叶酸类化合物制剂
阅读说明：本技术 叶酸类化合物制剂 (Folic acid compound preparation ) 是由 马丁·乌尔曼 格尔德·威斯勒 约瑟夫·弗拉默尔 于 2019-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及叶酸类化合物的制剂,其用于在存在眼压升高时的眼疾患的治疗。(The present invention relates to formulations of folic acid compounds for use in the treatment of ocular disorders in the presence of elevated intraocular pressure.)
技术领域
本发明涉及还原叶酸类化合物(folate)及其在眼病管理中的用途。
背景技术
视神经和视网膜的疾病和退行性病症是世界上失明的主要原因。在全球范围内，有大约3亿人患有由这些疾病引起的不同形式的视力损伤。最常见的疾病是视神经病、视网膜病和青光眼。
存在多种形式的视神经病。一种形式是中毒性神经病，其中对视神经的损害是由毒性化合物诸如甲醇引起的。另一种形式是由一种或多种微量营养素诸如叶酸(folate)和其他B族维生素的营养缺乏引起的营养性神经病。当前管理营养缺乏的方法通常是基于口服补充剂。然而，就眼的情况而言，这种方法可能并不总是有效的，因为视网膜色素上皮中的血视网膜屏障(BRB)可能会阻碍营养物进入缺乏部位。BRB在视网膜血管和视网膜之间以及脉络膜和视网膜之间调节溶质和营养物从脉络膜到视网膜下间隙的移动，类似于血脑屏障(BBB)。
视网膜病是通常由血流异常引起的导致眼的视网膜受损的疾病。与视神经疾患的情况一样，视网膜病有多种原因。视网膜病的实例是糖尿病性(DR)、高血压性和遗传性视网膜病。年龄相关的黄斑变性从技术上讲是一种视网膜病，但通常被视为一种单独的病症。
青光眼是一组几种不同的眼部疾病，它们通过损害视神经而导致视力丧失。青光眼的危险因素包括眼压升高(IOP)、基因和高血压。青光眼通常随眼衰老而发展，或者其可能由于眼外伤、炎症、肿瘤、白内障或糖尿病晚期病例或类固醇治疗而发生。用于青光眼治疗的药物疗法可通过减少玻璃体液的产生或通过促进眼引流来降低IOP。然而，这些药物的患者依从性差，这主要是由于副作用。因此，已经开发出了涉及激光疗法和手术的其他治疗，但是这些治疗是侵入性的，并且是暂时性的解决方式。
US 2004/087479公开了包含叶酸(folic acid)、维生素B6和维生素B12与右旋吗啡喃(dextromorphan)组合的组合物。这种组合物似乎降低了同型半胱氨酸水平并抑制了N-甲基-D-天冬氨酸受体，这被认为可以降低青光眼的风险。组合物中包含的叶酸(folicacid)是氧化和生物惰性形式的叶酸。未考虑还原叶酸。
出版物“补充叶酸预防青光眼(Prevent Glaucoma with a FolateSupplement)”,Bottom Line Health，2014年7月24日，描述了假性剥脱性青光眼(PEX)和同型半胱氨酸水平升高的人群中的叶酸缺乏。摄入特定的B族维生素被认为对降低PEX风险很重要。
Kang Jae等人(美国医学会眼科杂志(JAMA Ophthalmology)，2014年4月3日，第3卷，第5期，第549-559页)描述了与剥脱性青光眼或疑似剥脱性青光眼有关的叶酸、维生素N6和维生素B12摄入的前瞻性研究。同型半胱氨酸水平被看作是参数并与主要作为叶酸(folic acid)的叶酸、维生素B6和B12的摄入有关。从相关的数据库中获取饮食摄入数据，并且患者必须完成半定量食物频率问卷。结果表明有降低PEX和疑似PEX风险的趋势。发现在患有剥离性青光眼的患者中同型半胱氨酸的作用与低叶酸摄入呈负相关。
