阅读说明：本技术 (3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体及中间体的制备方法 (Process for the preparation of (3R,5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4- [ (4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl ] -pyrrol-1-yl ] -3, 5-dihydroxyheptanoic acid hemicalcium salt, interm) 是由 朴恩婷 李元一 朴相昱 金甫贞 丁藇熙 金澈佑 慎祥允 赵民龙 孙世一 于 2019-08-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体以及所述中间体的制备方法。本发明的制备方法以汇聚合成方式进行,其中分别合成(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的主要结构部分,然后偶联。因此,能够容易地控制相关物质,并且能够缩短制备时间,导致化合物生产率的改进以及最终化合物的收率增加。(The present invention provides a process for the preparation of (3R,5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4- [ (4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl ] -pyrrol-1-yl ] -3, 5-dihydroxyheptanoic acid hemicalcium salt, intermediates useful therefor and a process for the preparation of said intermediates. The preparation process of the present invention is carried out in a convergent synthesis, in which the main moieties of (3R,5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4- [ (4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl ] -pyrrol-1-yl ] -3, 5-dihydroxyheptanoic acid hemicalcium salt are synthesized separately and then coupled. Therefore, the related substances can be easily controlled, and the preparation time can be shortened, resulting in an improvement in the productivity of the compound and an increase in the yield of the final compound.)

具体实施方式

技术问题

本发明的一个目的是提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的新制备方法，其可有效地解决现有顺序合成方法的缺陷。

本发明的另一个目的是提供用于制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体及其制备方法。

技术方案

为了解决上述问题，本发明可提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体以及所述中间体的制备方法。

在下文中，将详细描述本发明的每一项。

(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡 咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法

本发明可提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的新制备方法。

根据本发明的一个具体实施方案，可能通过包括以下步骤的制备方法来制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐。

可以提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法，其包括以下步骤：

(1a)使下述化学式A-1的化合物与下述化学式B的化合物反应，以制备下述化学式C的化合物；

(1b)使所述化学式C的化合物脱保护，以制备下述化学式D的化合物；

(1c)使所述化学式D的化合物与下述化学式E的化合物反应，以制备下述化学式F-1的化合物；

(1d)由所述化学式F-1的化合物制备下述化学式G的化合物；以及(1e)由所述化学式G的化合物制备下述化学式1的化合物：

[化学式A-1]

[化学式B]

[化学式C]

[化学式D]

[化学式E]

[化学式F-1]

[化学式G]

[化学式1]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，并且

R为C₁-C₆烷基。

具体地，所述P可为四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、双(甲氧基苯基)苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、苯甲酰基或叔丁氧羰基，但不限于此。

在本说明书中，“C_x-C_y”可指具有x个或更多个且y个或更少个碳原子的官能团。

在本说明书中，化学式中表述的X可指卤素原子。例如，X可为F、Cl、Br等。

步骤(1a)可为使活性亚甲基化合物烷基化的步骤，并且可在碱性条件下进行。

在本说明书中，“烷基化”可为有机化合物的氢原子被烷基取代的反应。烷基可由C_nH_2n+1表示。烷基化可作为亲核反应或亲电反应进行。

碱的实例可包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙醇胺(TEA)、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾(K[OC(CH₃)₃])等，它们可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(1a)可在可用于活性亚甲基化合物的烷基化反应的溶剂中进行，并且所述溶剂的实例可包括甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙醇、环己酮、二乙醚、二氧杂环己烷、乙醇、甲醇、吡啶、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、它们的水溶液等，它们可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(1a)可在20℃至30℃的温度条件下进行，或者可根据溶剂通过在50℃至60℃下加热或回流进行。

步骤(1b)可为移除所述化学式C的化合物的羟基保护基的步骤，并且可在酸性条件下进行。

在本说明书中，“保护基”可为选择性地与特定官能团反应以修饰所述官能团，从而在反应步骤中保护所述官能团的基团。例如，在化学式1的化合物的制备方法中，含有保护基的化合物可成为中间体。

酸的实例可包括甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、铬酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)等，其中这些水溶液可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(1b)可在可用于羟基保护基脱保护反应的溶剂中进行，并且具体地可在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、水等条件下进行。此外，步骤(1b)可在20℃至40℃的温度条件下进行。

