具体实施方式

本申请至少部分地基于申请人的重大发现：将有效量的曲司氯铵局部(例如，膀胱内)施用到患有膀胱过度活动症的个体的膀胱中可得到延长症状缓解(例如，尿失禁减少)。在I期临床试验中，TAR-302是被动、不可吸收的曲司氯铵释放膀胱内系统，其主要作用模式是在约42天的时间内将曲司氯铵可控释放到膀胱中，结果显示，不仅在向膀胱施用曲司氯铵的42天期间的尿失禁次数减少了，而且令人惊讶地在终止曲司氯铵施用后六周内的尿失禁次数也显著减少了。本发明的方法具有优于先前膀胱治疗方法(包括口服曲司氯铵疗法)的显著有益效果，诸如副作用减轻以及膀胱内局部的曲司氯铵较高浓度。因此，在一些方面，本发明尤其适用于患有特发性膀胱过度活动症、口服疗法失败和/或患有重症顽症的个体。在一些方面，本申请提供了训练或再训练患有膀胱过度活动症的个体的膀胱的方法。在一些方面，本申请提供了延长患有膀胱过度活动症的个体的症状缓解的方法。在一些方面，本申请提供了患有膀胱过度活动症的个体的神经元重塑的方法。在一些方面，本申请提供了改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量的方法。

定义

如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代。例如，“一个”或“一种”意指“至少一个(种)”或“一个(种)或多个(种)”。

如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，包括人类。个体包括但不限于人类、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，个体是人类。

本文所用的术语“有效量”是指足以治疗特定障碍、病症或疾病诸如改善、缓和、减轻和/或延缓其症状中的一种或多种症状的化合物或组合物的量。

本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，“约7天”包括7天。

本文所用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。类似地，本文所用的“约X至Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。

如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方法。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减轻由疾病引起的一种或多种症状、减弱疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)、预防或延缓疾病的复发、延缓或减慢疾病的进展、改善疾病状态、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、延缓疾病的进展和/或提高或改善生活质量。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个方面。

方法

在一个方面，本申请提供了一种训练(或再训练)患有膀胱过度活动症的个体的膀胱的方法，该方法包括向个体的膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约3天、5天或7天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本申请还提供了一种训练(或再训练)患有膀胱过度活动症的个体的膀胱的方法，该方法包括向个体的膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本申请还提供了一种训练(或再训练)患有膀胱过度活动症的个体的膀胱的方法，该方法包括向个体的膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中个体已接受先前疗法，并且其中个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种延长患有膀胱过度活动症的个体的症状缓解的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时，其中在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约24小时。在一些实施方案中，实现了尿急、尿频或尿失禁和/或急迫性尿失禁的延长症状缓解。在一些实施方案中，在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约1周、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约3天、5天或7天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本申请还提供了一种延长患有膀胱过度活动症的个体的症状缓解的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约24小时。在一些实施方案中，实现了尿急、尿频或尿失禁和/或急迫性尿失禁的延长症状缓解。在一些实施方案中，在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约1周、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本申请还提供了一种延长患有膀胱过度活动症的个体的症状缓解的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约24小时(诸如在完成曲司氯铵施用后经历症状缓解至少约2天、5天、7天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天)，其中个体已接受先前疗法，并且其中个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，实现了尿急、尿频或尿失禁和/或急迫性尿失禁的延长症状缓解。在一些实施方案中，在完成曲司氯铵施用后，个体经历症状缓解至少约1周、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种患有膀胱过度活动症的个体的神经元重塑的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时，其中在完成曲司氯铵施用后神经元重塑持续至少约24小时(诸如在完成曲司氯铵施用后持续至少约2天、5天、7天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天)。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约3天、5天或7天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种患有膀胱过度活动症的个体的神经元重塑的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后神经元重塑持续至少约24小时(诸如在完成曲司氯铵施用后持续至少约2天、5天、7天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天)。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种患有膀胱过度活动症的个体的神经元重塑的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后神经元重塑持续至少约24小时(诸如在完成曲司氯铵施用后持续至少约2天、5天、7天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天)，其中个体已接受先前疗法，并且其中个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时，其中在完成曲司氯铵施用后个体的生活质量改善至少约24小时。在一些实施方案中，个体具有改善的生活质量评分。在一些实施方案中，个体具有降低的排尿困扰评分。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。在一些实施方案中，个体已具有囊泡内装置。

在另一方面，本申请提供了一种改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后生活质量改善至少约24小时(诸如在完成曲司氯铵施用后改善至少约2天、5天、7天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天)。在一些实施方案中，个体具有改善的生活质量评分。在一些实施方案中，个体具有降低的排尿困扰评分。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。在一些实施方案中，个体已具有囊泡内装置。

在另一方面，本申请提供了一种改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后生活质量改善至少约24小时，其中个体已接受先前疗法，并且其中个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，个体具有改善的生活质量评分。在一些实施方案中，个体具有降低的排尿困扰评分。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。在一些实施方案中，个体已具有囊泡内装置。

本文还提供了一种提高个体的生活质量评分的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后生活质量改善至少约24小时。在一些实施方案中，生活质量的改善被测量为改善的生活质量评分。在一些实施方案中，生活质量的改善被测量为降低的排尿困扰评分。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。在一些实施方案中，个体已具有囊泡内装置。

本文提供了一种降低个体的排尿困扰评分的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中在完成曲司氯铵施用后生活质量改善至少约24小时。在一些实施方案中，生活质量的改善被测量为改善的生活质量评分。在一些实施方案中，生活质量的改善被测量为降低的排尿困扰评分。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。在一些实施方案中，个体已具有囊泡内装置。

在另一方面，本申请提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括向个体的膀胱连续局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应或难治。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括向个体的膀胱连续局部施用有效量的曲司氯铵至少约42天(例如，约42天、56天、70天或84天)，其中个体已接受先前疗法，并且其中个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约56天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约84天。在一些实施方案中，施用曲司氯铵至少约100天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

在另一方面，本申请提供了一种用于个体膀胱过度活动症的维持疗法的方法，该方法包括向膀胱连续且局部地施用曲司氯铵至少约24小时，其中个体已接受用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，维持疗法包括每3个月向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，维持阶段包括根据需要(prn)向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，维持疗法包括在症状复发时向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，维持疗法包括在个体经历至少50％的基线症状复发时，向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，先前疗法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时、至少约42天、至少约56天或至少约84天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本文提供了一种用于个体膀胱过度活动症的维持疗法的方法，该方法包括基于prn(根据需要)向膀胱连续且局部地施用曲司氯铵至少约24小时，其中个体已接受用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，维持疗法包括向膀胱局部施用曲司氯铵至少约42天、至少约56天或至少约84天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，先前疗法包括向膀胱局部施用曲司氯铵。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

本文还提供了一种用于个体膀胱过度活动症的维持疗法的方法，该方法包括按季度向膀胱连续且局部地施用曲司氯铵至少约24小时，其中个体已接受用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，维持疗法包括向膀胱局部施用曲司氯铵至少约42天、至少约56天或至少约84天。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，先前疗法包括向膀胱局部施用曲司氯铵。在一些实施方案中，通过使用膀胱内递送装置来施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天的剂量施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，连续地或间歇地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，患有膀胱过度活动症的个体在完成曲司氯铵施用后经历至少约50％的基线症状缓解至少约7天、2周、3周、4周、5周或6周。在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病，或者先前患有卒中。

曲司氯铵

曲司氯铵是一种毒蕈碱受体拮抗剂。已知曲司氯铵可用于治疗膀胱过度活动症，其中曲司氯铵被配制用于口服施用，例如Sanctura^TM(Allergan)。与其他口服毒蕈碱受体拮抗剂一样，患者常经历剂量限制性副作用或疗效不足。在本申请中，曲司氯铵被配制用于局部递送。根据所采用的递送机构，可以将曲司氯铵以固体或半固体形式或者液体形式提供，如本文所述。在本文所述的一些实施方案、装置和系统中，将曲司氯铵以药学上可接受的曲司氯铵盐的形式提供。在一些实施方案中，药学上可接受的曲司氯铵盐为曲司氯铵(trospium chloride)。在一些实施方案中，使用其他合适形式的曲司氯铵，包括但不限于多晶型物、水合物等。

在一些实施方案中，曲司氯铵为化合物3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-氯化物及其任何药学上可接受的盐。化学式在式I中给出。

给药方案

以下部分描述了给药和治疗方案的各种方面(实施方案)，这些各种方面中的任一种和全部适用于本文所述的方法。

在各种实施方案中，在治疗期间，以约0.075mg/天至约150mg/天(诸如约0.15mg/天至150mg/天、约1mg/天至100mg/天、约1mg/天至20mg/天、约2mg/天至10mg/天、约4mg/天至约8mg/天)的剂量向膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵。在一些实施方案中，在治疗期间，以不超过约60mg/天、40mg/天、20mg/天、15mg/天、10mg/天或8mg/天的剂量向膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵。在一些实施方案中，以不小于约0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天的剂量向膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵。

在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约24小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约6周或42天。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约8周或56天。在一些实施方案中，向膀胱局部施用曲司氯铵至少约12周或84天。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约16周或112天。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约10天、20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天或100天。在一些实施方案中，向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵约7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天、70天、77天、84天、91天、98天、105天或112天。

在一些实施方案中，每一周、两周、三周、四周、五周或六周向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约24小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，每一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约24小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，每一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约一周、两周、三周或四周。在一些实施方案中，每两个月、三个月、四个月、五个月或六个月向个体的膀胱局部(例如，膀胱内)施用曲司氯铵至少约五周或六周。

在一些实施方案中，将曲司氯铵以1mg/天至100mg/天，例如1mg/天至20mg/天、2mg/天至10mg/天、4mg/天至约8mg/天的平均量局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中至多约7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天、70天、77天、84天、91天、98天、105天或112天。在一些实施方案中，将曲司氯铵以1mg/天至100mg/天，例如1mg/天至20mg/天、2mg/天至10mg/天、4mg/天至约8mg/天的平均量局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中至多约6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。

在一些实施方案中，将曲司氯铵以约10mg/天的平均量局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中约40天至45天(诸如约42天)。在一些实施方案中，将曲司氯铵以约10mg/天的平均量局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中约80天至87天(诸如约84天)。在一些实施方案中，仅施用一次曲司氯铵。

在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约或至少约0.01μg/mL、0.05μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、3μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL或8μg/mL。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约2μg/mL-3μg/mL、约3μg/mL-4μg/mL、约4μg/mL-5μg/mL、约5μg/mL-6μg/mL或约6μg/mL-7μg/mL。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的浓度为约0.01μg/mL至约100μg/mL，例如约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的平均浓度为至少约0.01μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、3μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵时尿液中曲司氯铵的平均浓度为约0.01μg/mL至约100μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、或约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL、或约3μg/mL至约5μg/mL。在一些实施方案中，曲司氯铵的血浆浓度小于约2ng/ml、1ng/ml、0.9ng/ml、0.8ng/ml、0.7ng/ml、0.6ng/ml、0.5ng/ml、0.4ng/ml、0.3ng/ml、0.2ng/ml或0.1ng/ml。在一些实施方案中，曲司氯铵的血浆浓度小于约0.7ng/ml。在一些实施方案中，未检出曲司氯铵的血浆浓度。

在一些实施方案中，经由膀胱内递送装置向膀胱施用曲司氯铵。在一些实施方案中，装置包含约100mg至2000mg的量的曲司氯铵(诸如约200mg至约1600mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、约700mg至约900mg或约850mg的曲司氯铵)。在一些实施方案中，装置在个体体内保持至少约一周、两周、三周、四周、五周或六周。在一些实施方案中，装置在个体体内保持至少约8周、10周或12周。在一些实施方案中，装置包含约850mg的量的曲司氯铵并且在个体体内保持约42天。在一些实施方案中，装置包含约850mg的量的曲司氯铵并且在个体体内保持约84天。

在一些实施方案中，方法包括维持疗法，该维持疗法包括在先前疗法后周期性地将有效量的曲司氯铵局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中。在一些实施方案中，维持疗法包括根据需要施用曲司氯铵。在一些实施方案中，维持疗法包括每月、每两月或每季度施用曲司氯铵。在一些实施方案中，维持疗法包括每年施用曲司氯铵不超过1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次。在一些实施方案中，维持疗法包括按照个体和医生同意的计划表施用曲司氯铵。在一些实施方案中，维持疗法包括在预计膀胱过度活动症的症状复发时施用曲司氯铵。在一些实施方案中，维持疗法包括在症状复发时，例如在发生至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的基线症状复发时，施用曲司氯铵。在一些实施方案中，维持阶段包括施用曲司氯铵至少约24小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，维持阶段包括施用曲司氯铵至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。在一些实施方案中，维持疗法包括施用曲司氯铵至少约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，维持疗法包括施用曲司氯铵至少约10天、20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天或100天。在一些实施方案中，维持疗法包括施用曲司氯铵约7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天、70天、77天、84天、91天、98天、105天或112天。

