一种氟比洛芬的制备方法
阅读说明：本技术 一种氟比洛芬的制备方法 (Preparation method of flurbiprofen ) 是由 段浩田 范希丽 赵寅堡 甄志彬 邓声菊 徐艳君 王田园 于 2020-06-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2-氟-4-溴联苯和金属镁在40-65℃下反应,制得(2-氟-[1,1’-联苯]-4-基)溴化镁；(2)(2-氟-[1,1’-联苯]-4-基)溴化镁与2-溴丙酸乙酯在镍催化剂作用下反应,制得氟比洛芬乙酯；(3)氟比洛芬乙酯水解,制得氟比洛芬钠；(4)将氟比洛芬钠溶于水,加酸调pH,析出氟比洛芬。本发明制备方法避免使用高危试剂,所用化学试剂廉价易得；该制备方法具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。(The invention relates to a preparation method of flurbiprofen. The method comprises the following steps: (1) reacting 2-fluoro-4-bromobiphenyl with metal magnesium at 40-65 ℃ to prepare (2-fluoro- [1,1' -biphenyl ] -4-yl) magnesium bromide; (2) reacting (2-fluoro- [1,1' -biphenyl ] -4-yl) magnesium bromide with ethyl 2-bromopropionate under the action of a nickel catalyst to prepare flurbiprofen ethyl ester; (3) hydrolyzing flurbiprofen ethyl ester to obtain flurbiprofen sodium; (4) dissolving flurbiprofen sodium in water, and adding acid to adjust pH to precipitate flurbiprofen. The preparation method avoids using high-risk reagents, and the used chemical reagents are cheap and easy to obtain; the preparation method has the advantages of simple operation, safety, controllability, good reproducibility, high yield of the obtained product, high purity, safety, environmental protection, low cost, suitability for industrial production and the like.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法。
背景技术
氟比洛芬为1977年上市的非甾体抗炎药，临床广泛用于治疗胶原组织疾病、软组织病、轻中度疼痛等，包括用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、扭伤及劳损、痛经和手术后疼痛、牙痛等。氟比洛芬具有镇痛作用强且副作用较小，已列入美国、欧洲、日本、英国、印度、韩国、中国等多国药典。氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛等。
CN108558651A公开了氟比洛芬的制备方法，包括以下步骤：
该方法中4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，与2-溴丙酸乙酯在TiCl4的催化下进行偶联反应，制备的中间体氟比洛芬乙酯经碱水解、酸化和重结晶，制得氟比洛芬。但该方法存在下述缺陷：一是TiCl4具有强腐蚀性，对反应设备和投料设备的腐蚀性大；二是TiCl4挥发性大，与水接触时发生激烈反应，使用过程中，接触大气时即与空气中水分反应，产生有强刺激性和腐蚀性的HCl白烟，且放出大量热量，对生产人员防护要求较高，且大量放热增加安全隐患，须强化防护，进而增加生产成本，不利于产业化生产；三是TiCl4挥发性大，投料量控制不准确，且反应剧烈，反应的可控性差，造成制备产品的副产物多，增加了产品纯化和三废处理的难度、延长生产周期，进而增加生产成本，不利于工业化大生产。
文献1(蔡汉兴等，“2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成”,《江西化工》,2006年第3期,83-86)公开了氟比洛芬的制备方法，该方法将4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，与2-溴丙酸乙酯在催化剂的作用下进行偶联反应，制备中间体氟比洛芬乙酯再经酸化水解，制得氟比洛芬。但该文献未公开催化剂和制得产品的纯度。
文献2(王尊元等，氟比洛芬的新法合成,《齐鲁药事》,2005年,Vol.24,No.11，687-688)公开了氟比洛芬的制备方法，该方法将4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，加入2-溴丙酸钠后回流进行偶联反应，制得中间体氟比洛芬钠经酸化，制得氟比洛芬。该方法存在下述缺陷：一是直接加入2-溴丙酸钠，偶联反应为非均相反应，反应收率低且副产物多；二是反应中加入大量盐，造成搅拌困难，影响反应效率、终产品质量和反应收率，制造成本高，不适宜工业化生产。