在本说明书中，“脱保护”可为移除所引入的保护基并恢复受保护的官能团的反应。例如，羟基可通过使羟基保护基脱保护而恢复。

步骤(1c)可为使所述化学式D的化合物与所述化学式E的化合物偶联以形成吡咯环的步骤。

在本说明书中，“偶联”可为通过有机化合物之间的反应形成新共价键的反应。例如，就偶联而言，1,4-二羰基化合物和伯胺可经历缩合反应以形成烯胺，并且所形成的烯胺可继续经历与羰基的分子内缩合反应以恢复芳香性，从而形成吡咯环。

步骤(1c)可在可用于吡咯环化反应的溶剂中进行，并且具体地甲醇、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、庚烷、环己烷、己烷等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(1c)可在20℃至30℃的温度条件下进行，或者可根据溶剂通过在80℃至90℃下加热进行。反应可以在酸性条件下进行，并且可用的酸可包括新戊酸、甲苯-4-磺酸等，但不限于此。

步骤(1d)可为移除所述化学式F-1的化合物中的二醇的缩醛保护基的步骤，并且可在酸性条件下进行。在本发明中，在移除缩醛保护基的步骤中，缩醛可在酸性条件下转化成半缩醛，并且可移除半缩醛以恢复羟基。此外，酸可包括盐酸、溴酸、碘酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，它们可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(1d)可在可用于二醇保护基脱保护反应的溶剂中进行，并且具体地可使用甲醇、四氢呋喃或它们的混合物，但不限于此。此外，步骤(1d)可在20℃至30℃的温度条件下进行。

步骤(1e)可为通过在碱性条件下水解所述化学式G的化合物并向其中添加钙离子源来制备最终产物(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的步骤。

在本说明书中，“在碱性条件下水解”可为在碱存在下进行的水解反应。例如，水解反应可为本质上在化学反应期间由水分子的作用引起的分解反应。

在一个实施方案中，水解反应可在使用氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液的碱性条件下进行，它们可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，水解反应可在可用于酯的碱性水解反应的溶剂中进行，并且具体地甲醇、四氢呋喃、水等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，水解反应可在0℃至30℃的温度条件下进行。

同时，用于制备半钙盐的反应可使用钙离子源。钙离子源的实例可包括乙酸钙、氯化钙、碳酸钙、磷酸三钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、草酸钙、氟化钙、硫酸钙、它们的水溶液等，它们可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。

此外，用于制备半钙盐的反应可在可用于制备盐的反应的溶剂中进行，并且具体地甲醇、四氢呋喃、水等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，水解反应可在20℃至30℃的温度条件下进行。

在本发明中，包括步骤(1a)至(1e)的制备方法可概述于下述反应式1中。

[反应式1]

在本发明中，可在P为R₆R₇R₈C-的情况下使用包括步骤(1a)至(1e)的制备方法，但不限于此。

根据本发明的另一个具体实施方案，可能通过包括以下步骤的制备方法来制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐：

(2a)使下述化学式A-1的化合物与下述化学式B的化合物反应，以制备下述化学式C的化合物；

(2b)使所述化学式C的化合物与下述化学式E的化合物反应，以制备下述化学式F-2的化合物；

(2c)使所述化学式F-2的化合物脱保护，以制备下述化学式G的化合物；以及

(2d)由所述化学式G的化合物制备下述化学式1的化合物：

[化学式A-1]

[化学式B]

[化学式C]

[化学式E]

[化学式F-2]

[化学式G]

[化学式1]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，并且

R为C₁-C₆烷基。

具体地，所述P可为四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、双(甲氧基苯基)苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、苯甲酰基或叔丁氧羰基，但不限于此。

步骤(2a)可与步骤(1a)基本上相同。因此，将省略任何多余的详细描述。

步骤(2b)可为使所述化学式C的化合物与所述化学式E的化合物偶联，同时保持所述化学式C的化合物的羟基保护基，从而形成吡咯环的步骤。此外，步骤(2b)可在可用于吡咯环化反应的溶剂中进行，并且甲醇、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、庚烷、环己烷、己烷等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(2b)可在20℃至30℃的温度条件下进行，或者可根据溶剂通过在80℃至90℃下加热进行。

步骤(2c)可为从所述化学式F-2的化合物中同时移除羟基保护基和二醇保护基的步骤，并且可在酸性条件下进行。此外，酸的实例可包括甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、铬酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，其中这些水溶液可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(2c)可在可用于羟基保护基或二醇保护基脱保护反应的溶剂中进行，并且具体地甲醇、四氢呋喃、水等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。此外，步骤(2c)可在20℃至30℃下进行。