在一些实施方案中，先前疗法包括施用抗毒蕈碱剂。在一些实施方案中，将抗毒蕈碱剂局部(例如，膀胱内)施用到个体的膀胱中。在一些实施方案中，抗毒蕈碱剂通过口服施用对个体进行局部治疗。在一些实施方案中，抗毒蕈碱剂为曲司氯铵。在一些实施方案中，先前疗法包括施用抗胆碱能剂。在一些实施方案中，先前疗法包括向膀胱局部施用曲司氯铵约42天或约56天。

在一些实施方案中，在先前疗法完成24小时之后或之内，立即开始维持疗法。在一些实施方案中，在先前疗法完成之后至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，开始维持疗法。在一些实施方案中，在先前疗法完成之后至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周，开始维持疗法。在一些实施方案中，在先前疗法完成之后至少约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月，开始维持疗法。

在一些实施方案中，在先前疗法和/或维持疗法期间，尿液中曲司氯铵的浓度为至少约0.01μg/mL、0.05μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、3μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL或8μg/mL。在一些实施方案中，在先前疗法和/或维持疗法期间，尿液中曲司氯铵的浓度为约0.01μg/mL至约100μg/mL，例如约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约8μg/mL、约3μg/mL至约7μg/mL。在一些实施方案中，在先前疗法和/或维持疗法期间，尿液中曲司氯铵的平均浓度为至少约0.01μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、3μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。在一些实施方案中，在先前疗法和/或维持疗法期间，尿液中曲司氯铵的平均浓度为约0.01μg/mL至约100μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL或约3μg/mL至约8μg/mL。

在一些实施方案中，连续地施用曲司氯铵。在一些实施方案中，间歇地施用曲司氯铵。

在一些实施方案中，经由膀胱内装置施用曲司氯铵，其中膀胱内装置在膀胱中留置一段时间，诸如至少约24小时，例如至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，膀胱内装置在膀胱中留置至少约1个、2个、3个、4个、5个或6个月。在各种实施方案中，在约24小时至约6个月，例如约24小时至7天、约24小时至两周、约24小时至四周、约24小时至六周、约24小时至八周、约24小时至十周、约24小时至十二周等的时间段内，膀胱内装置可连续地或间歇地释放曲司氯铵以实现膀胱中曲司氯铵的浓度，从而产生持续的治疗有效的曲司氯铵浓度。在一些实施方案中，向膀胱施用曲司氯铵约42天。在一些实施方案中，向膀胱施用曲司氯铵约56天或112天。

在一些实施方案中，在装置留置时间期间，平均每日总尿液曲司氯铵回收率为至少约0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天或3mg/天。在一些实施方案中，在装置留置时间期间，平均每日总尿液曲司氯铵回收率不超过约30mg/天、18mg/天、15mg/天、12mg/天、10mg/天、9mg/天或8mg/天。在一些实施方案中，在装置留置时间期间，平均每日总尿液曲司氯铵回收率为约0.1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约25mg/天、约2mg/天至约10mg/天、约3mg/天至约9mg/天。

患者群体

接受本文所述的方法治疗的个体可以是哺乳动物。在一些实施方案中，个体是人类。

在一些实施方案中，个体患有特发性膀胱过度活动症。

在一些实施方案中，个体已接受用于膀胱过度活动症的先前疗法。在一些实施方案中，个体对先前疗法难治。在一些实施方案中，个体患有顽固性膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体患有重度膀胱过度活动症。在一些实施方案中，个体对先前疗法无反应。在一些实施方案中，个体由于先前疗法病情进展了。在一些实施方案中，在先前疗法完成时，个体出现基线症状复发，例如，其中个体出现至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的基线症状复发。在一些实施方案中，先前疗法是口服疗法。在一些实施方案中，先前疗法是局部疗法。在一些实施方案中，先前疗法包括施用抗毒蕈碱剂。在一些实施方案中，药剂选自(琥珀酸索利那新)和LA(酒石酸托特罗定)。在一些实施方案中，先前疗法包括施用抗胆碱能剂。

在一些实施方案中，个体未接受过用于膀胱过度活动症的先前疗法。

在一些实施方案中，个体不适于口服疗法。例如，个体不能耐受该疗法的副作用。在一些实施方案中，个体年老或虚弱。在一些实施方案中，口服疗法包括抗胆碱能剂。在一些实施方案中，口服疗法包括抗毒蕈碱剂。在一些实施方案中，药剂选自(琥珀酸索利那新)和LA(酒石酸托特罗定)。

在一些实施方案中，个体患有神经系统病症。在一些实施方案中，神经系统病症为多发性硬化症。在一些实施方案中，神经系统病症为帕金森氏病。在一些实施方案中，神经系统病症为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，个体已患有卒中。

在一些实施方案中，个体具有膀胱过度活动症伴主要急迫性成分的症状，例如，其中超过50％的膀胱过度活动症症状与尿急相关联(与尿频相对)。在一些实施方案中，个体具有膀胱过度活动症伴主要急迫性成分的症状至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，个体具有膀胱过度活动症伴主要急迫性成分的症状至少约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，个体每24小时排尿约四次、五次、六次、七次、八次或更多次。在一些实施方案中，个体在3天日志中出现至少约2次、3次、4次、5次或6次与尿急相关联的尿失禁次数。在一些实施方案中，个体每24小时或每天发作至少一次、两次或三次。

在一些实施方案中，个体患有尿失禁或急迫性尿失禁。

在一些实施方案中，个体的排尿后残余尿量(PVR)小于约300mL(诸如小于约300mL、250mL、200mL、150mL或100mL)。

在一些实施方案中，个体是女性。在一些实施方案中，个体是男性。

在一些实施方案中，个体为约40岁至约70岁。在一些实施方案中，个体为至少约40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁或70岁。在一些实施方案中，个体不超过约70岁、65岁、60岁、55岁、50岁、45岁或40岁。

膀胱过度活动症

在一些实施方案中，膀胱过度活动症与神经系统病症相关联。在一些实施方案中，神经系统病症为多发性硬化症。在一些实施方案中，神经系统病症为帕金森氏病。在一些实施方案中，神经系统病症为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，神经系统病症为先前卒中。

在一些实施方案中，膀胱过度活动症不与神经系统病症相关联。

终点

在一些实施方案中，本文提供的方法延长患有膀胱过度活动症的个体的症状缓解，这些方法包括向膀胱局部递送曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，个体经历至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的基线症状缓解。在一些实施方案中，症状缓解包括尿急和/或尿频的减少。在一些实施方案中，症状缓解包括异常排尿冲动的减少。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，尿急和/或尿频从基线减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，症状缓解包括尿失禁和/或急迫性尿失禁(例如，每日尿失禁次数或3天内尿失禁次数)的减少。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，尿失禁和/或急迫性尿失禁(例如，每日尿失禁次数或3天内尿失禁次数)从基线症状减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后症状缓解延长至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后症状缓解延长至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后症状缓解延长至少约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。

在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，个体的每日排尿次数减少。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，每日排尿次数相对于基线症状减少至少约2.5％、5％、7.5％或10％。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述减少延长至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述减少延长至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述减少延长至少约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。

在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，个体每次排尿的排尿量增加。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用期间或施用完成之后，每次排尿的排尿量从基线症状增加至少约2.5％、5％、7.5％、10％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述增加延长至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述增加延长至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，在曲司氯铵施用完成后所述增加延长至少约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。

在一些实施方案中，本文提供了一种用于改善个体的生活质量的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，提高了个体的生活质量评分。在一些实施方案中，与用曲司氯铵局部治疗之前的先前生活质量评分相比，在局部施用曲司氯铵完成后，个体具有改善的生活质量评分至少约24小时。在一些实施方案中，生活质量评分包括基于个体在一段时间内经历一个或多个事件的频率的评分，例如，从来没有、很少有、有时有、很多时候、大多数时候和每时每刻。在一些实施方案中，事件包括被几乎或完全没有预警的突发排尿冲动困扰。在一些实施方案中，事件包括被意外的少量漏尿困扰。在一些实施方案中，事件包括被夜间排尿困扰。在一些实施方案中，事件包括被因为他/她必须排尿而起夜困扰。在一些实施方案中，事件包括被与强烈排尿欲望相关联的漏尿困扰。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵后，个体的生活质量评分改善约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵完成后，个体的生活质量评分改善至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少10周、至少11周或至少12周。

在一些实施方案中，本文提供了一种用于改善个体的生活质量评分的方法，该方法包括向膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，与用曲司氯铵局部治疗之前的先前生活质量评分相比，在局部施用曲司氯铵完成后，个体具有改善的生活质量评分至少约24小时。在一些实施方案中，生活质量评分包括基于个体在一段时间内经历一个或多个事件的频率的评分，例如，从来没有、很少有、有时有、很多时候、大多数时候和每时每刻。在一些实施方案中，事件包括被几乎或完全没有预警的突发排尿冲动困扰。在一些实施方案中，事件包括被意外的少量漏尿困扰。在一些实施方案中，事件包括被夜间排尿困扰。在一些实施方案中，事件包括被因为他/她必须排尿而起夜困扰。在一些实施方案中，事件包括被与强烈排尿欲望相关联的漏尿困扰。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵后，个体的生活质量评分改善约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵完成后，个体的生活质量评分改善至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少10周、至少11周或至少12周。

在一些实施方案中，本文提供了一种减少个体的与膀胱症状相关联的困扰的方法，该方法包括向个体的膀胱递送曲司氯铵至少约24小时。在一些实施方案中，降低了个体的困扰评分。在一些实施方案中，与用曲司氯铵局部治疗之前相比，在局部施用曲司氯铵完成后，困扰评分降低至少约24小时。在一些实施方案中，生活质量评分可包括基于个体在一段时间内经历一个或多个事件的频率的评分，例如，从来没有、很少有、有时有、很多时候、大多数时候和每时每刻。在一些实施方案中，事件包括规划前往公共场所卫生间的逃生路线。在一些实施方案中，事件包括影响个体膀胱症状使个体感觉他/她自己有问题的频率的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括干扰他/她获得良好夜间休息的能力的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括使个体对他/她在卫生间花费的时间感到沮丧或烦躁的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括使个体避免远离卫生间的活动(例如，行走、跑步、远足)的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括将个体从睡眠期间唤醒的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括导致个体减少他或她的体育活动(锻炼、运动等)的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括导致个体与他/她的伴侣或配偶出现问题的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括在个体与其他人旅行时由于需要中途前往卫生间而使得个体不舒适的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括影响个体与家人和朋友的关系的膀胱症状。在一些实施方案中，事件包括由个体膀胱症状引起的尴尬。在一些实施方案中，事件包括个体膀胱症状导致个体一到达新地点就定位最近的卫生间的情况。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵后，个体的困扰评分改善约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，在局部施用曲司氯铵完成后，个体的困扰评分改善至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少10周、至少11周或至少12周。

在一些实施方案中，经由问卷根据受试者的自我评估来计算生活质量评分[即，健康相关生活质量(HRQL)转换的评分]和困扰评分(即，症状严重程度转换的评分)。示例性问卷示于图13至图14中。可在施用曲司氯铵之前(诸如就在施用曲司氯铵之前)进行评估以建立基线。也可在施用曲司氯铵期间或之后的不同时间点进行评估。

例如，可根据图14的原始评分如下计算生活质量评分，其中原始评分是来自项目1-13的值的总评分。生活质量评分＝(最高可能评分–实际原始评分)/可能的原始评分范围×100，其中最高可能评分为78，并且可能的原始评分范围为65。需注意，更高的生活质量评分值指示更好的生活质量。

可根据图13的原始评分如下计算困扰评分，其中原始评分是来自项目1-6的值的总评分。困扰评分＝(实际原始评分–最低可能原始评分)/可能的原始评分范围×100，其中最低可能原始评分＝6，并且可能的原始评分范围为30。需注意，更高的困扰评分值指示更大的症状严重程度或困扰，并且更低的评分指示最小的症状严重程度。

在一些实施方案中，经由本文所述的膀胱内装置递送曲司氯铵。在一些实施方案中，个体对装置具有高耐受性(例如，少于约30％、20％、15％、10％、5％或2％的个体需要在完成预定治疗之前移除装置。

在一些实施方案中，方法不会在个体中引起重大程度的不良事件。示例性不良事件包括尿路感染(UTI)、膀胱疼痛、血尿、窦炎和膀胱不适。在一些实施方案中，少于约50％、40％、30％、25％或20％的个体在治疗期间发生UTI。在一些实施方案中，少于约50％、40％、30％、25％或20％的个体在治疗期间发生膀胱疼痛。在一些实施方案中，少于约50％、40％、30％、25％或20％的个体在治疗期间发生血尿。在一些实施方案中，少于约50％、40％、30％、25％或20％的个体在治疗期间发生窦炎。在一些实施方案中，少于约50％、40％、30％、25％或20％的个体在治疗期间发生膀胱不适。

在一些实施方案中，在施用曲司氯铵后，个体的膀胱排尿后残余尿量(PVR)减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，在施用曲司氯铵后约7天、21天或35天内观察到所述减少。