US 6103756公开了一种组合物，其主要包含抗氧化化合物诸如维生素A、C、E和草药提取物作为患有不同眼病的患者的补充物。防止氧化损伤被认为是首要目标。该组合物含有大量的叶酸(folic acid)，其在体内产生未代谢的叶酸(folic acid)。未考虑还原叶酸。
Ramdas W.D.等人(维生素对青光眼的作用：系统性综述(The effect ofvitamins on glaucoma:a systematic review)，营养杂志(Nutrients)，2018,10,359)发表了维生素与青光眼关联性的meta分析。该研究的对象是青光眼患者。仅对于维生素A和C，发现了摄入与开角型青光眼之间存在有益的关联性。研究中还考虑了维生素B9(叶酸(folic acid))。然而，合成的和完全氧化的叶酸具有不同的药理特性，并且并非体内的活性形式。
Giaconi J.A.等人(在骨质疏松性骨折的研究中，年老的非裔美国女性食用水果/蔬菜与青光眼风险降低的关联性(The association of Consumption of Fruits/Vegetables with decreased Risk of Glaucoma Among older African-American womenin the Study of osteoporotic fractures)，美国眼科学杂志(American Journal ofOphthalmology)，第154卷，第4期，2012年10月1日，第635至644页)公开了在年老的非裔美国女性中食用水果/蔬菜与青光眼发生之间的关联性的研究。作者提出，较高的维生素A和C以及类胡萝卜素的摄入可能与发生青光眼的可能性较低有关。此外，发现当以较高的量服用时，B族维生素(B1、B2、B3、B6)、维生素D和E以及番茄红素与青光眼的可能性较低并不相关。该研究未考虑其他B族维生素(叶酸和B12)。
Ramdas W.D.(饮食摄入与青光眼的关系：系统性综述(The relation betweendietary intake and glaucoma:a systematic review)，眼科学报(ActaOphthalmology)，2018,96,550–556)发表了有关46项研究的meta分析的综述，这些研究研究了具有抗氧化性质的营养物诸如一氧化氮、类胡萝卜素、类黄酮、谷胱甘肽、ω-6和ω-3脂肪酸的作用。其中，只有谷胱甘肽、一氧化氮和类黄酮对青光眼显示出保护作用。硒和铁似乎通过甚至增加青光眼的风险而具有不利影响。类黄酮是基础化合物色烯-4-酮的衍生物。另外，像Rotterdam研究这样的前瞻性研究并未揭示类黄酮摄入与开角型青光眼之间的显著关联性。因此，饮食摄入这些化合物与青光眼的关联性的证据仍然不充分。该meta分析中未研究B族维生素。
WO 2014/177274公开了还包含钙的还原叶酸的稳定水溶液。这种还原叶酸的碱性盐具有非常有限的溶解度，因此存在形成沉淀的高风险。没有提及与眼病的关系。
WO 2007/076416公开了用于抑制黄斑变性的进展并促进健康视力的膳食补充剂和方法。膳食补充剂包含维生素E、维生素A形式的类胡萝卜素、叶黄素和/或玉米黄素。还考虑了大量的另外的成分，例如，维生素C、铜、锌、迷迭香、DHA和其他维生素和矿物质。没有提供有关青光眼的信息。
其他治疗选项包括单独或与光敏化合物组合使用的光动力疗法，以及注射血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，因为VEGF可能导致视网膜下异常弱血管的生长。VEGF的分泌是身体对长期供氧不足(缺氧)的反应。通过化合物或单克隆抗体阻断生长因子可以阻断或减少新血管的形成。VEGF不仅是血液-视网膜屏障破坏的原因，而且VEGF通常在血管生成中起关键作用。其作用涉及生理和病理性血管生成两者。VEGF合成通过缺氧诱导因子1(HIF)的稳定而受到缺血的刺激。另外，与眼内炎症相关的几种细胞因子诸如IL-1α和IL-6也促进VEGF合成。一些最常发生的眼部疾病是年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病、视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病(ROP)等，它们经由黄斑水肿的VEGF相关的新血管形成而导致视力丧失。