步骤(2d)可与步骤(1e)基本上相同。因此，将省略任何多余的详细描述。

在本发明中，包括步骤(2a)至(2d)的制备方法可概述于下述反应式2中。

[反应式2]

在本发明中，可在P为R₃R₄R₅Si-的情况下使用包括步骤(2a)至(2d)的制备方法，但不限于此。

根据本发明的又一个具体实施方案，可能通过包括以下步骤的制备方法来制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐：

(3a)使下述化学式A-2的化合物与下述化学式B的化合物反应，以制备下述化学式D的化合物；

(3b)使所述化学式D的化合物与下述化学式E的化合物反应，以制备下述化学式F-1的化合物；

(3c)由所述化学式F-1的化合物制备下述化学式G的化合物；以及

(3d)由所述化学式G的化合物制备下述化学式1的化合物：

[化学式A-2]

[化学式B]

[化学式D]

[化学式E]

[化学式F-1]

[化学式G]

[化学式1]

在上述化学式中，R为C₁-C₆烷基。

步骤(3a)可为使活性亚甲基化合物烷基化的步骤，并且在碱性条件下进行。在这种情况下，步骤(3a)可以与步骤(1a)中描述基本上相同的方式进行。因此，将省略任何多余的详细描述。

步骤(3b)可为使所述化学式D的化合物与所述化学式E的化合物偶联以形成吡咯环的步骤。步骤(3b)可以与步骤(1c)中描述的吡咯环化反应基本上相同的方式进行。因此，将省略任何多余的详细描述。

步骤(3c)可为从所述化学式F-1的化合物中移除二醇的缩醛保护基的步骤，并且可在酸性条件下进行。在这种情况下，步骤(3c)可以与步骤(1d)基本上相同的方式进行。因此，将省略任何多余的详细描述。

步骤(3d)可为通过在碱性条件下水解所述化学式G的化合物并且向其中添加钙离子源来制备最终产物(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的步骤。步骤(3d)可以与步骤(1e)基本上相同的方式进行。因此，将省略任何多余的详细描述。

在本发明中，包括步骤(3a)至(3d)的制备方法可概述于下述反应式3中。

[反应式3]

化学式A的化合物及其制备方法

本发明可提供化合物，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式A-1表示：

[化学式A-1]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，并且

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基。

所述P可为四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、双(甲氧基苯基)苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、苯甲酰基或叔丁氧羰基，但不限于此。

此外，本发明可提供所述化学式A-1表示的化合物的制备方法。具体地，所述化学式A-1表示的化合物可根据包括以下步骤的制备方法制备：

(SA-1)使下述化学式a-1的化合物与P-X反应，以制备下述化学式a-2的化合物；

(SA-2)由所述化学式a-2的化合物制备下述化学式a-3的化合物；以及

(SA-3)使所述化学式a-3的化合物与下述化学式a-4的化合物反应，以制备下述化学式A-1的化合物：

[化学式a-1]

[化学式a-2]

[化学式a-3]

[化学式a-4]

[化学式A-1]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₁₀为C₁-C₆烷基，并且

X为卤素。

在本发明中，所述化学式A-1的化合物的制备方法可概述于下述反应式4中。

[反应式4]

根据所述反应式4，可通过用保护基(P)对作为起始原料的化学式a-1的化合物即4-硝基苄醇进行保护来制备化学式a-2的化合物，并且可通过将化学式a-2的化合物中所含的硝基还原为苯胺来制备化学式a-3的化合物，随后可通过与化学式a-4的化合物的交叉偶联反应来制备化学式A-1的化合物。

在本说明书中，“交叉偶联”可为在不同化合物之间发生的偶联反应。

此外，本发明可提供化合物，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式A-2表示。

[化学式A-2]

此外，本发明可提供所述化学式A-2表示的化合物的制备方法。具体地，所述化学式A-2表示的化合物可根据包括以下步骤的制备方法制备：

(SA-1)使下述化学式a-1的化合物与P-X反应，以制备下述化学式a-2的化合物；

(SA-2)由所述化学式a-2的化合物制备下述化学式a-3的化合物；

(SA-3)使所述化学式a-3的化合物与下述化学式a-4的化合物反应，以制备下述化学式A-1的化合物；以及

(SA-4)使所述化学式A-1的化合物脱保护，以制备下述化学式A-2的化合物：

[化学式a-1]