递送

I.膀胱内装置

a.装置形状

在一些实施方案中，本文提供的方法包括使用膀胱内装置向膀胱局部递送有效量的曲司氯铵。在一些实施方案中，膀胱内装置具有部署形状和保持形状。例如，该装置可在适于穿过内腔(例如，尿道)插入个体的膀胱中的相对拉直或未盘绕的形状(部署形状)与适于将该装置保持在膀胱内的保持形状之间可弹性变形。出于本公开的目的，术语诸如“相对扩展的形状”、“相对较高轮廓的形状”或“保持形状”通常表示适于将装置保持在预期植入位置的任何形状，包括但不限于适于将装置保持在膀胱中的椒盐卷饼形状或其他盘绕形状(例如，包括双椭圆形或重叠线圈)。保持形状使得装置在个体排尿时不会被夹带在尿液中并被排出。类似地，术语诸如“相对较低轮廓的形状”或“部署形状”通常表示适于将药物递送装置部署到身体(例如膀胱)中的任何形状，包括但不限于，包括适于穿过导管、膀胱镜或定位在尿道或膀胱中的其他部署器械，例如，用于从正常尿流受阻的个体的膀胱中引流尿液的耻骨上膀胱造口术或耻骨上导管(也称为膀胱造口术或膀胱上造口术)的工作通道部署装置的线性或细长形状。在实施方案中，药物递送装置可自然地呈现相对扩展的形状，并且可手动地或借助于外部设备而变形为相对较低轮廓的形状以插入身体中。例如，该外部设备可为被构造用于经尿道插入的插入器。一旦被部署，膀胱内装置可自发地或自然地恢复到初始的、相对扩展的形状以保持在身体中。在一些实施方案中，装置表现得像弹簧，响应于压缩负载而变形(例如，使装置变形为部署形状)，但一旦移除负载该装置就自发地恢复到保持形状。

在一些实施方案中，可通过在装置中包括形状保持框架(即，“保持框架”)来提供前述段落中所述的膀胱内装置的形状改变功能，诸如已公布的申请US2012/0203203、US2013/0158675、US2015/0360012、US20150165177、US2015/0165178、US20160199544、WO2014/145638、WO2015200752和WO2011/031855中所公开的那些，这些申请以引用方式并入本文。在一些实施方案中，装置可包括保持框架内腔，保持框架被固定在该内腔中，该保持框架可为弹性线，例如，超弹性合金诸如镍钛诺。保持框架可被构造成自发地恢复到保持形状，诸如“椒盐卷饼”形状或另一种盘绕形状，诸如在先前并入的申请中所公开的那些。具体地讲，保持框架可将装置保持在身体中，诸如膀胱中。保持形状使得装置在个体排尿时不会被夹带在尿液中并被排出。例如，保持框架可具有弹性极限和模量，该弹性极限和模量允许将装置以相对较低轮廓的形状引入身体中，允许装置一旦进入身体内部就恢复到相对扩展的形状，并且阻止装置响应于预期的力(诸如与逼尿肌的收缩和排尿相关联的流体动力)而在身体内呈现相对较低轮廓的形状。因此，一旦被部署，装置可保持在个体的膀胱中，从而限制或防止意外排出。

在一些其他实施方案中，可通过至少部分地以热定形弹性聚合物来形成装置壳体而提供膀胱内装置的形状改变功能，例如，如WO 2016/172704所述。

用于形成装置主体(即，壳体)的材料至少部分地可为弹性的或柔性的，以允许装置在部署形状和保持形状之间移动。当装置处于保持形状时，保持框架部分可趋于位于药物贮存器部分的内部，但在其他情况下，保持框架部分可定位在药物贮存器部分的内部、外部、上方或下方。用于形成装置主体的材料可为水可透过的，使得一旦装置被部署到膀胱中，增溶流体(例如，尿液)就可进入药物贮存器部分以溶解容纳在药物贮存器中的非液体形式的曲司氯铵、化学治疗剂、免疫调节剂、附加治疗剂、功能剂、或它们的组合。例如，可使用有机硅或另一种生物相容性弹性体材料。在其他实施方案中，装置主体可至少部分地由水不可透过的材料形成。

在一些实施方案中，装置主体由弹性的生物相容性聚合物材料制成。该材料可为不可吸收的或可吸收的。示例性不可吸收材料包括选自以下的合成聚合物：聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氨酯)、纤维素、乙酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其他氟化聚合物、以及聚(硅氧烷)。示例性可吸收材料，具体地讲可生物降解的或可生物溶蚀的聚合物，包括选自以下的合成聚合物：聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、假聚(氨基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(己内酯)(PC)衍生物、基于氨基醇的聚(酯酰胺)(PEA)和聚(辛二醇柠檬酸酯)(POC)、以及其他可固化的生物可吸收弹性体。基于PC的聚合物可能需要附加的交联剂，诸如赖氨酸二异氰酸酯或2,2-双(e-己内酯-4-基)丙烷，以获得弹性体特性。也可采用上述材料的共聚物、混合物和组合。

在一些实施方案中，装置主体包含有机硅、热塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、或它们的组合。在一些实施方案中，装置主体包含两种不同的热塑性材料，其中的一种是亲水性热塑性聚氨酯并且是药物可透过的，另一种是药物不可透过的。药物不可透过的材料可选自亲水性聚氨酯、亲水性聚酯和亲水性聚酰胺。装置主体可包括使用一种或多种这些材料通过挤出或共挤出工艺形成的环形管，如美国公布2016/0310715中所述，该公布以引用方式并入本文。

b.药物芯/有效载荷

在其中曲司氯铵从膀胱内药物递送装置递送的实施方案中，组分可以各种形式容纳在装置中，这可取决于装置可控制地将组分释放到膀胱中的流体(例如，尿液)中的特定机制。在一些实施方案中，组分以固体、半固体或其他非液体形式提供，这可有利地促进在使用装置之前组分的稳定储存，并且可有利地使得装置的组分有效载荷能够以比在以液体溶液形式容纳组分的情况下可能的体积更小的体积储存。在一些实施方案中，非液体形式选自片剂、颗粒剂、球剂、散剂、半固体(例如，膏剂、霜剂、糊剂或凝胶)、胶囊、以及它们的组合。在一个实施方案中，组分是多种片剂形式，诸如美国专利9,757,546中所述的微型片剂。

例如，曲司氯铵可采用诸如油性或含水溶媒中的悬浮液、溶液、胶体、胶束或乳液的形式，并且可包含配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另选地，活性成分可为通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得的粉末形式，用于在使用之前与合适的载体(例如，无菌无热原的水)结合。

在一个实施方案中，曲司氯铵与一种或多种赋形剂一起配制，这些赋形剂包含增粘剂以控制曲司氯铵从装置壳体中的释放孔释放。在另一个实施方案中，装置贮存器包括曲司氯铵和增粘剂两者，但它们不是共同配制的，而是在贮存器内的离散区域中提供，例如作为单独的片剂提供。合适的增粘剂(包括但不限于聚环氧乙烷(PEO))在制药领域中是已知的。在该实施方案的一些变型形式中，增粘剂可与脲或另一种渗透剂一起提供(例如，配制)。

在一个实施方案中，向个体的膀胱递送曲司氯铵连同增溶剂。在一个实施方案中，增溶剂为脲。在一个实施方案中，脲以片剂或其他固体形式提供，并且与曲司氯铵一起装载在膀胱内药物递送装置的药物贮存器中。根据装置，脲还可用作渗透剂，以促进药物贮存器中渗透压的产生。在一个具体实施方案中，曲司氯铵和渗透剂被构造为定位在药物贮存器的不同区域内的单独有效载荷(即，散剂、片剂或其他固体形式)，如PCT WO2015/026813(Lee等人)中所述，该专利以引用方式并入本文。

在一些实施方案中，装置可包括药物贮存器内腔。在这些实施方案中的一些中，每个药物贮存器内腔可容纳一个或多个药物片剂或者其他固体药物单元。在一个实施方案中，装置在多个离散的药物贮存器内腔中容纳约10个至100个圆柱形药物片剂诸如微型片剂。在某些实施方案中，微型片剂可各自具有约1.0mm至约3.3mm(诸如约1.5mm至约3.1mm)的直径和约1.5mm至约4.7mm(诸如约2.0mm至约4.5mm)的长度。在一些其他实施方案中，药物贮存器内腔容纳粉末形式或颗粒形式的曲司氯铵。

在一些实施方案中，膀胱内装置容纳和释放功能剂连同曲司氯铵。功能剂可有利于药物从装置的释放和/或可有利于膀胱尿液中的曲司氯铵的稳定(即，降解延迟)。例如，如果关注尿液中曲司氯铵的蛋白水解降解，则功能剂可包括抗蛋白酶。

c.药物壳体

可通过不同的作用机制来驱动和控制曲司氯铵从本文所述的膀胱内装置中释放。在各种实施方案中，药物可通过扩散穿过药物壳体的壁、通过扩散穿过药物壳体的壁中的一个或多个限定的孔、通过渗透压穿过药物壳体中的孔、通过渗透压穿过一个或多个瞬时形成的微通道、通过与膀胱中的尿液接触的药物制剂的溶蚀或者通过它们的组合从膀胱内药物递送装置中释放。在一些实施方案中，药物释放通过药物扩散穿过限定装置壳体的一部分的药物可透过的聚合物或基体组成部分或从其药物扩散来控制。在一个实施方案中，装置包括药物可透过的聚合物组成部分。

壳体的尺寸(包括壁的厚度)可基于待容纳的药物(和功能剂，如果有的话)制剂的体积、药物从装置主体/壳体的所需递送速率、装置在身体内的预期植入位点、装置所需的机械完整性、所需的释放速率或对水和尿液的渗透性、在初始释放开始之前所需的诱导时间以及插入身体中所需的方法或途径等因素来选择。在其中壳体为管的实施方案中，管壁厚度可基于管材料的机械特性和透水性来确定，因为太薄的管壁可能不具有足够的机械完整性，而太厚的管壁可能经历从装置初始药物释放的不期望的长诱导时间和/或可能不具有足够的柔韧性以允许通过尿道或其他狭窄的体腔进行递送。

在一些实施方案中，壳体可包括具有约2mm至约5mm的内径的细长环形管。药物和功能剂(如果有的话)可为直径与细长环形管的内径基本上相同的固体片剂。在一些实施方案中，壳体容纳一个或多个包含药物的第一单元(例如，片剂)和一个或多个包含功能剂的第二单元(例如，片剂)，该功能剂有利于药物的释放和/或有利于膀胱尿液中的曲司氯铵的稳定。第一单元片剂中的一个或多个可填充管的内腔的约1cm至约3cm的长度，并且第二单元片剂中的一个或多个可填充管的内腔的约10cm至约15cm的长度。在一个实施方案中，第一单元的体积与第二单元的体积的比率为约0.05至约0.5。设想了片剂有效载荷的其他长度和比率。

在一些实施方案中，壳体可为具有0.1mm至0.4mm的壁厚(诸如0.2mm的壁厚)的细长环形管。壳体材料可包括一种或多种生物相容性弹性体。可选择壳体材料使得壳体具有25A至80A的硬度，诸如25A、50A、65A、70A或80A。

在各种实施方案中，膀胱内装置可连续地或间歇地释放药物以实现膀胱中药物的浓度，从而在膀胱中的尿液中产生持续的治疗有效的药物浓度，如本文提供的方法中所述。在某些实施方案中，膀胱内装置可以1mg/天至1000mg/天，例如20mg/天至300mg/天或25mg/天至300mg/天的量释放曲司氯铵。在某些实施方案中，这些释放速率在治疗期内提供，如本文所述。在某些实施方案中，这些释放速率在14天至21天的治疗期内提供。

d.渗透和扩散系统

在体内部署之后，装置释放曲司氯铵。如上所述，由于装置的内部和外部之间的渗透压梯度，药物可在渗透压的力的作用下通过装置中的一个或多个孔口或者通孔而发生释放。也可通过扩散发生释放，由于装置的内部和外部之间的药物浓度梯度，由此药物穿过装置中的一个或多个孔口或者通孔和/或穿过装置的药物可透过的壁。这些释放模式在单个装置内的组合是可能的，并且在一些实施方案中是优选的，以便实现从任一模式单独不易实现的总体药物释放曲线。

在其中装置包括固体形式的药物的一些实施方案中，药物在装置内溶解之后发生药物从装置的洗脱。体液进入装置，接触药物并使药物溶解，并且此后溶解的药物在渗透压下或经由扩散从装置扩散或从装置流出。该“溶解的药物”可包括在悬浮液中的药物的微米级和纳米级颗粒，这些颗粒在药物的固体形式基本上溶解之后保持不变，并且还能够例如通过装置壳体中的孔从装置释放。例如，药物可在与膀胱中的尿液接触时溶解。在某些实施方案中，壳体的水可透过的壁部分对水溶液中的药物是可透过的，使得溶解的药物经由壁部分释放，在本文中也称为“跨壁扩散”。在将装置部署在个体的膀胱中之后，尿液渗透穿过壁，进入贮存器，并溶解曲司氯铵和功能剂(如果存在的话)。在一些实施方案中，由于装置的内部和外部之间的药物浓度梯度，然后药物以受控的速率直接扩散穿过壁。例如，壳体和/或任何水或药物可透过的壁部分可为有机硅、热塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或它们的组合。