为此，本领域需要提供一种操作简便、安全可控、收率高、纯度高、绿色环保、生产成本低、易于工业化生产的氟比洛芬制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟比洛芬乙酯的制备方法，该方法包括下述步骤：(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁与2-溴丙酸乙酯在镍催化剂作用下反应，制得氟比洛芬乙酯。
本发明的优选技术方案中，所述的镍催化剂带有络合物或配体的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的镍催化剂选自双三苯基溴化镍、乙二醇二甲醚溴化镍、溴[(2,6-吡啶二基)双(3-甲基-1-咪唑-2-甲叉基)]溴化镍、溴化镍六胺络合物、双(三丁基膦)二溴化镍、溴化镍二乙二醇二甲醚复合物、2,3-双(2,6-二异丙苯基亚氨基)丁烷二溴化镍、二溴化镍并二甲氧基乙烷、双三苯基氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、四(三苯基膦)镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、双(三环己基膦)二氯化镍、氯化镍乙二醇二甲基醚络合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-甲叉基]三苯基膦二氯化镍、双[(2-二甲氨基)苯基]胺氯化镍、甲代烯丙基氯化镍二聚物、双[二环己基(苯基)膦](邻甲苯基)氯化镍、二氯化双(二环己基苯基膦)合镍、[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶]二氯化镍、双(三乙基膦)氯化镍、(环戊二烯基)三苯基膦氯化镍的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁：镍催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.50，优选为1:0.02-1:0.30，更优选为1:0.04-1:0.15。
本发明的优选技术方案中，所述的(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁：2-溴丙酸乙酯的摩尔比为1:0.8-1:1.2，优选为1:0.9-1:1.1。
本发明的优选技术方案中，所述的反应温度为0-65℃、优选为10-50℃，更优选20-40℃。
本发明的优选技术方案中，所述的反应溶剂选自醚类、卤代烃、苯类的任一种或者组合。
本发明的优选技术方案中，所述的醚类选自四氢呋喃、甲乙醚、乙醚、丁醚、戊醚的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的苯类选自苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁由2-氟-4-溴联苯和金属镁在40-65℃下反应制得，优选反应温度为50-65℃。
本发明的另一目的在于提供一种氟比洛芬的制备方法，该方法包括下述步骤：
(1)2-氟-4-溴联苯和金属镁在40-65℃下反应，制得(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁；
(2)(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁与2-溴丙酸乙酯在镍催化剂作用下反应，制得氟比洛芬乙酯；
(3)氟比洛芬乙酯水解，制得氟比洛芬钠；
(4)将氟比洛芬钠溶于水，加酸调pH，析出氟比洛芬。
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中的反应温度为50-65℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的镍催化剂带有络合物或配体的任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的镍催化剂选自双三苯基溴化镍、乙二醇二甲醚溴化镍、溴[(2,6-吡啶二基)双(3-甲基-1-咪唑-2-甲叉基)]溴化镍、溴化镍六胺络合物、双(三丁基膦)二溴化镍、溴化镍二乙二醇二甲醚复合物、2,3-双(2,6-二异丙苯基亚氨基)丁烷二溴化镍、二溴化镍并二甲氧基乙烷、双三苯基氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、四(三苯基膦)镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、双(三环己基膦)二氯化镍、氯化镍乙二醇二甲基醚络合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-甲叉基]三苯基膦二氯化镍、双[(2-二甲氨基)苯基]胺氯化镍、甲代烯丙基氯化镍二聚物、双[二环己基(苯基)膦](邻甲苯基)氯化镍、二氯化双(二环己基苯基膦)合镍、[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶]二氯化镍、双(三乙基膦)氯化镍、(环戊二烯基)三苯基膦氯化镍的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁：镍催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.50，优选为1:0.02-1:0.30，更优选为1:0.04-1:0.15。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁：2-溴丙酸乙酯的摩尔比为1:0.8-1:1.2，优选为1:0.9-1:1.1。