[化学式a-2]

[化学式a-3]

[化学式a-4]

[化学式A-1]

[化学式A-2]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₁₀为C₁-C₆烷基，并且

X为卤素。

在本发明中，所述化学式A-2的化合物的制备方法可概述于下述反应式5中。

[反应式5]

根据所述反应式5，化学式A-1的化合物可通过与所述反应式4中描述基本上相同的步骤制备，随后可通过羟基的脱保护反应来制备化学式A-2的化合物。

化学式B的化合物的制备方法

本发明可提供{2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮}的制备方法，该化合物可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由下述化学式B表示。

[化学式B]

具体地，所述化学式B表示的化合物可根据包括以下步骤的制备方法制备：

(SB-1)使下述化学式b-1的化合物与下述化学式b-2的化合物反应，以制备下述化学式b-3的化合物；以及

(SB-2)使所述化学式b-3的化合物溴化，以制备下述化学式B的化合物。

[化学式b-1]

[化学式b-2]

[化学式b-3]

[化学式B]

在本发明中，所述化学式B的化合物的制备方法可概述于下述反应式6中。

[反应式6]

根据所述反应式6，可使作为起始原料的化学式b-1的化合物氟苯与化学式b-2的化合物经历了傅-克酰基化反应，以制备化学式b-3的化合物，并且然后可经历溴化反应，以制备化学式B的化合物。

在本说明书中，“傅-克酰基化反应”可为在路易斯酸条件下通过与酰氯化合物的亲电芳族取代(EAS)反应将羰基引入芳族化合物或芳族化合物衍生物中的反应。

在本说明书中，“溴化反应”可为在酸性或碱性条件下通过待引入的卤素化合物(Br₂)在酮的α位引入Br基团的反应。

化学式C或D的化合物及其制备方法

本发明可提供化合物，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式C表示：

[化学式C]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，并且

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基。

此外，本发明可提供所述化学式C表示的化合物的制备方法。具体地，所述化学式C表示的化合物可根据包括使下述化学式A-1的化合物与下述化学式B的化合物反应以制备下述化学式C的化合物的步骤的制备方法制备：

[化学式A-1]

[化学式B]

[化学式C]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，并且

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基。

在本发明中，所述化学式C的化合物的制备方法可概述于下述反应式7中。

[反应式7]

根据所述反应式7，化学式C的化合物可通过使所述化学式A-1的化合物与化学式B的化合物在碱性条件下简单地偶联而获得。在这种情况下，对于碱性条件，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙醇胺(TEA)、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾(K[OC(CH₃)₃])等可单独使用或者两种或更多种组合使用，但不限于此。

本发明可提供化合物，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式D表示。

[化学式D]

此外，本发明可提供所述化学式D表示的化合物的制备方法。具体地，所述化学式D表示的化合物可根据包括使下述化学式A-2的化合物与下述化学式B的化合物反应以制备下述化学式D的化合物的步骤的制备方法制备。

[化学式A-2]

[化学式B]

[化学式D]

在本发明中，所述化学式D的化合物的制备方法可概述于下述反应式8中。

[反应式8]

根据所述反应式8，化学式D的化合物可通过与所述反应式7描述基本上相同的反应制备，不同之处在于使用化学式A-2的化合物代替所述反应式7中的化学式A-1的化合物。

化学式F的化合物及其制备方法

本发明可提供化合物，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式F-2表示：

[化学式F-2]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，并且

R为C₁-C₆烷基。

此外，本发明可提供所述化学式F-2表示的化合物的制备方法。具体地，所述化学式F-2表示的化合物可根据包括使下述化学式C的化合物与下述化学式E的化合物反应以制备下述化学式F-2的化合物的步骤的制备方法制备：

[化学式C]

[化学式E]

[化学式F-2]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，并且

R为C₁-C₆烷基。

在本发明中，所述化学式F-2的化合物的制备方法可概述于下述反应式9中。

[反应式9]

根据所述反应式9，化学式C的化合物与化学式E的化合物之间的分子间缩合反应可通过偶联反应发生，并且分子内缩合反应可连续发生以制备包含吡咯环的化学式F-2的化合物。

此外，本发明可提供化合物的制备方法，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式F-1表示：

[化学式F-1]