在一些实施方案中，膀胱内装置包括(i)主体，该主体包括界定限定在主体内的贮存器的壁，其中壁具有预成形通孔，并且包括水可透过部分，并且主体包括弹性部分；(ii)药物制剂，该药物制剂包含曲司氯铵，设置在贮存器内；和(iii)约束塞，该约束塞封闭主体的开口并且接触主体的弹性部分，其中开口与贮存器流体连通，其中壁的水可透过部分被构造成允许水进入装置并且接触贮存器中的药物制剂，并且其中通过以下方式控制曲司氯铵从装置的释放：(a)通过壁中的预成形通孔释放曲司氯铵，以及(b)在贮存器内产生能有效地形成一个或多个微通道的流体静压时，通过在主体的弹性部分与约束塞之间瞬时形成延伸到开口的一个或多个微通道来释放曲司氯铵。药物制剂可为多个片剂的形式，并且主体可为有机硅管的形式。这些实施方案在PCT/US18/16463中做了进一步的描述，该文献以引用方式并入本文。

在第一方面，如图1A至图1D所示，本文所述的药物递送装置50包括一个或多个约束塞56，该一个或多个约束塞与装置主体52的弹性部分54接触，以允许经由装置主体的远侧开口释放药物，如授予Lee的美国专利申请公布2016/0008271中所述，该专利申请公布的相关部分以引用方式并入本文。然而，在某些实施方案中，与授予Lee的美国专利申请公布2016/0008271的无孔口(即，没有预定义的孔系统)相反，如图2和图3A所示，装置包括设置在装置主体52的壁中的至少一个预成形通孔(即，孔口)66。

因此，在某些实施方案中，如图1至图4所示，药物递送装置50包括：主体52，该主体具有界定限定在主体52内的贮存器60的壁，该壁具有设置在其中的至少一个预成形通孔66并且包括水可透过部分64，主体52包括弹性部分54；药物制剂58，该药物制剂包含药物，药物制剂58设置在贮存器60内；和至少一个约束塞56，该至少一个约束塞封闭主体52的开口并且接触主体52的弹性部分54，该开口与贮存器60流体连通。壁的水可透过部分64被构造成允许水进入药物递送装置50并接触位于贮存器60中的药物制剂58，并且通过以下方式中的至少一种方式控制药物58从装置50的释放：(i)通过至少一个预成形通孔66(即，孔、孔口)释放药物58，以及(ii)在产生能有效地形成一个或多个微通道62的流体静压时，通过在主体52的弹性部分54与至少一个约束塞56之间瞬时形成延伸到开口的一个或多个微通道62来释放药物。在这些实施方案中，约束塞56可在装置50的远侧端部开口处部分或完全不密封。已发现此类系统提供一致且可再现的药物释放曲线，同时提供安全阀系统，该安全阀系统在通孔被部分或完全阻塞时有利地提供药物的释放。因此，可操作装置以经由预成形孔口释放药物，并且直到药物贮存器内的流体静压达到约束塞的阈值压力，此时经由约束塞进行释放。例如，通过至少一个预成形通孔释放药物可被渗透驱动。

在第二方面，如图5至图6所示，本文所述的药物递送装置50包括密封的远侧端部(示出为用粘合剂70密封)，其中一个或多个约束塞56与装置主体52的弹性部分54接触，以允许经由装置主体52(例如侧壁)中的邻近约束塞56的预成形释放端口68来释放药物。弹性部分54可位于或靠近装置50的端部(如图9至图10所示)，或者可以其他方式沿着装置的长度设置，诸如设置在装置的中心处或附近。约束塞56可邻近装置主体52中的一个或多个预成形释放端口68定位，使得当药物贮存器60内尚未达到阈值流体静压时，约束塞56覆盖并有效地封闭预成形释放端口68。在此类实施方案中，装置的约束塞56和弹性部分54可类似于上文所述以及授予Lee的美国专利申请公布2016/0008271中的那些，不同的是在药物贮存器60达到阈值流体静压时瞬时形成的一个或多个微通道62从药物贮存器60延伸到预成形释放端口68。

因此，在某些实施方案中，如图5至图6所示，药物递送装置50包括：管状主体52，该管状主体包括界定限定在主体内的贮存器60的壁，该壁具有水可透过部分64和弹性部分54，该弹性部分具有设置在其中的至少一个预成形释放端口68(例如，通孔、孔、孔口、狭缝)；药物制剂58，该药物制剂包含药物，药物制剂58设置在贮存器60内，其中壁的水可透过部分64允许水进入药物递送装置并接触位于贮存器60中的药物制剂58；和至少一个约束塞56，该至少一个约束塞固定在贮存器60内，与主体52的弹性部分54接触并邻近至少一个预成形释放端口68，使得在贮存器60内产生能有效地形成一个或多个微通道62的流体静压时，至少一个约束塞56经由至少一个预成形释放端口68，通过在主体的弹性部分54和至少一个约束塞56之间瞬时形成延伸到至少一个预成形释放端口68的一个或多个微通道62来控制药物从装置的释放。在这些实施方案的某些中，至少一个预成形释放端口68是设置在主体52的壁中的通孔或狭缝。

可使用任何合适数量和位置的约束塞56和预成形释放端口68来实现期望的药物释放曲线。例如，如图5B所示，装置50可包括在管状装置主体52中彼此间隔开180度的两个预成形端口68(此处示出为孔)，使得单个约束塞56邻近两个孔定位。如图5B所示，一对孔68和对应的约束塞56可设置在装置的每个远侧端部处或附近。例如，如图6B所示，单个预成形端口68(此处示出为狭缝)可邻近每个约束塞56设置。如图6B所示，预成形端口68和对应的约束塞56可设置在装置的每个远侧端部处或附近。

在一些实施方案中，药物递送装置包括如WO2014/145638和美国公布2016/0310715中所述的渗透系统，两者全文以引用方式并入本文。在一些实施方案中，药物递送装置包括壳体，该壳体具有由第一壁结构和亲水性第二壁结构界定的封闭药物贮存器内腔；以及药物制剂，该药物制剂包含曲司氯铵，容纳在药物贮存器内腔中，其中第一壁结构对水是可透过的或不可透过的并且对药物是不可透过的，并且第二壁结构对曲司氯铵是可透过的。

在一些实施方案中，装置壳体具有界定和限定装置的药物贮存器的壁，这些壁由用作第一壁结构的第一材料和用作第二壁结构的第二材料制成，使得药物释放基本上仅通过第二材料发生。在一个实施方案中，装置不包括孔；药物释放仅通过扩散穿过第二壁结构发生。如本文所用，术语“对药物不可透过”和“对水不可透过”是指壁结构对药物或水基本上是不可透过的，使得在治疗性释放期内基本上没有药物或水经由壁结构释放。为了在膀胱中使用，期望装置在逼尿肌收缩期间是顺应性的(即，易于弯曲、感觉柔软)，以便避免或减轻对患者带来的不适和刺激。因此，第一构造材料和第二构造材料的硬度是设计考虑因素，并且高硬度材料的比例可在构造给定尺寸的装置壳体的同时保持其在膀胱中适当地顺应的过程中受到限制。例如，TecophilicTM热塑性聚氨酯(Lubrizol Corp.)的肖氏硬度可大于70A，诸如80A至65D，而有机硅管材的肖氏硬度可为50A至70A。因此，利用这两种不同聚合物材料的组合而不是使装置完全由水溶胀性亲水性药物可透过的第二材料制成可为有利的。

第一壁结构和第二壁结构的布置可采用多种形式。在某些实施方案中，第一壁结构为圆柱形管，并且第二壁结构为设置在圆柱形管的至少一个端部处的端壁，或者第一壁结构和第二壁结构彼此相邻并且一起形成圆柱形管。即，药物释放通过药物扩散穿过限定封闭装置壳体的一部分的药物可透过的组成部分来控制。药物可透过的壁结构可被定位、设定尺寸并具有材料特性以提供受控的药物从装置扩散的所需速率。在一些实施方案中，药物可透过的壁可包括在管的端部处或附近被稳定在管的内腔中的圆盘，该圆盘任选地被夹在内垫圈和外垫圈之间。在一些实施方案中，药物可透过的壁为管状壳体的侧壁的一部分，或为位于管状壳体的端部处的端塞的一部分。

可选择由水可透过的材料形成的壁部分的长度和宽度，以提供进入由装置壳体限定的贮存器中的所需的水通量速率。在一个实施方案中，当在垂直于内腔轴线的横截面中观察时，水可透过的壁部分的宽度可通过限定壁的弧角来量化。可控制装置壳体的水可透过的区域以给出渗透水吸入的选定面积并且因此给出渗透水吸入的速率，并且还有利地保持由合适的生物相容性弹性体形成的装置的合适的总体尺寸和弹性。有利地，通过共挤出工艺形成装置壳体，水可透过的区域的结构变型形式可用常规共挤出设备通过选择加工参数来产生，从而有利地提供经济有效地制造多种结构装置构型的能力。在一些实施方案中，水可透过的区域的长度沿装置的总体长度的仅一部分延伸。在此类实施方案中，可因此采用水可透过的区域的较大弧角，同时在延长的时间段内将药物释放速率保持在期望的水平。此类膀胱内装置壳体在例如US 2016/0310715中有所描述。

在一些实施方案中，壁可在该壁的圆周上具有变化的厚度，例如，药物可透过的部分的厚度可小于药物不可透过的部分的厚度。此外，较薄的药物可透过的壁结构可相对于相邻的、较厚的药物不可透过的壁结构设置在各种位置处。在一些实施方案中，药物释放通过药物扩散穿过限定封闭装置壳体的一部分的药物可透过的组成部分来控制。药物可透过的壁结构可被定位、设定尺寸并具有材料特性以提供受控的药物从装置扩散的所需速率。

在一些实施方案中，药物递送装置包括壳体，该壳体包括彼此相邻并一起形成限定药物贮存器内腔的管的第一壁结构和第二壁结构；以及容纳在药物贮存器内腔中的药物，其中：(i)第二壁结构或第一壁结构和第二壁结构两者对水是可透过的；(ii)第一壁结构对药物是不可透过的并且第二壁结构对药物是可透过的，使得药物可通过扩散穿过第二壁结构而在体内释放；(iii)第二壁结构包括在垂直于管的纵向轴线的横截面中小于90％的管的横截面积；并且(iv)第一壁结构包含第一聚氨酯组合物。

在一些实施方案中，装置包括细长的弹性壳体，该壳体具有在第一封闭端和第二封闭端之间延伸的药物贮存器内腔；以及容纳在药物贮存器内腔中的药物，其中：(i)壳体包括管状壁结构，该管状壁结构包括：完全由对药物不可透过的第一材料形成的第一环形段和至少部分地由对药物可透过的第二材料形成的第二环形段，并且第二环形段被构造成通过扩散穿过第二环形段中的第二材料而在体内释放药物；并且(ii)第一环形段具有第一端部，该第一端部一体地形成并与第二环形段的第一端部连接。

在一些实施方案中，限定药物贮存器内腔的壁可具有变化的厚度。具有不同厚度的壁的壳体可改善壳体的柔韧性、可压缩性或两者。不同的壁厚也可有助于将固体药物单元固定在药物贮存器内腔中。

在一些实施方案中，膀胱内装置主体或壳体可包括在组装过程期间在药物贮存器装载药物有效载荷之后需要密封的开口(例如，在环形管的相对端处)。如果需要，可密封壳体(包括整体式壳体和模块化壳体单元)的这些限定的开口或端部中的任一者以封闭开口。该密封可用密封物质或结构来实现。密封结构可由生物相容性材料形成，包括金属诸如不锈钢、聚合物(诸如有机硅、陶瓷或蓝宝石)、或粘合剂、等或它们的组合。密封物质或结构可为可生物降解的或可生物溶蚀的。在一个实施方案中，将医用级有机硅粘合剂或其他粘合剂以流体或可加工的形式装载到开口中，并且然后在壳体开口内固化以将其密封。在一些实施方案中，壳体包括用于从装置释放药物的一个或多个预定孔。这些药物释放孔不是被密封的限定的开口。在其他实施方案中，壳体不包括预定的药物释放孔。

在一些实施方案中，装置在没有预定药物释放孔(即，孔口)的情况下释放药物。药物从没有预定药物释放孔的装置的释放可通过扩散或渗透压来驱动。此类合适的“无孔”释放系统的示例在PCT专利申请公布WO 2014/144066(TB 130)和美国专利申请公布2014/0276636(TB 134)中有所描述，这些专利申请公布以引用方式并入本文。

在一些实施方案中，药物递送装置包括渗透系统，如美国公布2016/0199544、美国专利8,679,094和美国公布2016/0008271中所述，它们以引用方式并入本文。