当前可用的治疗有效地减缓了眼病的进展。然而，它们不能治愈眼病。对于眼科疾病诸如黄斑变性(MD)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病(DR)、视网膜和脉络膜缺血、青光眼、白内障、视网膜色素变性、脉络膜新血管形成、视网膜变性、眼表疾病和氧诱导的视网膜病等的有效治疗存在持续的需求。全身发生的与年龄相关的血管变化也会影响眼部血管床。研究表明，随着年龄的增长，眼血流量通常会减少，这可能是由于动脉粥样硬化过程包括糖萼结构改变和视网膜血管变窄而引起的。内皮功能障碍导致一氧化氮(NO)生成减少，从而增加血管紧张度和血管收缩，限制血流并增加眼压。
微量营养素是化合物或物质，通常称为维生素和矿物质，尽管身体仅需少量，但它们对发育、疾病预防和健康至关重要。微量营养素不会在体内产生，且必须从饮食中获取。对人来说，他们包括的膳食微量元素的量通常低于100毫克/天——与大量需要的营养物如ω-3脂肪酸完全不同。微量元素至少包括铁、钴、铬、铜、碘、锰、硒、锌和钼。微量营养素还包括维生素，它们是作为有机体所需的微量营养物的有机化合物。微量营养素诸如铁、碘、维生素A、维生素B12、维生素D、叶酸和锌的缺乏会造成毁灭性后果。
叶酸(folic acid)是广泛存在的具有维生素特性的生长因子。还原的叶酸(folicacid)对于细胞正常分裂是必要的，因为它是产生遗传物质DNA所必需的。因此，迅速分裂的细胞和组织诸如皮肤细胞和肠细胞直接受到叶酸(folic acid)状态的影响。
在自然界中，叶酸以带有单或聚谷氨酸基团的还原叶酸的形式存在。人类新陈代谢不能形成这些叶酸化合物。因此，叶酸具有维生素的特性。叶酸化合物的从头合成仅发生在微生物和植物中。叶酸(folic acid)本身是无生物活性的，且必须经由二氢叶酸还原酶将其酶促还原为7,8-二氢叶酸，并进一步还原为5,6,7,8-四氢叶酸。四氢叶酸(THF)是叶酸的生物活性形式。THF用作C1单元的载体，其中转移是分别经由5-甲基-四氢叶酸、5,10-亚甲基-四氢叶酸、5-甲酰基-四氢叶酸、5-亚胺甲基-四氢叶酸、10-甲酰基-四氢叶酸和5,10-次甲基-四氢叶酸实现的。例如，在嘌呤核苷酸和脱氧胸苷-5'-单磷酸的合成中需要C1单元。叶酸(folic acid)是生物叶酸的氧化形式和母体化合物。由于其稳定性，叶酸(folicacid)用于补充剂和食品强化剂。然而，叶酸(folic acid)没有代谢活性，且需要还原和一个碳取代，然后再通过数个酶催化步骤将其转化为5-甲基-(6S)-四氢叶酸。虽然叶酸(folic acid)本身的酶促转化在其途径的几个点上可能是不完全的、被破坏的或还原的，但由于叶酸代谢与其他代谢循环有关，其缺乏的作用可能会成倍增加，这意味着一个循环中的功能障碍可能导致其他代谢循环的功能障碍。血视网膜(BRB)和血脑屏障(BBB)对于满足眼和大脑的营养需求至关重要，因为某些营养物穿过BRB和BBB被浓缩数倍。BRB和BBB将视网膜和大脑与血液/脉管系统隔离开，并选择性地将小分子转运至视网膜和大脑。
许多原因可能会促进或导致叶酸缺乏。例如，如在怀孕和衰老期间所见的，对叶酸的需求增加可能最终引起叶酸缺乏状态。此外，由于乳糜泻引起的食物中叶酸吸收不良，在癌症治疗中摄入用作二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂的抗代谢物诸如甲氨蝶呤、氨蝶呤，以及酗酒，可能会导致叶酸缺乏。此外，一种或多种叶酸代谢酶的遗传建立的功能障碍可能会导致叶酸水平低于正常水平。另外，炎性病症可引起叶酸水平降低，这可能是由于消耗现有叶酸和/或在受炎症影响的组织的修复过程中所需的叶酸吸收不良所致。在皮肤中，缺乏叶酸可能导致称为脂溢性皮炎的病症，并且可能与白癜风(皮肤色素丧失)有关。在糖尿病中，晚期糖基化是不同糖尿病并发症包括肾病、视网膜病和神经病的发生和进展中所涉及的主要途径之一。
