研究类型：
介入性
研究设计：
分配：随机化
介入模型：交叉分配
掩蔽：双重(参与者调查员)
主要目的：治疗
主要结果指标：
通过不良事件(AE)、体格检查(PE)、生命体征(VS)、实验室安全性测试、尿液分析和12导联心电图(ECG)测量，单次和多次口服剂量本文所述化合物的安全性和耐受性。时间范围：21天
次要成果指标：
·通过最大观察浓度(Cmax)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过曲线下面积(AUC)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过末端半衰期(t1/2)测量的单剂量和多剂量的本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过分布体积(Vd)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过消除速率常数(Kel)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过累积比率测量的单次和多次剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·资格：
符合研究条件的年龄：18岁至55岁(成人)
符合研究条件的性别：全部
接受健康的志愿者：是
入选标准：
·有生育能力的妇女必须同意在研究期间避免怀孕，并至少在研究开始前2周直至最后一次研究药物使用后3个月使用避孕措施。
·有生育能力的伴侣的男性必须同意从筛选期到最后一次服用研究药物3个月后使用适当的障碍物，
·筛查符合总体健康状况的血液学、临床化学、凝血和尿液分析。
·体格检查、心电图和生命体征无明显异常发现。
·愿意并且能够提供书面知情同意。
排除标准：
·任何不受控制或活跃的重大系统疾病，包括但不限于：心血管、肺、胃肠、代谢、***、神经、免疫、精神病或赘生性肿瘤，具有转移潜力。
·过去一年内的病史或存在恶性肿瘤。可以招募已经成功治疗且无皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌复发的受试者。
·在首次服用研究药物之前的14天内以及整个研究期间使用处方药。
·在首次服用研究药物之前的7天内以及整个研究期间使用非处方药或非处方药。
尽管已经参考以上示例描述了本发明，但是应当理解，在本发明的精神和范围内包括修改和变化。因此，本发明仅由所附权利要求书限制。
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