在一些实施方案中，药物递送装置包括如美国公布2016/0279399(TB137)中所述的渗透系统，该公布以引用方式并入本文。在使用此类系统的一些实施方案中，在将装置插入个体的膀胱中之前，可将曲司氯铵以液体形式装载到装置壳体中。

在一些实施方案中，装置包括限定贮存器的壳体；容纳在贮存器内的第一单元，该第一单元包括药物；以及容纳在贮存器内的不同于第一单元的位置的第二单元，其中第二单元包括促进在体内曲司氯铵从壳体释放的功能剂。在一些实施方案中，装置包括限定贮存器的壳体；容纳在贮存器内的第一单元，该第一单元包括药物；以及容纳在贮存器内的不同于第一单元的位置的第二单元，其中第二单元包括有利于膀胱尿液中的曲司氯铵的稳定的功能剂(即，抗蛋白酶剂)。在一些实施方案中，第一单元包括包含至少一种药物(例如曲司氯铵，诸如吉西他滨)的一个或多个固体片剂或散剂，并且第二单元包括一个或多个固体片剂或散剂(例如，其包含渗透剂诸如脲)。在一些实施方案中，壳体为具有内腔(即，贮存器)的细长弹性体管的形式，所有第一单元和第二单元的固体片剂排列并容纳在该内腔中。固体片剂的直径可与内腔的直径基本上相同。

当渗透释放是所需的药物释放模式时，第二单元中的功能剂可包括促进药物渗透释放的渗透剂。例如，渗透剂可具有比药物更高的溶解度，使得渗透剂加速药物的溶解和/或随后的释放。这有利地允许从基于渗透递送的装置递送通常仅经由扩散来递送的低溶解度药物或其他药物。装置可表现出诱导期，同时溶解足够体积的功能剂和/或药物以实现渗透压梯度。

随后，装置可在延长期内表现出零级释放速率，然后在衰减期内表现出降低的非零级释放速率。所需的递送速率可通过控制/选择装置的各种参数来实现，这些参数包括但不限于水可透过的壁的表面积和厚度；用于形成壁的材料对水的渗透性；孔的形状、尺寸、数量和放置；以及药物和功能剂的溶解曲线。

本文所述的装置还可被构造成单独地经由扩散或经由扩散与渗透释放组合来释放药物。装置可被构造成允许溶解的药物穿过壳体的一部分或者其中的一个或多个孔。

另选地，或者与水可透过的壁部分组合，壳体可包括被构造成允许流体在体内进入贮存器的至少一个孔。壳体还可包括被构造成允许溶解的药物从其中穿过的一个或多个孔或者通孔。

在渗透系统的一些实施方案中，装置壳体包括水可透过的第一弹性体材料和水不可透过的第二弹性体材料，其中两种材料被选择为对容纳在壳体中的药物是不可透过的。

图7A至图7C示出了可用于本文所述方法的膀胱内装置的一个实施方案。装置100包括药物贮存器部分102和保持框架部分104。在图7A中，装置100被示出为适于保持在个体的膀胱内的相对扩展的形状。在图7C中，装置100被示出为相对较低轮廓的形状，以用于通过部署器械200(诸如膀胱镜或其他导管)的工作通道202部署，例如用于插入并穿过尿道且进入患者的膀胱中。在将药物递送装置部署(将装置释放)到膀胱中之后，装置100可呈现相对扩展的形状以将药物递送装置保持在膀胱中。在例示的实施方案中，药物递送装置100的药物贮存器部分102和保持框架部分104纵向对齐，并且沿着其长度一体地形成或以其他方式彼此联接。

药物递送装置100包括限定药物贮存器内腔108和保持框架内腔110的弹性或柔性装置主体106。药物贮存器内腔108被构造成容纳呈多个固体药物单元112的形式的药物(例如，曲司氯铵)，以形成药物贮存器部分102。相邻药物单元112之间形成的空隙116或断裂允许药物单元112相对于彼此移动，使得装置100尽管装载有固体形式的药物但是仍是柔性的。保持框架内腔110被构造成容纳保持框架114以形成保持框架部分104。

如图7B的横截面视图所示，装置主体106包括限定药物贮存器内腔108的管或壁122以及限定保持框架内腔110的管或壁124。管122、124和内腔108、110可为基本上圆柱形的，其中药物贮存器内腔108具有比保持框架内腔110相对更大的直径，但是可基于例如待递送药物的量、保持框架的直径、和部署考虑因素(诸如部署器械的内径)来选择其他构型。装置主体106可诸如经由模制或挤出一体地形成，但是管122、124也可能单独构造和组装。限定保持框架内腔110的壁124可沿着限定药物贮存器内腔108的壁122的整个长度延伸，使得保持框架内腔110具有与如图所示的药物贮存器内腔108相同的长度，但是在其他实施方案中，一个壁也可短于另一个壁。另外，在例示的实施方案中，两个壁122、124沿着装置的整个长度附接，但是也可采用间断附接。

如图7A所示，药物贮存器内腔108装载有串行布置的多个药物单元112。例如，可装载介于约10个和约100个之间的药物单元112，诸如介于约20个和约80个之间的药物单元112。药物单元可为例如片剂、小珠或胶囊。根据贮存器和药物单元的尺寸，可使用基本上任何数量的药物单元。药物贮存器内腔108包括开口端部130和132，这些开口端部被示出为在药物贮存器内腔108的相对端部处的相对圆形的开口。在装置装载和组装期间，这些开口中的至少一个开口为待放置到药物贮存器内腔108中的药物单元112提供入口。

在装载药物单元112之后，端塞120阻挡开口130和132。端塞120可为圆柱形的，并且可通过摩擦接合和/或粘合剂或其他紧固方式固定在药物贮存器内腔108中。如图所示，每个端塞120包括孔118，以提供用于从药物贮存器内腔108释放药物的通道。在一些另选的实施方案中，这些端塞中的仅一个端塞包括孔。在一些其他另选的实施方案中，这些端塞中的任一个端塞均不包括孔，并且在那些实施方案中的一些实施方案中，管壁122包括限定孔以通过该限定孔释放药物。

保持框架内腔110装载有保持框架114，该保持框架可以是弹性线，诸如镍钛诺线，该弹性线被(热)定形成图7A所示的重叠盘绕形状。保持框架114可具有弹性极限和模量，该弹性极限和模量允许将装置100以相对较低轮廓的形状引入身体中，允许装置100一旦进入身体内部就恢复到相对扩展的形状，并且阻止装置响应于预期的力(诸如与逼尿肌的收缩和排尿相关联的流体动力)而在身体内呈现相对较低轮廓的形状。

e.基于溶蚀的系统

在可与包含低溶解度药物的片剂一起使用的一些实施方案中，药物以固定在具有暴露的片剂面的装置中的片剂形式提供，使得药物从装置的释放通过受控的溶蚀/溶解发生，如美国专利9,107,816中所述。在一些实施方案中，装置可包括模块化壳体。该模块化壳体通常由至少两个单独的壳体单元形成，每个单元容纳至少一个固体药物单元。形成每个壳体单元的材料限定能够容纳固体药物单元的至少一个药物贮存器内腔。药物贮存器内腔可具有一个或多个限定的开口。例如，药物贮存器内腔可具有两个相对的开口，所述两个相对的开口对应地暴露容纳在其中的至少一个固体药物单元的相对的端面。在某些实施方案中，模块化壳体中的至少两个单独的壳体单元通过保持框架直接或间接地连接。在一些实施方案中，模块化壳体单元可放置在保持框架上以形成“手镯”设计。装置可具有一个壳体单元或多个壳体单元。壳体单元的数量可仅受其所连接的保持框架的尺寸的限制。

在一些实施方案中，单独的壳体单元中的一个或多个包括保持框架内腔，共用的保持框架延伸穿过该保持框架内腔。在某些实施方案中，每个壳体单元的保持框架内腔和药物贮存器内腔彼此平行地布置。在具体实施方案中，每个壳体单元的保持框架内腔和药物贮存器内腔彼此垂直地布置。在另外的实施方案中，每个壳体单元的保持框架内腔和药物贮存器内腔以除0°(平行)和90°(垂直)之外的角度诸如5°、10°、30°、45°、60°或85°布置。在另外的实施方案中，本文所述的装置包括具有以下构型中的至少两种的两个或更多个壳体单元：(1)保持框架内腔和药物贮存器内腔基本上彼此平行地布置，(2)保持框架内腔和药物贮存器内腔基本上彼此垂直地布置，以及(3)保持框架内腔和药物贮存器内腔以除0°(平行)和90°(垂直)之外的角度布置。

f.一体化的有机硅-药物递送系统

在一些实施方案中，装置可包括弹性聚合物-药物基体，如WO2015/200752中所述，该文献全文以引用方式并入本文。

g.具有多个释放部分的装置

在一些实施方案中，装置包括至少两个药物释放部分，至少一个释放部分以不同于另一个释放部分的速率释放药物，如WO2011/031855中所述，该文献全文以引用方式并入本文。释放部分可通过具有不同的构型、通过容纳不同的药物制剂、或通过采用不同的释放机制、等或它们的组合来实现不同的释放速率。可组合释放部分以实现所需的释放曲线。例如，装置可包括释放部分，该释放部分在初始释放开始之前表现出不同的诱导或延滞时间，在释放开始之后以不同的速率或根据不同的释放曲线释放药物，或者在药物负载基本上耗尽之前在不同的时间段内释放药物，等或它们的组合。可组合不同的释放部分以从作为整体的药物递送装置实现所需的释放曲线，诸如展示相对短的初始延滞时间并且此后展示在延长期内以相对恒定的速率继续释放的释放曲线。

在一些实施方案中，装置装载有多个固体药物片剂形式的药物，该固体药物片剂的尺寸可小于常规药物片剂。因为装置控制药物释放到身体中，所以药物本身可包含很少或不包含控制药物释放的赋形剂。相反，药物片剂中存在的赋形剂可主要存在或完全存在，以促进制片过程或体内溶解。因此，装置可基于体积或重量提供高药物有效载荷，然而装置可足够小以用于以微创方式在体内部署。

药物壳体还允许药物在植入时或在体内溶解之后以液体或半固体形式流出。壁可由药物可透过的材料形成，该药物可透过的材料允许药物沿其整个长度穿过药物壳体流出。壁也可至少部分地根据药物形式由对药物可半透过的材料形成。例如，壁可对一种形式诸如带电形式的药物是可透过的，而不是另一种形式诸如不带电形式(例如，碱形式相对于盐形式)。壁还可包括完全穿过该壁形成的一个或多个开口或者通道，以允许药物离开药物壳体。

药物部分可具有本文所述的特性或构型的任何组合，这意味着可提供孔、省略孔、用通孔取代孔或者用附加的孔或通孔增强孔；壳体可具有带开孔结构或闭孔结构的多孔壁；一个或多个可降解定时结构或者释放调节结构可与壳体相关联；或者它们的任何组合。

根据药物壳体的构型，药物片剂可以除串行布置之外的任何布置排列。药物片剂可填充药物壳体的除整个药物壳体之外的任何部分，如所阐明的。填充材料诸如有机硅粘合剂可用于填充药物壳体的未装载有药物片剂的任何部分，或者可使用空气，从而增加装置的浮力。药物片剂的组成可相同或可沿装置变化。药物也可为除药物片剂之外的形式，诸如其他液体、半固体或固体形式(例如，颗粒)。

在一些实施方案中，药物递送装置包括与单个保持部分相关联的至少两个离散或者分离的药物部分。药物部分可为各自与保持部分相关联的单独药物壳体，或者药物部分可为与保持部分相关联的单个药物壳体内的单独区域。

每个药物部分可由药物壳体壁的一部分和至少一个分隔结构限定，该至少一个分隔结构将药物部分与第二药物部分隔开。分隔结构可为插入壳体中的塞(诸如，圆柱体、球体或圆盘等)，该塞由于其尺寸而固定在适当位置或者用粘合剂将其固定在适当位置。分隔结构还可为(诸如，通过模制)直接在其中形成的壳体的一部分。

具有至少两个离散部分的装置可适于从对应数量的药物贮存器受控地释放至少两个药物有效载荷。这两个离散部分可具有与本文所述相同的构型或不同的构型。根据含量(诸如活性成分含量或赋形剂含量)、形式(诸如盐形式或碱形式)、状态(诸如液态、半固态或固态)等等或它们的组合，两个药物有效载荷可彼此相同或可彼此不同。因此，这两个离散部分可同时或不同时、以相同速率或不同速率、经由相同释放机构或不同释放机构、或者它们的任何组合来释放这两个药物有效载荷。

例如，一个药物部分可被构造成在植入之后相对快速地释放其有效载荷，并且另一个药物部分可被构造成在开始释放之前经历诱导时间，或它们的组合。可分期进行开始释放不同药物部分中的两个有效载荷。快速释放药物部分的示例包括用作相对快速作用的渗透泵(诸如，具有相对较薄壁的有机硅管)的药物部分、装载有快速释放形式(诸如，液体形式或特殊配制的固体形式)的药物的药物部分、与相对快速作用的可降解定时结构相关联的药物部分、或者它们的组合。因此，装置可在初始急性阶段期间和维持阶段期间释放药物。