在上述化学式中，R为C₁-C₆烷基。

具体地，所述化学式F-1表示的化合物可根据包括使下述化学式D的化合物与化学式E的化合物反应以制备下述化学式F-1的化合物的步骤的制备方法制备。在这种情况下，在该步骤中，可通过使用混合溶剂获得固相的化学式F-1的化合物，在所述混合溶剂中使选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇的第一溶剂与选自己烷、戊烷、庚烷、水和石油醚的第二溶剂混合，但不限于此。

[化学式D]

[化学式E]

[化学式F-1]

在上述化学式中，R为C₁-C₆烷基。

混合溶剂(第一溶剂/第二溶剂)可包含选自以下中的任一种：乙酸乙酯/己烷；乙酸乙酯/戊烷；乙酸乙酯/庚烷；二氯甲烷/己烷；二氯甲烷/戊烷；二氯甲烷/庚烷；氯仿/戊烷；氯仿/庚烷；四氢呋喃/己烷；四氢呋喃/戊烷；四氢呋喃/庚烷；丙酮/水；丙酮/己烷；丙酮/戊烷；丙酮/庚烷；丙酮/石油醚；甲醇/水；乙醇/水；以及异丙醇/水，优选四氢呋喃/庚烷，但不限于此。

所述化学式F-1的化合物可通过与所述反应式9中描述基本上相同的步骤制备，不同之处在于使用化学式D的化合物代替所述反应式9中的化学式C的化合物。

化学式G的化合物的制备方法

本发明可提供化合物的制备方法，其可用作制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体，并且由化学式G表示。

该方法可包括由下述化学式F-1的化合物或下述化学式F-2的化合物制备下述化学式G的化合物的步骤：

[化学式F-1]

[化学式F-2]

[化学式G]

在上述化学式中，

P为R₁-O-R₂-、R₃R₄R₅Si-、R₆R₇R₈C-或R₉-C(＝O)-，

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₆烷基，或彼此结合形成五元至七元环，

R₃、R₄和R₅各自独立地为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，

R₆、R₇和R₈各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₆-C₁₂芳基{所述C₆-C₁₂芳基中的至少一个H可被C₁-C₆烷氧基取代}，

R₉为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基，并且

R为C₁-C₆烷基。

在本发明中，可提供所述化学式G的化合物的制备方法，其中化学式G的化合物可通过使用所述化学式F-1的化合物或所述化学式F-2的化合物制备，但可通过使用混合溶剂以固相获得，在所述混合溶剂中使选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇的第一溶剂与选自己烷、戊烷、庚烷、水和石油醚的第二溶剂混合。例如，混合溶剂(第一溶剂/第二溶剂)可以作为选自以下中的任一种组合使用：乙酸乙酯/己烷；乙酸乙酯/戊烷；乙酸乙酯/庚烷；二氯甲烷/己烷；二氯甲烷/戊烷；二氯甲烷/庚烷；氯仿/戊烷；氯仿/庚烷；四氢呋喃/己烷；四氢呋喃/戊烷；四氢呋喃/庚烷；丙酮/水；丙酮/己烷；丙酮/戊烷；丙酮/庚烷；丙酮/石油醚；甲醇/水；乙醇/水；以及异丙醇/水，但不限于此。

所述化学式G的化合物可通过如下步骤制备：使化学式F-1或F-2的化合物在酸性条件下经历脱保护反应，从而同时使羟基和二醇脱保护。

有益效果

根据本发明，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法可以汇聚合成方式进行，其中分别合成化合物的各个主要结构部分并偶联，因此与常规文献中所公开的顺序合成方式相比具有易于控制主要相关物质的优点。此外，本发明可通过降低顺序合成路径中固有的风险因素(诸如在中间合成失败时必须返回到第一路径并重复合成)来缩短制备时间。

此外，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法中使用的新中间体能够在使用保护基如三苯甲基的情况下通过固化来纯化，并且能够以高收率稳定地合成，从而提高(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的收率。

发明的最佳实施方式

在下文中，为了更好地理解本发明，将通过优选实施方案详细地描述本发明。然而，以下实施方案仅为说明本发明的目的提供，因此本发明不限于此。

此外，使用布鲁克(Brucker’s)的AvanceII 500在500MHz下测量¹H-NMR。

实施例1

在下文中，将通过具体实施方案更详细地描述本发明。除非另有定义，否则本文所用的所有术语(包括技术术语或科学术语)均具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。除非在本申请中清楚地定义，否则如在通常使用的词典中定义的那些术语要被解释为具有与相关技术中的语境含义相同的含义，并且不被解释成具有理想或过于正式的含义。