叶酸状态缺乏的后果是众多的，如叶酸在新陈代谢中所起的作用一样，例如会出现DNA甲基化、氨基酸和核酸代谢的破坏。后者与细胞分裂过程直接相关。在表现出快速细胞分裂的组织诸如骨髓中，这可能导致巨幼细胞性贫血或血小板减少。
因此，持续需要有效和安全的制剂和方法以降低眼内血压并改善视网膜血流，以更好地管理眼病。
发明内容
在第一方面，本发明提供了用于降低患有眼病的患者的眼压的制剂，所述制剂包含至少一种还原形式的叶酸类化合物。
在第二方面，本发明提供了用于增加患有眼病的患者的总视网膜血流的制剂，所述制剂包含至少一种还原形式的叶酸类化合物。
这些目的分别通过根据权利要求1的制剂、其使用方法来实现。本发明的优选实施方式受从属权利要求的约束。
根据本发明的制剂包含至少一种叶酸类化合物的盐。该制剂用于在存在眼压升高时治疗眼病。
正常的眼压被认为压力在10mmHg和20mmHg之间。眼压的平均值为15.5mmHg，波动为约2.75mmHg。高于20mmHg的压力被认为是升高的眼压。将眼压降低至低于20mmHg可能是有益的，并且可能会延迟疾病的进展。
在另一方面，本发明提供了用于降低患有眼病的患者的眼压的试剂盒，所述试剂盒包含至少10日剂量的包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。优选地，包装包括至少60日剂量的制剂，例如约90日剂量。
在又一方面，本发明提供了用于降低患有眼病的患者的眼压的方法，所述方法包括向患者给药包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。优选地，向患者给药制剂至少10天，更优选至少60天，最优选90天。
在又一方面，本发明提供了用于降低存在患眼病风险的患者的眼压升高风险的方法，所述方法包括向患者给药包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。优选地，向患者给药制剂至少10天，更优选至少60天，最优选至少90天。
在另一实施方式中，制剂用于治疗青光眼。这种疾病病症与出现眼压升高有关。青光眼的一个实例是假性剥脱性青光眼(PEX)。
另一实施方式中，除至少一种叶酸类化合物盐外，制剂还包含一种或多种硫化合物。硫化合物是包含硫原子的化合物。它可以是有机化合物或其盐。
在优选的实施方式中，制剂包含一种或多种叶酸类化合物盐、一种或多种硫化合物和至少一种维生素。
在存在眼压升高的情况下用于治疗眼病的制剂可以是用于全身应用或局部应用于眼的液态或半液态制剂。
药物的局部给药应理解为应用于身体表面诸如皮肤或粘膜的药物。许多局部药物是表皮性的，这意味着它们直接应用于皮肤。局部药物也可以作为给药途径应用于眼部，局部药物与肠内(在消化道内)和血管内/静脉内(注射到循环系统中)形成对比。
全身应用的制剂可以是液态、半液态或固态制剂。
在优选的实施方式中，制剂还包含选自由维生素B12、B6、B5、B2、B1、维生素C、D、E、类胡萝卜素、天然橙油和矿物质组成的组的至少一种化合物。矿物质是例如铜或锌。
天然橙油用作掩盖具有令人不悦的风味的其他化合物诸如硫化合物的风味化合物。另外，天然橙油具有抗氧化性质。
在另一实施方式中，制剂包含至少一种叶酸类化合物盐和选自由以下组成的组的另外的至少一种化合物：硒、胆钙化醇、泛酸、维生素B12、维生素B6、维生素B2、维生素B1、玉米黄素、叶黄素、维生素E、维生素C、铜盐、锌盐、天然橙油和硫化合物。
任选地，制剂还可以包含内消旋玉米黄素、ω-3脂肪酸或白藜芦醇。后者属于多酚类，且具有抗氧化性质。