又如，一个药物部分可被构造成以比释放其他药物有效载荷相对更快的速率释放其药物有效载荷。例如，一个药物部分可容纳具有低水溶性的药物有效载荷以用于在相对于植入之后不久开始进行扩散释放，并且另一个药物部分可容纳高水溶性的药物有效载荷以用于在诱导期之后进行渗透释放。又如，一个药物部分可容纳液态的药物有效载荷以通过具有快速作用的可降解定时膜的孔进行快速释放，并且另一个药物部分可容纳固体片剂的另一个药物有效载荷以在体内溶解之后进行缓慢释放。又如，一个药物部分可具有相对固体壁，而另一个药物部分可具有穿过其壁形成的多个孔或孔口(由于扩散，该多个孔或孔口可增大释放速率)或者闭孔多孔壁(由于水或药物穿过该壁的渗透增加，该闭孔多孔壁可增大释放速率)。

可组合释放部分以实现所需的释放曲线。例如，装置可包括释放部分，该释放部分在初始释放开始之前表现出不同的诱导或延滞时间，在释放开始之后以不同的速率或根据不同的释放曲线释放药物，或者在药物负载基本上耗尽之前在不同的时间段内释放药物，等或它们的组合。可组合不同的释放部分以从作为整体的药物递送装置实现所需的释放曲线，诸如展示相对短的初始延滞时间并且此后展示在延长期内以相对恒定的速率继续释放的释放曲线。

通过将多个不同药物部分组合在单个装置中，该装置可呈现出期望的曲司氯铵释放曲线。来自装置的释放曲线总体上可为离散部分的释放曲线的总和，例如，其中第一部分在开始释放之前呈现出最小延滞时间，第二部分随着渗透压梯度起作用呈现出较短的诱导期，并且第三部分在开始之前随着可降解结构溶解或降解呈现出较长延迟。一旦从任何一个部分开始释放，释放速率就可在延长期内相对为零级，然后是衰减期。应当指出的是，三个离散部分为示例，并且可将任何数量或组合的离散部分用于实现期望的释放曲线。

因为不同药物部分可以仅是单个管状壳体内的分离区域，所以有利的是，构造和部署该装置可相对较简单，但是由于不同的药物有效载荷、孔放置和可降解定时结构，不同的药物部分呈现出不同的释放曲线。在其中药物部分使用例如不同材料、厚度或多孔单元结构的壁的其他实施方案中，壳体可沿其长度变化或者可使用单独的药物壳体。因此，可以一系列方式实现受控释放。

II.凝胶

在另一个实施方案中，可将包衣物质在膀胱内施用到膀胱壁(例如，施用到膀胱内部的尿道上皮区域)，其中包衣物质包含曲司氯铵以及一种或多种赋形剂材料，该一种或多种赋形剂材料提升了包衣物质对膀胱壁的附着性并在治疗期内提供曲司氯铵的连续受控释放。包衣物质可为黏膜粘附制剂，诸如凝胶、膏剂、霜剂、糊剂、膜、乳液凝胶、片剂、聚合物、或它们的组合。黏膜粘附制剂聚合物可包括水凝胶或亲水性聚合物、聚卡波非(例如，卡波姆等)、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、凝集素、聚乙二醇化聚合物、纤维素、或者它们的组合。合适的纤维素包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、或它们的组合。包衣物质可包括渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性示例包括二甲基亚砜(DMSO)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、脂质、表面活性剂、或它们的组合。包衣物质可被部署在膀胱中，使得包衣物质与膀胱壁接合。

可使用部署器械将包衣物质部署在膀胱中。部署器械可为被设计成导航通过身体的自然内腔以到达预期植入位点的任何装置。为了部署在膀胱中，部署器械的尺寸和形状可被设定成能够穿过个体的尿道或耻骨上膀胱造口术或耻骨上导管到达个体的膀胱。部署器械可为已知的装置诸如导管或膀胱镜，或者专门设计的装置。部署器械用于将包衣物质部署到身体中，并且随后从身体中移除，从而使包衣物质完全植入身体中。一旦如此植入，包衣物质就可在延长期内将药物释放到身体中。可使用类似的过程将本文所述的装置或药物中的任一者通过其他自然内腔部署到身体的其他部分中。例如，可使用部署器械以通过使部署器械穿过尿道或耻骨上膀胱造口术来将液体药物或药物制剂部署到膀胱中。

实施例

实施例1：用于治疗膀胱过度活动症的膀胱内曲司氯铵递送

本研究的目的是确认用曲司氯铵释放膀胱内系统(TAR-302)进行的曲司氯铵的持续局部递送。TAR-302是被动、不可吸收的曲司氯铵释放膀胱内系统，其主要作用模式是在一段时间(例如42天)内将曲司氯铵可控释放到膀胱中。

I.A部分。

本研究包括十例受试者。这些受试者是接受口服药物治疗失败的特发性膀胱过度活动症患者。在研究第0天通过插入器将TAR-302放置到膀胱中，并在研究第42天移除TAR-302。在42天的留置时间期间，TAR-302逐渐在膀胱中释放剂量为约4mg/天至8mg/天的曲司氯铵。参见图3A。

在第3天、第7天、第21天、第35天、第42天和第56天评估每日尿液曲司氯铵回收率。第PK取样天，平均每日总曲司氯铵回收率为约6.28mg/天，在3.03mg/天至8.31mg/天的范围内。灰色虚线表示通过以约20mg每日两次或60mg QD¹的剂量口服曲司氯铵施用来估计的每日曲司氯铵回收率。参见图8。

TAR-302疗法产生了良性不良事件分布。未观察到典型抗毒蕈碱全身副作用、潴留或结壳的证据。在给药结束时(即，第42天)，平均每日尿失禁次数从5.42次的基线减少至1.28次。参见图9B。在口服疗法难治性患者中，TAR-302的疗效优于后者使得平均每日尿失禁次数相对于基线减少了2.7次。参见图10A。TAR-302的疗效也优于(琥珀酸索利那新)和LA(酒石酸托特罗定)口服治疗，后两者分别使得平均每日尿失禁次数相对于基线减少了1.4次和0.8次。参见图10B。更显著地，在移除TAR-302后观察到持久的反应。在第84天(移除TAR-302后六周)，受试者平均每日尿失禁次数2.44次，这比基线5.42次减少了55％。参见图9B。

TAR-302还显著改善了排尿困扰评分和生活质量评分，如图11至图12所示。在用TAR-302治疗42天后，观察到困扰评分降低了40.3％。在移除TAR-302后六周，困扰评分降低了19.1分，这是有临床意义的改善。图12：类似地，在42天的TAR-302治疗期结束时，观察到生活质量评分显著增加了42.2分。即使在移除TAR-302后六周，在第84天，也观察到生活质量评分显著改善了17.9分。

a.结果指标

主要结果指标包括整个研究期间基于报告的不良事件(AE)、试验用药品事件(IPE)、体格检查(PE)、生命体征、临床实验室检查、计划的膀胱镜检查、膀胱超声检查、膀胱排尿后残余尿量(PVR)以及合并用药的使用来评估TAR-302的安全性。

次要结果指标包括以下内容。

1.整个研究期间基于例如耐受在指定时间段内留置TAR-302并且不需要在预定移除日期之前移除TAR-302(由于满足任何受试者停止标准或其他药物或装置组成相关不良事件)的受试者的百分比来评估对TAR-302的耐受性。

2.评估从第0天到第56天的血浆和尿液的药代动力学分析。例如，检查并分析血浆曲司氯铵暴露和尿液曲司氯铵暴露。

3.评估从第0天到第84天的相对于基线的尿失禁的减少。例如，评估并分析每日尿失禁次数相对于基线的负变化，其中尿失禁被定义为非自愿漏尿事件。

4.评估从第0天到第56天的每日排尿次数的减少。例如，评估并分析受试者如厕排尿的次数相对于基线的负变化。

5.评估从第0天到第56天的每次排尿的排尿量的增加。例如，评估并分析在单独的24小时期间内测量的(排尿量)相对于基线的增加。

其他结果指标包括评估从第0天到第84天的生活质量(QoL)。例如，通过让受试者回答以下问题中的任何一个或组合来评估QoL改善的证据：在过去的四周期间，a.受试者受到不舒服的排尿冲动困扰的程度；b.受试者被几乎或完全没有预警的突发排尿冲动困扰的程度；c.受试者被意外的少量漏尿困扰的程度；e.受试者被夜间排尿困扰的程度；f.受试者因为他/她必须排尿而起夜困扰的程度；g.受试者被与强烈排尿欲望相关联的漏尿困扰的程度；h.受试者的膀胱症状导致受试者规划前往公共场所卫生间的“逃生路线”的频率；i.受试者的膀胱症状使受试者感觉他/她自己有问题的频率；j.受试者的膀胱症状干扰他/她获得良好夜间休息的能力的频率；k.受试者的膀胱症状使他/她对自己在卫生间花费的时间感到沮丧或烦躁的频率；l.受试者的膀胱症状使他/她避免远离卫生间的活动(例如，行走、跑步、远足)的频率；m.受试者的膀胱症状将受试者从睡眠期间唤醒的频率；n.受试者的膀胱症状导致受试者减少他或她的体育活动(锻炼、运动等)的频率；o.受试者的膀胱症状导致受试者与他/她的伴侣或配偶出现问题的频率；p.受试者的膀胱症状导致在受试者与其他人旅行时由于需要中途前往卫生间而使得受试者不舒适的频率；q.受试者的膀胱症状影响他/她与家人和朋友的关系的频率；r.受试者的膀胱症状造成他/她尴尬的频率；s.受试者的膀胱症状导致他/她一到达他/她从未到过的地点就定位最近的卫生间的频率。

b.合格标准

纳入标准包括以下内容。1.受试者具有膀胱过度活动症(OAB)(尿频/尿急)伴急迫性尿失禁或混合性尿失禁伴主要急迫性成分的症状至少6个月。例如，根据日志记录，受试者每24小时排尿八次或更多次，或3天日志中记录了受试者至少有4次与尿急相关联的尿失禁次数(受试者每24小时或每天必定发作至少一次)。2.在接受抗胆碱能剂治疗OAB时，受试者反应不充分或副作用有限。

排除标准包括以下内容。1.受试者的年龄小于18岁。2.OAB由神经系统病症引起。3.筛选发现存在显著的肾功能障碍(肾小球过滤速率<30mL/min)。4.筛选发现存在任何原因引起的显著多尿(尿量>4,000mL/天)。5.存在盆腔放疗史。6.存在研究人员认为不适合纳入研究的膀胱癌或膀胱病变的病史。7.12个月内患有活动性恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计且接受预期治愈结果治疗的受试者除外。8.受试者具有可能妨碍TAR-302的安全放置、留置使用或移除的任何膀胱或尿道解剖特征。9.研究人员认为，受试者有显著压力性尿失禁病史。10.受试者患有活动性膀胱结石或在入选研究前<6个月内有膀胱结石病史。11.受试者有复发性症状性尿路感染(UTI)病史(>4次/1年)。12.受试者患有尿潴留或胃潴留或不受控制的窄角型青光眼。13.受试者的排尿后残余尿量(PVR)为300mL或更大。14.受试者对曲司氯铵、化学相关药物或组分赋形剂具有已知的超敏反应。15.受试者对装置材料(包括有机硅和镍钛诺)具有已知的超敏反应。16.受试者主动口服曲司氯铵。17.在签署知情同意书(ICF)之前30天内，对用于治疗OAB的当前药物(即，抗胆碱能剂、β-3肾上腺素能受体激动剂、解痉药、抗抑郁药或激素)添加了新药或变更了剂量。稳定的剂量必须持续到最后一次研究访视为止。如果先前使用并停药，则这些药物必须在第0天之前已停止>2周。18.在筛选访视前9个月内使用过膀胱内肉毒杆菌毒素。19.在筛选访视前30天内使用过膀胱内抗胆碱能药物。20.受试者有用于OAB治疗的非药物疗法史(即，InterStim疗法)。如果在研究第0天之前中断至少8周，则允许有非侵入性神经调节(即，经皮胫神经刺激(PTNS))史。21.妊娠(筛选时通过尿液检查证实)或哺乳期或有生育潜能且未使用可接受避孕方法的女性受试者。22.受试者患有可能导致不依从研究方案的医学病症。23.受试者在筛选访视前60天内已参加过另一项药物、装置或行为研究。24.受试者有研究人员认为禁止参与研究的任何显著心血管、肺部、肝、肾、胃肠、妇科、内分泌、免疫、皮肤病、神经或精神疾病或障碍的病史或者存在这些疾病或障碍。25.筛选访视前3个月内有以下任何一项病史。重大疾病/大手术(需要住院)，包括盆腔、下背部手术或与膀胱癌无关的规程；大多数门诊规程不排除在外；肾或输尿管结石疾病或器械；分娩。