实施例1：4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

步骤1：(((4-硝基苄基)氧基)甲爪基)三苯的制备

使4-硝基苄醇(109g)和三苯甲基氯(198g)溶解于CH₂Cl₂(1.5L)中。将三乙胺(TEA，115g)添加到反应溶液中，在20℃至30℃下搅拌四小时，并用蒸馏水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤。使萃取的有机层减压浓缩，随后添加无水乙醇(0.25L)，并在20℃至30℃下搅拌一小时，然后在0℃至5℃下搅拌两小时。此时，将所得固体过滤，用无水乙醇(0.1L)洗涤，并在55℃至60℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体225g(收率80％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,6H),7.37(t,J＝7.5Hz,6H),7.29(t,J＝7.5Hz,3H),4.28(s,2H).

步骤2：4-((三苯甲基氧基)甲基)苯胺的制备

将步骤1中获得的(((4-硝基苄基)氧基)甲爪基)三苯(203g)和锌粉(174.5g)添加到甲醇(2L)中，并冷却到0℃至5℃。将甲酸铵(213.5g)添加到反应溶液中，并回流两小时。使反应溶液冷却到20℃至25℃，经硅藻土过滤，并用CH₂Cl₂(0.5L)洗涤以移除锌。将所得滤液减压浓缩，随后添加CH₂Cl₂(0.8L)，并搅拌直至所得混合物充分溶解。将所得溶液用饱和NaHCO₃水溶液(1L)、蒸馏水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤，并减压浓缩有机层。将异丙醇(IPA，0.25L)和乙酸乙酯(EA，0.15L)添加到所得固体中，在55℃至60℃下搅拌一小时，然后在20℃至30℃下搅拌一小时，接着在0℃至5℃下搅拌两小时。将所得固体过滤，并用IPA(0.2L)洗涤。将所得产物在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体149g(收率80％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.42(d,J＝7.5Hz,6H),7.35(t,J＝7.5Hz,6H),7.27(t,J＝7.5Hz,3H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(NH₂,br s,2H),3.85(s,2H),MH+366.

步骤3：4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

使步骤2中获得的4-((三苯甲基氧基)甲基)苯胺(134g)溶解于甲苯(1.3L)中。将4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(53g，1当量)和乙二胺(2.48ml，0.1当量)添加到反应溶液中。然后，将所得溶液在Dean-Stark分水器下在搅拌下回流40小时。将所得反应溶液冷却至20℃，并用蒸馏水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤。减压浓缩有机层以获得标题化合物。

油状物192g(110％，假定收率70％)。

实施例1-1：4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

步骤1：(((4-硝基苄基)氧基)甲爪基)三苯的制备

标题化合物通过与实施例1的步骤1中所示基本相同的方法获得。

固体225g(收率80％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,6H),7.37(t,J＝7.5Hz,6H),7.29(t,J＝7.5Hz,3H),4.28(s,2H).

步骤2：4-((三苯甲基氧基)甲基)苯胺的制备

将步骤1中获得的(((4-硝基苄基)氧基)甲爪基)三苯(40g)和锌粉(53.04g)添加到甲醇(0.2L)中，并在20℃至25℃下搅拌。将氯化铵(27.04g)添加到反应溶液中，并回流五小时。将反应溶液过滤，并用CH₂Cl₂(0.1L)洗涤。将所得滤液减压浓缩，随后添加异丙醇(0.1L)，并在55℃至60℃下溶解，在30℃至40℃下搅拌一小时，冷却到10℃至15℃，搅拌一小时，并过滤。将所得固体过滤，并用IPA(0.02L)洗涤。将所得产物在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体32.3g(收率87％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.42(d,J＝7.5Hz,6H),7.35(t,J＝7.5Hz,6H),7.27(t,J＝7.5Hz,3H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(NH₂,br s,2H),3.85(s,2H),MH+366.

步骤3：4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

标题化合物通过与实施例1的步骤3中所示基本相同的方法获得。

实施例2：N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊 酰胺的制备

步骤1：叔丁基二甲基((4-硝基苄基)氧基)硅烷的制备

在使4-硝基苄醇(300mg，1.96mmol)溶解于四氢呋喃(THF，4ml)之后，将所得溶液在室温下搅拌。将TEA(0.82ml，5.88mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl，1M的THF溶液，4.8ml，4.80mmol)添加到反应溶液中，并在相同温度下搅拌95小时。然后，将EA添加到反应溶液中，稀释，用蒸馏水洗涤若干次，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

无色油状物520mg(收率99％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),4.86(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H),MH+268.