合适的硒化合物是L-硒代蛋氨酸。硒化合物也可以是亚硒酸钠、亚硒酸氢钠或硒酸钠，胆钙化醇也被称为维生素D，特别是维生素D3。泛酸可以以右泛醇、D-泛酸钙或D-泛酸钠存在。维生素B12以其不同形式之一包含在制剂中，诸如甲基钴胺素、氰钴胺素、羟基钴胺素、腺苷钴胺素。维生素B6可以以盐酸吡哆醇或5’-磷酸吡哆醛被包括。维生素B2是例如核黄素5'-磷酸钠或核黄素。维生素B1可以是盐酸硫胺素或单硝酸硫胺素。维生素E以其不同形式之一被包括，例如D-α-生育酚、DL-α-生育酚、D-α-生育酚。此外，维生素C可以以抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸或L-抗坏血酸基-6-棕榈酸酯存在。铜盐是葡萄糖酸铜、柠檬酸铜、氧化铜或赖氨酸铜络合物。锌盐的合适形式是氧化锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌或柠檬酸锌。天然橙油是例如天然橙提取物、柠檬烯或月桂烯。并且硫化合物可以作为N-乙酰基-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺、半胱氨酸、硫辛酸或蛋氨酸被包含。
在根据本发明的制剂的另一实施方式中，叶酸类化合物选自由5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5,10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-10-甲酰基-四氢叶酸和5-甲酰基-10-甲酰基-四氢叶酸组成的组，并且叶酸类化合物盐的阳离子选自由钙、钠、锌、精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、N-甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-丙醇、1,1-二甲基双胍、苯乙基双胍、二氨基胍、葡糖胺和二甲基氨基乙醇组成的组。
在又一实施方式中，制剂包含在0.15mg至1.8mg范围内的选自由5-甲基-(6S)-四氢叶酸和5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸组成的组的至少一种叶酸类化合物的盐、在28mg至350mg范围内的硫化合物或其盐、在0.005mg至0.04mg范围内的硒化合物、在0.009mg至0.06mg范围内的胆钙化醇、在0.45mg至4mg范围内的D-泛酸、在0.003mg至0.98mg范围内的维生素B12、在0.8mg至4mg范围内的维生素B6、在2mg至14mg范围内的核黄素、在0.2mg至2mg范围内的维生素B1、在1mg至3mg范围内的玉米黄素、在4mg至15mg范围内的叶黄素、在1mg至8mg范围内的维生素E、在9mg至65mg范围内的抗坏血酸、在0.2mg至5.5mg范围内的天然橙油、在0.1至1mg范围内的铜以及在7mg至33mg范围内的锌。
在优选的实施方式中，制剂包含在0.18mg至1.5mg范围内的选自由5-甲基-(6S)-四氢叶酸和5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸组成的组的至少一种叶酸类化合物的盐、在29mg至316mg范围内的硫化合物或其盐、在0.01mg至0.03mg范围内的硒、在0.015mg至0.045mg范围内的胆钙化醇、在2mg至6mg范围内的D-泛酸盐、在0.005mg至0.6mg范围内的维生素B12、在1.6mg至3.5mg范围内的维生素B6、在3.7mg至10.5mg范围内的核黄素、在0.45mg至1.6mg范围内的维生素B1、在1.9mg至2.1mg范围内的玉米黄素、在9mg至11mg范围内的叶黄素、在2mg至6mg范围内的维生素E、在35mg至50mg范围内的抗坏血酸、在0.4mg至3.9mg范围内的天然橙油、在0.2至0.8mg范围内的铜以及在11mg至26mg范围内的锌。