II.B部分。

这项开放标签1b期研究评价了TAR-302在口服疗法难治性或不耐受的特发性膀胱过度活动症(iOAB)患者中的安全性、耐受性和初步疗效。在研究入选时，要求研究受试者在3天内发生至少4次尿失禁。受试者接受TAR-302单次施用，膀胱内留置时间为42天。用插入导管放置TAR-302，并经由膀胱镜移除。在血液和尿液中进行药代动力学(PK)分析。使用3天排尿失禁日志评估对TAR-302的反应，并使用OAB-q简表(OAB-q SF)评估生活质量。

结果

十一例受试者成功完成了研究。基线特征呈现在表1中。在整个研究中，TAR-302耐受性良好：潜在地与TAR-302相关的AE都是轻度的，并且包括血尿(n＝4)、膀胱不适(n＝2)和膀胱疼痛(n＝2)。仅观察到1例典型抗毒蕈碱暴露AE：第36天报告了一例一过性口干，随后自行消退。2例受试者经历了UTI，这被认为可能与插入规程相关。

PK分析示出了在整个研究中尿液的曲司氯铵水平平均为3.27μg/mL，远高于口服曲司氯铵所达到的预测尿液水平(0.5μg/mL至1μg/mL)(参见Sanctura FDA药品说明书，2019年3月获得)。这些膀胱内浓度产生的全身暴露量可忽略不计(平均值：0.22ng/mL)。

表1：人口统计资料

受试者经历了日均急迫性尿失禁(UI)次数减少75％，从基线处的5.57次/天减少至第42天的1.4次/天(P<0.01)。11例受试者中的3例在第42天完全自控。如通过OAB-q SF所测量的，受试者还经历了症状困扰和健康相关生活质量两者的临床和统计意义上的显著改善：症状困扰子量表的平均评分降低了41分(基线74分，在第42天时33分，P<0.01)，并且HRQOL子量表的平均评分增加了45分(基线32分，在第42天时77分，P<0.001)。

令人惊讶的是，在第42天移除TAR-302后，受试者似乎也经历了持久的症状有益效果，尽管在此节段期间未进行进一步的治疗干预。平均UI次数保持显著低于基线，在第84天为2.67次UI/天，-52％，p<0.05)；UI改善的附加指标记录在表2中。此外，在第84天还在两个OABq-SF子量表上观察到临床(但不具统计学意义)改善：症状困扰降低了19分(基线74分对比第84天55分)，并且HRQOL增加了18分(基线32分对比第84天50分；最小有临床意义的变化＝10分)。

表2：UI响应器分析

TAR-302在口服疗法控制不佳的急迫性尿失禁患者的症状管理中显示了令人鼓舞的安全性、耐受性和初步疗效。

实施例2

在本研究中，在研究第0天通过插入器将TAR-302放置到患有膀胱过度活动症的受试者的膀胱中，并在研究第56天移除该TAR-302，随后立即放置另一TAR-302插入器，在第112天移除该另一TAR-302插入器。基于prn(根据需要)，受试者进一步接受TAR-302治疗。

I.结果指标

主要结果指标包括整个研究期间基于报告的不良事件(AE)、试验用药品事件(IPE)、体格检查(PE)、生命体征、临床实验室检查、计划的膀胱镜检查、膀胱超声检查、膀胱排尿后残余尿量(PVR)以及合并用药的使用来评估TAR-302的安全性。

次要结果指标包括以下内容。

1.整个研究期间基于例如耐受在指定时间段内留置TAR-302并且不需要在预定移除日期之前移除TAR-302(由于满足任何受试者停止标准或其他药物或装置组成相关不良事件)的受试者的百分比来评估对TAR-302的耐受性。

2.评估从第0天到第112天的血浆和尿液的药代动力学分析。例如，检查并分析血浆曲司氯铵暴露和尿液曲司氯铵暴露。

3.评估参与研究的持续时间内的相对于基线的尿失禁的减少。例如，评估并分析每日尿失禁次数相对于基线的负变化，其中尿失禁被定义为非自愿漏尿事件。

4.评估从第0天到第112天的每日排尿次数的减少。例如，评估并分析受试者如厕排尿的次数相对于基线的负变化。

5.评估从第0天到第112天的每次排尿的排尿量的增加。例如，评估并分析在单独的24小时期间内测量的(排尿量)相对于基线的增加。

其他结果指标包括评估从第0天到第112天的生活质量(QoL)。例如，通过让受试者回答以下问题中的任何一个或组合来评估QoL改善的证据：在过去的四周期间，a.受试者受到不舒服的排尿冲动困扰的程度；b.受试者被几乎或完全没有预警的突发排尿冲动困扰的程度；c.受试者被意外的少量漏尿困扰的程度；e.受试者被夜间排尿困扰的程度；f.受试者因为他/她必须排尿而起夜困扰的程度；g.受试者被与强烈排尿欲望相关联的漏尿困扰的程度；h.受试者的膀胱症状导致受试者规划前往公共场所卫生间的“逃生路线”的频率；i.受试者的膀胱症状使受试者感觉他/她自己有问题的频率；j.受试者的膀胱症状干扰他/她获得良好夜间休息的能力的频率；k.受试者的膀胱症状使他/她对自己在卫生间花费的时间感到沮丧或烦躁的频率；l.受试者的膀胱症状使他/她避免远离卫生间的活动(例如，行走、跑步、远足)的频率；m.受试者的膀胱症状将受试者从睡眠期间唤醒的频率；n.受试者的膀胱症状导致受试者减少他或她的体育活动(锻炼、运动等)的频率；o.受试者的膀胱症状导致受试者与他/她的伴侣或配偶出现问题的频率；p.受试者的膀胱症状导致在受试者与其他人旅行时由于需要中途前往卫生间而使得受试者不舒适的频率；q.受试者的膀胱症状影响他/她与家人和朋友的关系的频率；r.受试者的膀胱症状造成他/她尴尬的频率；s.受试者的膀胱症状导致他/她一到达他/她从未到过的地点就定位最近的卫生间的频率。

实施例3：通过TAR-302-5018向患有特发性膀胱过度活动症(iOAB)和尿失禁的受 试者膀胱内递送曲司氯铵的预期多中心开放标签研究–第1部分。

TAR-302-5018容纳850mg曲司氯铵，并且体外研究已显示在42天留置期内平均释放10mg/天。假定尿液产生速率为1500mL/天，则估计该平均每日释放速率在人体中产生7μg/mL的尿液浓度。

I.目标

该研究的目的包括评估TAR-302-5018的至多42天的一个给药周期的安全性和耐受性，评估在TAR-302-5018的42天留置期间暴露于尿液和血浆中的曲司氯铵的药代动力学(PK)，以及确定曲司氯铵的膀胱内连续释放对尿失禁、泌尿症状(排尿次数和排尿量)和生活质量(QoL)症状的影响。

II.方法

筛选口服抗胆碱能剂疗法难治或不耐受的伴有急迫性尿失禁的iOAB受试者，以纳入研究。在第0天，合格受试者通过TARIS插入器经尿道接受TAR-302-5018。在第42天，通过柔性或刚性膀胱镜检查移除TAR-302-5018。在移除TAR-302-5018后，在治疗期间对受试者随访大约42天，以进行安全性和疗效评估，这些评估在第84天(±7天)完成。此外，在第0天、第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)访视时进行PK评估。在第13天(±1天)、第27天(±1天)、第38天(±1天)和第49天(±1天)访视之间通过电话联系受试者，以进行安全性评估和研究过程的提醒。

本部分研究计划纳入大约10例受试者。十二例受试者入组并接受了TAR-302-5018插入；这12例受试者被纳入意向治疗(ITT)人群和安全性人群。十一例受试者完成了研究，并被纳入符合方案(PP)人群。

III.诊断和主要纳入标准

为了有资格参与本研究，受试者必须在入组时已满足所有以下纳入标准：1.膀胱过度活动症(OAB)(尿频/尿急)伴急迫性尿失禁或混合性尿失禁伴主要急迫性成分的症状至少6个月。这意味着根据日志记录受试者每24小时排尿8次或更多次，和/或3天日志中记录了受试者至少有4次与尿急相关联的尿失禁次数(或每24小时必定发作至少1次)。2.在接受抗胆碱能剂治疗OAB时，反应不充分或副作用有限。

如果受试者符合以下任何排除标准，则不适于纳入研究：1.年龄<18岁。2.由神经系统病症引起的OAB。3.筛选发现存在显著的肾功能障碍(肾小球过滤速率<30mL/min)。4.筛选发现存在任何原因引起的显著多尿(尿量>4,000mL/天)。5.有盆腔放疗史。6.有研究人员认为不适合纳入研究的膀胱癌或膀胱病变的病史。7.12个月内患有活动性恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计且接受预期治愈结果治疗的受试者除外。8.受试者具有可能妨碍TAR-302-5018的安全放置、留置使用或移除的任何膀胱或尿道解剖特征。9.研究人员认为，受试者有显著压力性尿失禁病史。10.受试者患有活动性膀胱结石或在入选研究前<6个月内有膀胱结石病史。11.有复发性症状性尿路感染(UTI)病史(>4次/1年)。12.受试者患有尿潴留或胃潴留或不受控制的窄角型青光眼。13.排尿后残余尿量(PVR)为300mL或更大。14.受试者对曲司氯铵、化学相关药物或组分赋形剂具有已知的超敏反应。15.受试者对装置材料(包括有机硅和镍钛诺)具有已知的超敏反应。16.受试者正在主动口服曲司氯铵。17.在签署知情同意书(ICF)之前30天内，对用于治疗OAB的当前药物(即，抗胆碱能剂、β-3肾上腺素能受体激动剂、解痉药、抗抑郁药或激素)添加了新药或变更了剂量。稳定的剂量必须持续到最后一次研究访视为止。如果先前使用并停药，则这些药物必须在第0天之前已停止>2周。18.在筛选访视前9个月内使用过膀胱内肉毒杆菌毒素。19.在筛选访视前30天内使用过膀胱内抗胆碱能药物。20.有用于OAB治疗的非药物疗法史(即，Interstim疗法)。如果在第0天之前中断至少8周，则允许有非侵入性神经调节诸如经皮胫神经刺激(PTNS)史。21.妊娠(筛选时通过尿液检查证实)或哺乳期或有生育潜能且未使用可接受避孕方法的女性受试者。22.受试者患有可能导致不依从研究方案的医学病症。23.受试者拒绝提供书面知情同意书。24.受试者不能或不愿意完成问卷和/或日志并参加所有方案规定的研究访视。25.在筛选访视前60天内参加过另一项药物、装置或行为研究。26.有研究人员认为禁止参与研究的任何显著心血管、肺部、肝、肾、胃肠、妇科、内分泌、免疫、皮肤病、神经或精神疾病或障碍的病史或者存在这些疾病或障碍。27.筛选访视前3个月内有以下任何一项病史：重大疾病/大手术(需要住院)，包括盆腔、下背部手术或与膀胱癌无关的规程；大多数门诊规程不排除在外；肾或输尿管结石疾病或器械；分娩。28.难以提供血样。29.研究人员或TARIS认为导致受试者不适合入组的其他未指明的原因。

IV.终点

a.主要安全性终点。

在TAR-302-5018插入时、42天连续暴露和移除时的安全性。经由治疗后出现的不良事件(TEAE)、临床实验室检查、生命体征、体格检查、膀胱超声检查、试验用药品事件(IPE)、膀胱PVR评估、膀胱镜检查和伴随用药来评估安全性。

b.次要安全性终点

在TAR-302-5018插入时、42天连续暴露和移除时的耐受性。耐受性被定义为：不需要在计划日期之前由于满足任何特定于方案的受试者停止标准或其他药物或装置组成相关不良事件(AE)而移除。血浆和尿液的PK分析(基于第0天、第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)的样本)。血浆和尿液样本用于确定以下内容：各次访视的最大浓度(Cmax)；最大浓度的研究日(Tmax)；第42天移除时的浓度(Ctau)；从第0天到第42天的平均浓度(Cave42)；从第0天到第56天的平均浓度(Cave56)。

c.初步疗效终点。

尿失禁的减少被定义为每日尿失禁次数相对于基线的负变化，其中尿失禁事件被定义为非自愿漏尿事件，如在第0天(基线)、第42天和第84天(±7天)访视之前的3天期间在受试者膀胱日志中记录的。每日排尿次数的减少被定义为受试者如厕排尿的次数相对于基线的负变化，如在第0天(基线)、第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)访视之前的一个24小时期间在受试者日志中记录的。探索性评估：每次排尿的排尿量较基线的增加，如在第0天(基线)、第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)访视之前的一个24小时期间内测量并由受试者在日志中记录的。

d.附加疗效终点

通过在第0天、第42天和第84天(±7天)在研究中心处完成的OAB-q简表评估的QoL改善证据。

V.统计方法

a.分析人群。

ITT人群：包括所有入组并且尝试在第0天进行TAR-302-5018插入规程的受试者，无论是否成功进行插入规程。

PP人群：包括成功进行了TAR-302-5018插入规程并且在整个42天治疗期内保留TAR-302-5018而没有重大方案偏离的所有受试者。在数据库锁定之前定义了重大方案偏离。