步骤2：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺的制备

将步骤1中获得的叔丁基二甲基((4-硝基苄基)氧基)硅烷(100mg)用MeOH(8ml)稀释，并在室温下搅拌。将锌粉(150mg，2.24mmol)和甲酸铵(94mg，1.50mmol)添加到反应溶液中，并回流一小时。然后，使反应溶液冷却，并经硅藻土过滤以移除锌。将所得滤液减压浓缩，用EA稀释，用蒸馏水洗涤若干次，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

无色油状物40mg(收率46％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.96(NH₂,br s,2H),4.49(s,2H),0.87(s,9H),0.03(s,6H),MH+238.

步骤3：N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰 胺的制备

将步骤2中获得的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺(500mg)用甲苯(10.5ml)稀释，并在室温下搅拌，随后将TEA(90ul，0.63mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(0.34ml，2.32mmol)添加到反应溶液中，并在110℃至120℃下加热2.5小时。然后，将所得溶液冷却，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水和蒸馏水洗涤，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

浅棕色凝胶668mg(收率91％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.03(NH,br s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(s,2H),3.60(s,2H),2.75(sep,J＝7.0Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),0.89(s,9H),0.06(s,6H),MH+350.

实施例3：N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊 酰胺的制备

步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺的(原位)制备

在使4-硝基苄醇(1000mg，6.53mmol)溶解于THF(13ml)之后，将所得溶液在室温下搅拌。将TEA(1.9ml，13.6mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl，1M的THF溶液，10.4ml，10.4mmol)添加到反应溶液中，并在相同温度下搅拌40小时。然后，将EA添加到反应溶液中，稀释，用蒸馏水洗涤若干次，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，用MeOH(65ml)稀释，并在室温下搅拌。将锌粉(2560mg，39.2mmol)和甲酸铵(1650mg，26.1mmol)添加到反应溶液中，并回流4.5小时。然后，使反应溶液冷却，并经硅藻土过滤以移除锌。将所得滤液减压浓缩，用EA稀释，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤若干次，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

浅棕色油状物954mg(收率62％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(NH₂,br s,2H),4.49(s,2H),0.87(s,9H),0.03(s,6H),MH+238.

步骤2：N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰 胺的制备

将步骤1中获得的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺(500mg)用甲苯(10.5ml)稀释，并在室温下搅拌，随后将TEA(90ml，0.63mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(0.34ml，2.32mmol)添加到反应溶液中，并在110℃至120℃下加热2.5小时。然后，将所得溶液冷却，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水和蒸馏水洗涤，通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

浅棕色凝胶668mg(收率91％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.03(NH,br s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(s,2H),3.60(s,2H),2.75(sep,J＝7.0Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),0.89(s,9H),0.06(s,6H),MH+350.

实施例4：N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的制 备

步骤1：1-甲氧基-4-(((4-硝基苄基)氧基)甲基)苯的制备

在使4-硝基苄醇(1g，6.53mmol)溶解于THF(22ml)之后，将所得溶液在室温下搅拌。将TEA(4.6ml，32.65mmol)和对甲氧基苄基氯(PMBCl，2.7ml，19.59mmol)添加到反应溶液中，并在65℃下搅拌14小时。然后，将EA添加到反应溶液中，稀释，并用NaHCO₃(水溶液)和蒸馏水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

浅黄色油状物680mg(收率40％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(s,2H),4.51(s,2H),3.75(s,3H).

步骤2：4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯胺的制备

将步骤1中获得的1-甲氧基-4-(((4-硝基苄基)氧基)甲基)苯(680mg，2.49mmol)用MeOH(25ml)稀释，并在室温下搅拌。将锌粉(980mg，14.93mmol)和甲酸铵(630mg，9.95mmol)添加到反应溶液中，并在65℃下回流1.5小时。然后，使反应溶液冷却，并经硅藻土过滤以移除锌。将所得滤液减压浓缩，用EA稀释，并用NaHCO₃(水溶液)和蒸馏水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩以获得标题化合物。

黄色油状物600mg(收率99％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.23(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),5.04(br s,2H),4.35(s,2H),4.27(s,2H),3.74(s,3H),MH+244.