在另一优选的实施方式中，制剂包含0.9mg量的选自由5-甲基-(6S)-四氢叶酸和5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸组成的组的至少一种叶酸类化合物的盐、180mg量的N-乙酰半胱氨酸或其盐、0.02mg量的作为L-硒代蛋氨酸的硒、0.0375mg量的胆钙化醇、5mg量的作为D-泛酸钙的泛酸、0.5mg量的甲基钴胺素、3mg量的5’-磷酸吡哆醛、10mg量的核黄素、1.5mg量的单硝酸硫胺素、2mg量的玉米黄素、10mg量的叶黄素、5mg量的D-α-生育酚、45mg量的抗坏血酸钙、天然橙油、0.667mg量的作为葡萄糖酸铜的铜以及25mg量的锌，所述锌为氧化锌的形式。
制剂的又一实施方式包含0.6mg量的选自由5-甲基-(6S)-四氢叶酸和5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸组成的组的至少一种叶酸类化合物的盐、100mg量的N-乙酰半胱氨酸或其盐、0.02mg量的作为L-硒代蛋氨酸的硒、0.02mg量的胆钙化醇、3mg量的作为D-泛酸钙的泛酸、0.009mg量的甲基钴胺素、2.1mg量的5’-磷酸吡哆醛、4.2mg量的核黄素、0.55mg量的单硝酸硫胺素、2mg量的玉米黄素、10mg量的叶黄素、3mg量的D-α-生育酚、40mg量的抗坏血酸钙、天然橙油、0.3mg量的作为葡萄糖酸铜的铜以及12.5mg量的作为氧化锌的锌。
在优选的实施方式中，制剂包含0.9mg量的L-5-甲基-四氢叶酸的钙盐、180mg量的N-乙酰半胱氨酸、0.02mg量的作为L-硒代蛋氨酸的硒、0.0375mg量的胆钙化醇、5mg量的作为D-泛酸钙的泛酸、0.5mg量的甲基钴胺素、3mg量的5’-磷酸吡哆醛、10mg量的核黄素、1.5mg量的单硝酸硫胺素、2mg量的玉米黄素、10mg量的叶黄素、5mg量的D-α-生育酚、45mg量的抗坏血酸钙、0.667mg量的作为葡萄糖酸铜的铜以及25mg量的作为乙酸锌的锌。
在优选的实施方式中，制剂包含0.6mg量的L-5-甲基-四氢叶酸的钙盐、100mg量的N-乙酰半胱氨酸、0.02mg量的作为L-硒代蛋氨酸的硒、0.02mg量的胆钙化醇、3mg量的作为D-泛酸钙的泛酸、0.009mg量的甲基钴胺素、2.1mg量的5’-磷酸吡哆醛、4.2mg量的核黄素、0.55mg量的单硝酸硫胺素、2mg量的玉米黄素、10mg量的叶黄素、3mg量的D-α-生育酚、40mg量的抗坏血酸钙、0.3mg量的作为葡萄糖酸铜的铜以及12.5mg量的作为乙酸锌的锌。
根据本发明的制剂可以包含在片剂、硬胶囊或软凝胶胶囊中。这些形式适合用于全身应用。
其他合适的制剂是溶液、贴剂、软膏剂、乳膏、洗剂、纳米颗粒制剂或用于受控和/或持续释放的装置。
除眼压升高外，越来越多的证据表明血管和免疫因素都参与了青光眼损害的发展，其中缺血/再灌注损伤和炎性应激共有共同的结果。此外，已经描述了青光眼与各种内分泌疾患之间的关联，并且发现了自主神经系统的改变。另外，已经观察到与其他神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的相似性。
进一步的证据表明，降低眼压并不能阻止所有患者中的进展；因此，该疾病一定涉及除眼压相关的危险因素以外的其他危险因素。对旨在防止进展的替代性的非降低眼压的治疗诸如神经保护剂的需要是患者和医师都关注的。
在患有青光眼(例如假性剥脱性青光眼)的患者中，口服给药抗氧化剂三个月后，引起了视网膜和眼球后血管床内眼血流量的生物标志物的增加。因此，血液的微循环似乎在青光眼疾病中起重要作用。微血管或微脉管系统是指身体中最小的血管系统(例如小动脉、毛细血管、小静脉)，包括负责微循环的那些，在器官和组织内分配血液和营养物的较小的血管系统。其可以以μl/min来测量。