安全性人群：包括所有入组并且成功进行了TAR-302-5018插入规程的受试者。对于本研究，ITT和安全性人群相同，并且列出了ITT人群的结果。

b.样本量确定。

样本量并非基于统计学考虑。

c.疗效。

按时间点描述性汇总了指定访视前3天尿失禁次数、指定访视前3天排尿次数和每24小时收集期间总排尿量以及相对于基线的变化。汇总了第42天和第84天的受试者反应(尿失禁次数相对于基线减少>50％、尿失禁次数相对于基线减少>75％和尿失禁次数相对于基线减少100％的受试者)。按照临床研究报告中的定义转换OAB-q简表的评分。按时间点描述性汇总了转换的症状严重程度评分和转换的健康相关QoL评分。

d.药代动力学。

按时间点描述性汇总了血浆和尿液曲司氯铵。描述性汇总了血浆和尿液的Cmax、Tmax、Ctau、Cave42和Cave56。

e.安全性。

使用监管活动医学词典(MedDRA)第20.0版对AE进行编码。按MedDRA系统器官分类和首选术语汇总了TEAE。还按照严重程度、相关性(与药物组分、装置组成或TARIS插入器)和时间段(第0天至第42天、第42天至第49天[±1天]和第0天至第49天[±1天])汇总了TEAE。另外，描述性汇总了严重不良事件(SAE)。描述性汇总了生命体征和实验室评估以及相对于基线的变化。列出了体格检查日期。列出了TAR-302-5018留置期间耐受的受试者数量。描述性汇总了IPE。描述性汇总了膀胱PVR结果。按受试者列出了膀胱超声结壳结果。按受试者列出了膀胱尿道上皮的膀胱镜评估。使用世界卫生组织药物词典增强版(2017年12月B3版)对先前和合并用药进行编码，并进行描述性汇总。

VI.总结和结论

a.疗效结果

与基线相比，PP人群中平均尿失禁次数在第42天之前的3天时间段内减少大约75％，并且在第84天(±7天)之前的3天时间段内减少大约52％。

在PP人群中，在第42天，大约82％的受试者尿失禁次数相对于基线减少>50％，64％的受试者相对于基线减少>75％，并且27％的受试者相对于基线减少100％。在第84天(±7天)，大约46％的这些受试者报告相对于基线减少>50％，并且18％报告相对于基线减少>75％。

在PP人群中，在所有基线后时间点，24小时期间内的平均排尿次数都相对于基线减少，其中在第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)分别观察到大约8％、12％、12％、14％、8％和11％的减少。

在PP人群中，在第3天(±1天)、第7天(±1天)、第21天(±1天)、第35天(±2天)、第42天和第56天(±2天)的平均24小时尿量相对于基线减少。然而，观察到这些发现以及膀胱PVR的减少。

在PP人群中，平均转换的症状严重程度评分在第42天降低大约55％，并且在第84天(±7天)降低大约26％，指示受试者报告的症状严重程度降低。

在PP人群中，平均转换的健康相关生活质量(HRQL)评分在第42天增加大约143％，并且在第84天(±7天)增加大约58％，指示受试者报告的QoL更好。

b.药代动力学结果

在插入TAR-302-5018系统后，在第3天在9/11例受试者中以及在第7天(±1天)在PP人群中的所有11例受试者中的曲司氯铵尿液浓度均可定量(平均第7天浓度为5258ng/mL)。

大多数受试者的尿液浓度在2000ng/mL至6000ng/mL的预测范围内，并且维持目标浓度至第42天。平均尿液曲司氯铵浓度在第21天(±1天)最大(平均值为5265ng/mL)，在第35天(±2天)下降至3822ng/mL，并且在第42天下降至3565ng/mL。

可检测的血浆浓度很少。具有可测量曲司氯铵血浆浓度的样本未表现出一致的时间过程，观察到的浓度也不与测量的尿液浓度、尿量或回收量相关。使用独立生物分析方法进行确证性分析后，怀疑血浆样本的外部污染影响了具有可检测曲司氯铵浓度的样本的其中2份的结果。除了这2个样本之外，整个研究中的曲司氯铵浓度始终较低(<0.7ng/mL)。

总体而言，本研究的尿液和血浆浓度与先前非临床研究的结果基本一致。

c.安全性结果

TAR-302-5018耐受性良好。基于特定于方案的耐受性定义，没有受试者被认为不耐受TAR-302-5018。

没有受试者由于TEAE或IPE而提前退出治疗。一例受试者在第21天撤回同意书并停用TAR-302-5018，并且剩余11例受试者按计划继续使用TAR-302-5018至第42天访视并完成研究。

42天治疗期间最常见的TEAE是血尿(4/12例受试者；33.3％)、UTI(2/12例受试者；16.7％)、膀胱疼痛(2/12例受试者；16.7％)、膀胱不适(2/12例受试者；16.7％)和窦炎(2/12例受试者；16.7％)。大多数AE是轻度的。

报告了一例药物相关的TEAE：口干。最常见的装置相关的TEAE为血尿(4/12例受试者；33.3％)、膀胱不适(2/12例受试者；16.7％)和膀胱疼痛(2/12例受试者；16.7％)。两例受试者报告了至少一起TARIS插入器相关的TEAE。这些事件包括：恶心、呕吐、寒战、发热、UTI、白细胞计数升高、乳酸酸中毒、尿痛、血尿和肾周水肿，均见于一例受试者(8.3％)，并且另一例受试者(8.3％)报告了1起尿道疼痛。

实验室参数相对于基线的平均变化通常较小。潜血(任何水平)的基线后结果在第21天(±1天)最大(41.7％)，并且在第42天降至27.3％，在第84天(±7天)降至9.1％。四例受试者的血尿结果被报告为TEAE；这些报告中的一份涉及具有UTI的SAE的受试者。

血压、心率、呼吸率和体温相对于基线的平均变化较小，并且无临床意义。无受试者发生与生命体征异常相关的TEAE。

第7天(±1天)、第21天(±1天)和第35天(±2天)平均膀胱PVR相对于筛选时分别降低大约21％、42％和29％。

未观察到尿道上皮出血，无膀胱结石证据，并且膀胱镜检查未观察到膀胱憩室证据。在第21天(±1天)或移除时进行膀胱超声评估，未观察到结壳病例。

报告了一起IPE，其包括TAR-302-5018损坏，研究人员怀疑是在抓取系统进行移除时发生的。受试者未报告不适或任何其他TEAE。

d.结论。

总体而言，研究发现TAR-302-5018具有可接受的安全性特征，在42天留置期内耐受性良好，并且始终产生目标和预期范围内的尿液浓度，全身暴露量有限。在该患者人群中观察到急迫性尿失禁次数显著减少，同时排尿次数减少、受试者报告的症状严重程度评分降低和QoL改善。在第42天观察到最大效应，然而，在移除TAR-302-5018后6周进行的最终研究评估中，相对于基线的持续且有意义的改善仍然明显。

实施例4：通过TAR-302-5018向患有特发性膀胱过度活动症(iOAB)和尿失禁的受 试者膀胱内递送曲司氯铵的预期多中心开放标签研究–第2部分。

在研究第0天，通过插入器将曲司氯铵释放膀胱内系统(TAR-302-5018)放置到膀胱中，并在研究第84天移除。TAR-302-5018在84天留置时间期间逐渐释放曲司氯铵。

I.结果指标

在第0天、第14天、第56天、第84天和第112天评估TAR-302-5018的安全性，如图15A所示。在整个研究期间基于报告的AE、试验用药品事件(IPE)、体格检查(PE)、生命体征、临床实验室检查、计划的膀胱镜检查、膀胱超声检查、膀胱排尿后残余尿量(PVR)以及合并用药的使用来评估安全性。

评估TAR-302-5018的耐受性。耐受在指定时间段内留置TAR-302-5018并且不需要在预定移除日期之前移除TAR-302-5018(由于满足任何受试者停止标准或其他药物或装置组成相关不良事件)的受试者的百分比。

进行了血浆和尿液的药代动力学分析[时间范围：从第0天到第112天]。这包括分析血浆曲司氯铵暴露和尿液曲司氯铵暴露。

评估相对于基线的尿失禁减少[时间范围：从第0天到第112天]。评估每日尿失禁次数相对于基线的变化，其中尿失禁被定义为非自愿漏尿事件。

评估每日排尿次数的减少[时间范围：从第0天到第112天]。评估受试者如厕排尿的次数相对于基线的变化。

评估每次排尿的排尿量的增加[时间范围：从第0天到第112天]。评估在单独的24小时期间内测量的(排尿量)相对于基线的变化。

其他结果指标包括如通过OAB-q简表评估的生活质量评分和困扰评分。

II.纳入标准

纳入具有特发性膀胱过度活动症(iOAB)(尿频/尿急)伴急迫性尿失禁或混合性尿失禁伴主要急迫性成分的症状至少6个月的受试者。这些患者可能在日志中记录每24小时排尿8次或更多次，和/或3天日志中记录了至少有4次与尿急相关联的尿失禁次数(或每24小时必定发作至少1次)。

如果研究人员认为受试者对先前用于治疗OAB的口服药物反应不充分或副作用有限，则也可将这些患者纳入研究。

III.排除标准

排除符合下列任何病症的患者。1.年龄<18岁。2.神经性膀胱病症。3.患有糖尿病(1型和2型两者)的受试者必须表现出最佳血糖控制，其中HbA1c水平<7.5％，并且在筛选时经由试纸检查不存在显著糖尿，其被定义为3+葡萄糖。4.筛选发现存在任何原因引起的显著多尿(尿量>3,000mL/天)。5.研究筛选时发现存在夜间多尿，其被定义为从晚间(P.M.)睡眠时收集的尿液>24小时总尿液的30％，并且包括早晨(A.M.)首次排尿。6.有盆腔放疗史。7.有研究人员认为不适合纳入研究的膀胱癌或膀胱病变的病史。8.第0天前30天内目前使用间歇性导尿(IC)排空膀胱。9.研究人员认为受试者具有可能妨碍IP的安全放置、留置使用或移除的任何膀胱或尿道解剖特征(例如，尿道狭窄)。10.受试者患有活动性膀胱结石或在入选研究前<6个月内有膀胱结石病史。11.第0天前30天内出现肉眼血尿。12.第0天前30天内有不受控制的出血、出血素质或潜在凝血病史。13.研究人员认为，受试者有显著压力性尿失禁为主的病史。14.第0天前6个月内有>2次症状性尿路感染史。15.第0天前90天内，受试者患有尿潴留或胃潴留或不受控制的窄角型青光眼。16.排尿后残余尿量(PVR)为100mL或更大。17.受试者对曲司氯铵、化学相关药物或组分赋形剂具有已知的超敏反应。18.受试者对装置材料(包括有机硅和镍钛诺)具有已知的超敏反应。19.第0天前<2周内使用抗胆碱能剂或β-3激动剂治疗急迫性尿失禁。20.在筛选访视前9个月内有膀胱内肉毒杆菌毒素使用史。21.在筛选访视前14天内使用过膀胱内抗胆碱能药物。22.有基于规程的神经调节疗法史(例如，InterStim疗法、经皮胫神经刺激[PTNS])，用于治疗OAB。23.妊娠(筛选时通过血清检查证实)或哺乳期的女性受试者。24.研究人员认为受试者患有可能导致不依从研究方案的医学病症。25.受试者不能或不愿意完成问卷、日志或参加所有方案规定的研究访视。26.在筛选访视前60天内参加过另一项药物、装置或行为研究。27.有研究人员或TARIS认为导致受试者不适合入组的任何显著心血管、肺部、肝、肾、胃肠、妇科、内分泌、免疫、皮肤病、神经或精神疾病或障碍或其他未指定原因的病史或者存在这些疾病或障碍或其他未指定原因。28.筛选访视前3个月内有以下任何一项病史：重大疾病/大手术(需要住院)，包括盆腔、下背部手术或规程；大多数门诊规程不排除在外；ii.分娩。29.第0天之前6个月内前列腺活检或手术(消融或非消融)史。30.有显著盆腔器官脱垂病史(等级≥3)。31.难以提供血样。32.筛选前12个月内已知有药物或酒精依赖史。33.研究人员或TARIS认为导致受试者不适合入组的其他未指明的原因。

在第0天、第14天、第56天、第84天和第112天评估每日尿失禁事件，如图15A所示。如图15B所示，在治疗之前，患者每天平均经历5.23次尿失禁。在第14天，平均每日尿失禁次数减少至2.9，相对于基线减少44％。在第56天，平均每日尿失禁次数减少至3.0，相对于基线减少43％。在第84天，平均每日尿失禁次数减少至2.3，相对于基线减少56％。这指示延长曲司氯铵局部递送到膀胱可有效治疗膀胱过度活动症。