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的催化反应温度为0-70℃、优选为10-65℃，更优选15-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的反应溶剂选自醚类、卤代烃、苯类的任一种或者组合，优选为四氢呋喃、甲乙醚、乙醚、丁醚、戊醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)制得的反应液经过滤和/或萃取后，再浓缩或不浓缩有机相的任一种处理后直接用于步骤(3)反应。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的萃取溶剂为苯类试剂，优选为苯、二甲苯、甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中的浓缩选自真空浓缩、减压浓缩、薄膜浓缩、常压浓缩、超滤浓缩、离心浓缩的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的水解反应选自酸水解、碱水解的任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的水解反应温度为40-100℃，优选为60-100℃，更优选为80-100℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中水解反应制得的反应液经萃取，收集水相，析晶，得到氟比洛芬钠。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的萃取溶剂为苯类试剂，优选为苯、二甲苯、甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的萃取温度为60-100℃，优选70-100℃，更优选80-98℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的析晶为降温析晶。
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的析晶温度为0-55℃，优选为5-50℃，更优选为10-45℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的氟比洛芬钠水溶液加热溶解，优选加热温度为70-100℃，更优选为80-100℃，还优选为85-95℃。
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中的pH为1-5，优选pH为1-4，更优选pH为1-3，还优选pH为1-2。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
第一，现有技术中采用催化剂TiCl4进行偶联反应，收率很低、且为高危高毒类物质。本发明的制备方法采用价廉易得的镍催化剂，显著提高反应效率和产品收率，且制备产品的纯度高，减少三废产生，缩短生产周期，进而显著降低成本，具有收率高、绿色环保、适宜工业化生产等优点。
第二，本发明避免采用柱层析纯化，而是采用水解重结晶后再酸化处理，制得的氟比洛芬纯度高，符合药用标准，保障用药安全。
第三，本发明的制备方法具有工艺稳定、重现性好，所用试剂均为工业化试剂，且起始原料价格低廉，减少三废排出、绿色环保，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
对比例1-5氟比洛芬的制备方法
对比例1-5氟比洛芬的制备方法(反应条件及结果见表1)，包括下述步骤：
1)将15ml四氢呋喃和0.70g镁屑置于反应瓶，加热至回流，滴入2-氟-4-溴联苯溶液引发格氏反应(6.25g 2-氟-4-溴联苯溶解于15ml四氢呋喃)，至反应完成后，冷却至室温。
2)向反应瓶中加入8.00g 2-溴丙酸乙酯、催化剂和30ml四氢呋喃搅拌，在20-30℃下滴加步骤1)制得的格氏试剂，滴加完毕后，20-30℃下搅拌过夜。反应液过滤，四氢呋喃淋洗，除去固体，滤液滴入纯化水及稀盐酸，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。向残留物中加入3mol/L氢氧化钠水溶液1.5L，80-100℃加热水解，甲苯在30-90℃进行热萃取，取水相室温析晶，过滤，淋洗收集的晶体。滤饼加水加热至80-100℃进行溶解，活性炭脱色，热过滤，滤液用浓盐酸调pH至3，析出固体，过滤，水洗，干燥，制得氟比洛芬。
表1
对比例
催化剂种类
催化剂用量
制得的氟比洛芬重量
反应收率
1
无水氯化镍
0.18g
1.09g
18.0％
2
四氯化钛
0.26g
0.92g
15.1％
3
无水三氯化铁
0.22g
0.83g
13.7％
4
碘化亚铜
0.26g
0.54g
9.1％
5
无水氯化锌
0.19g
0.86g
14.1％
实施例1-8氟比洛芬的制备方法
实施例1-8氟比洛芬的制备方法(反应条件及结果见表2)，包括下述步骤：
1)将20ml四氢呋喃和1.12g镁屑置于反应瓶，加热至回流，滴入2-氟-4-溴联苯溶液引发格氏反应(10.0g 2-氟-4-溴联苯溶解于20ml四氢呋喃)，至反应完成后，冷却至室温。
2)向反应瓶中加入8.00g 2-溴丙酸乙酯、催化剂和35ml反应溶剂，搅拌，在15-65℃条件下滴加步骤1)制得的格氏试剂，滴加完毕后，搅拌过夜。反应液过滤，淋洗溶剂淋洗，除去固体，滤液滴入纯化水及稀盐酸，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。向残留物中加入3mol/L氢氧化钠水溶液1.5L，80-100℃加热水解，甲苯在30-95℃萃取，收集水相，室温析晶，过滤，淋洗，收集晶体。收集晶体加水加热至80-100℃进行溶解，活性炭脱色处理后，热过滤，滤液用浓盐酸调pH至1-5，析出固体，过滤，水洗，干燥，制得氟比洛芬。
表2
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。