微血管过程可能促进了视神经头缺血。这方面的证据包括青光眼患者的眼和视网膜动脉内血流动力学的变化，青光眼和血管疾病之间的联系，以及存在夜间低血压时青光眼过程的加速。导致眼动脉疾病的因素可能间接地促进了致病过程。同型半胱氨酸是冠状动脉疾病、中风和静脉血栓形成的独立危险因素。最近，血清同型半胱氨酸升高已显示出与特定地影响眼的血管疾患强烈相关。这些包括视网膜动脉和视网膜静脉阻塞、非动脉性前部缺血性视神经病变、新生血管性黄斑变性和糖尿病视网膜病。如果开角型青光眼部分是眼血管疾患，那么同型半胱氨酸也可能与其发展有关。
“管理”是指以改善或稳定人的结局或解决潜在的营养需求为目标的解决医学病症或疾病。因此，“管理”包括对医学病症或疾病的治疗，以及通过解决人的营养需求对医学病症或疾病进行膳食或营养管理。“管理(Manage)”和“管理(management)”具有语法上对应的含义。
为了降低眼病患者的眼内眼压，需要给药的制剂中还原叶酸类化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：疾病的风险和严重性、任何潜在的医学病症或疾病、年龄、制剂形式和正在给药的其他药物。此外，量可以根据是否使用还原叶酸类化合物来减少/增加(当剂量可能更高时)或是否在维持期间使用还原叶酸类化合物(当剂量可能更低时)而变化。然而，所需量可以由医学从业者容易地设定，并且通常在每天约0.2mg至约50mg的范围内，在某些实施方式中，每天约0.5mg至约15mg，例如每天约0.8mg至约3mg。可以基于几个因素来确定适当的剂量，包括例如体重和/或状况、所治疗或预防的疾病的严重程度、其他小病和/或疾病、副作用的发生率和/或严重程度以及给药方式。合适的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。在初始阶段，剂量可以更高(例如每天0.2mg至100mg，优选每天0.2mg至50mg)。在维持阶段，剂量可以减少(例如每天0.2mg至50mg，优选每天0.5mg至15mg，更优选0.6mg至3mg)。
为了增加眼病患者的总视网膜血流，需要给药的制剂中还原叶酸类化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：疾病的风险和严重性、任何潜在的医学病症或疾病、年龄、制剂形式和正在给药的其他药物。此外，量可以根据是否使用还原叶酸类化合物来减少/增加(当剂量可能更高时)或是否在维持期间使用还原叶酸类化合物(当剂量可能更低时)而变化。然而，所需量可以由医学从业者容易地设定，并且通常在每天约0.2mg至约50mg的范围内，在某些实施方式中，每天约0.5mg至约15mg，例如每天约0.8mg至约3mg。可以基于几个因素来确定适当的剂量，包括例如体重和/或状况、所治疗或预防的疾病的严重程度、其他小病和/或疾病、副作用的发生率和/或严重程度以及给药方式。合适的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。在初始阶段，剂量可以更高(例如每天0.2mg至100mg，优选每天0.2mg至50mg)。在维持阶段，剂量可以减少(例如每天0.2mg至50mg，优选每天0.5mg至15mg，更优选0.6mg至3mg)。
包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂的给药优选在2个月至12个月的时期内进行，更优选在3个月至8个月的时期内进行。
用于降低患有眼病的患者的眼压的方法，所述方法包括向患者给药包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。
至少一种还原形式的叶酸类化合物用于管理患有眼病的患者的眼压的用途，包括向患者给药所述至少一种还原形式的叶酸类化合物。
包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂用于管理患有眼病的患者的眼压，包括向患者给药包含所述至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。
包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂用于管理患有眼病的患者的眼压的用途，包括向患者给药包含所述至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。
包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂用于治疗患有眼病的患者的眼压的用途，包括向患者给药包含所述至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂。
具体实施方式
实施例1
一名患有假性剥脱性青光眼(PEX)的女性患者在眼科医生处进行两次检查时检查了眼压。第一次检查于2019年03月05日完成，并发现眼压为15mm Hg(右眼)和15mm Hg(左眼)。从2019年5月1日至2019年08月21日，患者服用一粒forte胶囊，其组成在下文示出。在2019年08月13日进行第二次眼压检查时，眼压的测量得出以下结果，12mm Hg(右眼)和12mm Hg(左眼)。
在每天摄入forte的约3个月期间，眼压从15mm Hg降低到12mm Hg是一个显著的降低，更甚至考虑到15mm Hg的眼压在12mm Hg至20mm Hg的范围内，其被认为是正常的。forte是包含L-5-甲基-叶酸，分别地其钙盐的制剂。组成，分别地其有效成分的量如下所示。
形成胶囊的化合物未示出。
实施例2
下表示出了七名参加研究的示例性患者的结果，该研究旨在评估在患有糖尿病的患者中，12周(每天1粒胶囊)3个月的包含L-甲基叶酸的制剂对眼压、总眼血流量和全身同型半胱氨酸血浆浓度的影响。在这项研究中使用的包含至少一种还原形式的叶酸类化合物的制剂是forte。组成如实施例1中所示。除了以乙酸锌的形式包含25mg的锌之外。
通过自动示波装置测量上臂的收缩压、舒张压和平均血压(SBP、DBP、MAP)。脉搏率是通过手指脉搏血氧装置自动记录的。
用安装裂隙灯的Goldmann压平式眼压计测量眼压。在每次测量之前，将一滴盐酸氧丁普鲁卡因(oxybuprocainhydrochloride)与荧光素钠结合用于角膜的局部麻醉。
将傅里叶域光学相干断层扫描(FDOCT)用于确定总眼血流量。它基于对反向散射信号的局部相位分析，并允许双向多普勒血流成像。它不需要参考臂扫描，并且并行记录一个完整的深度和多普勒轮廓。该系统以25kHz的等效A扫描速率运行，并允许以每秒2-4幅断层图像(40x512像素)的速率对彩色编码的多普勒信息以及组织形态进行实时成像。尽管检测速度很高，但在角膜处使用500μW的光束功率仍可实现86dB的系统灵敏度。眼底照相机允许同时查看选择的目标区域。利用12.5kHz的多普勒检测带宽和200μm/s的组织中纵向速度灵敏度，观察到视网膜血管中的双向血流和血流速度脉动。在测量过程中施加了60秒的漫射亮度闪烁。
血浆同型半胱氨酸水平的测定是通过CMIA(化学发光一步微粒免疫测定)方法(Shipchandler,M.T.and E.G.Moore,Rapid,fully automated measurement of plasmahomocyst(e)ine with the Abbott IMx analyzer.Clin Chem,1995.41(7):p.991-4)进行的。
第1天代表研究的开始，而第2天代表补充12周后研究中的时间点。
七名受试者中只有五名进行了总眼血流量测试。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：用于控制释放弱酸药物的医药组合物及其用途