步骤3：N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的制备

将步骤2中获得的4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯胺(600mg，2.47mmol)用甲苯(25ml)稀释，并且在室温下搅拌。将TEA(0.1ml，0.81mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(0.4ml，2.71mmol)添加到反应溶液中，并在110℃下回流六小时。使反应溶液冷却，添加EA稀释，并用NaHCO₃(水溶液)和蒸馏水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

橙色油状物620mg(收率70％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.07(br s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.42(s,4H),3.74(s,3H),3.61(s,2H),2.75(sep,J＝7.0Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),MH+356.

实施例5：N-(4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊 酰胺的制备

步骤1：((4-甲氧基苯基)((4-硝基苄基)氧基)亚甲基)二苯的制备

通过相同方法制备(室温，20小时)标题化合物，不同之处在于使用甲氧基苯基-二苯基甲烷-1-基氯代替实施例2的步骤1中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。

白色固体(收率68％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.0Hz,4H),7.36(t,J＝7.5Hz,4H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),4.27(s,2H).

步骤2：4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)苯胺的制备

通过相同方法获得(室温，15.5小时)标题化合物，不同之处在于使用((4-甲氧基苯基)((4-硝基苄基)氧基)亚甲基)二苯代替实施例2的步骤2中的叔丁基二甲基((4-硝基苄基)氧基)硅烷。

无色晶体(收率73％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.42(d,J＝7.5Hz,4H),7.34(t,J＝7.5Hz,4H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.04(NH₂,br s,2H),3.84(s,2H),3.74(s,3H),MH+396.

步骤3：N-(4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰 胺的制备

通过相同方法制备标题化合物，不同之处在于使用4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)苯胺代替实施例1的步骤3中的4-((三苯甲基氧基)甲基)苯胺。

实施例6：N-(4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代 戊酰胺的制备

步骤1：4,4′-(((4-硝基苄基)氧基)(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)的制备

通过相同方法制备(室温，15.5小时)标题化合物，不同之处在于使用4,4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)代替实施例2的步骤1中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。

白色固体(收率79％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝9.0Hz,4H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,4H),4.26(s,2H).

步骤2：4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)苯胺的制备

通过相同方法获得标题化合物，不同之处在于使用4,4′-(((4-硝基苄基)氧基)(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)代替实施例2的步骤2中的叔丁基二甲基((4-硝基苄基)氧基)硅烷。

无色凝胶(收率84％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,4H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,4H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(NH₂,br s,2H),3.83(s,2H),3.74(s,6H),MH+426.

步骤3：N-(4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊 酰胺的制备

通过相同方法制备标题化合物，不同之处在于使用4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)苯胺代替实施例1的步骤3中的4-((三苯甲基氧基)甲基)苯胺。

实施例7：N-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊 酰胺的制备

步骤1：叔丁基((4-硝基苄基)氧基)二苯基硅烷的制备

在该步骤中，通过经由与实施例2的步骤1中所示相同的方法进行方法来获得(室温，67小时)叔丁基((4-硝基苄基)氧基)二苯基硅烷，不同之处在于使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPS-Cl)代替TBDMS-Cl。

白色固体(收率81％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.24(d,J＝9.0Hz,2H),7.66-7.65(m,3H),7.64-7.63(m,3H),7.50-7.48(m,1H),7.47(t,J＝3.0Hz,1H),7.44-7.42(m,4H),4.92(s,2H),1.06(s,9H).

步骤2：4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺的制备

通过与实施例2的步骤2中所示相同的方法进行方法，以制备4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺。

步骤3：N-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰 胺的制备

通过与实施例2的步骤3中所示相同的方法进行方法，以制备制备N-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺。

实施例8：2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮的制备

步骤1：1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮的制备

使氟苯(216g，8当量)和AlCl₃(75g，1.2当量)冷却到0℃至5℃，随后缓慢滴加2-苯基乙酰氯(62ml，1当量)，并在相同温度下搅拌一小时。将2N HCl(0.28L)添加到反应溶液中，并用饱和NaHCO₃水溶液(0.11L)、蒸馏水(0.11L)和盐水(0.11L)洗涤。减压浓缩有机层，随后添加IPA(0.26L)，将反应物在55℃至60℃下搅拌一小时，在20℃至30℃下搅拌一小时，并在0℃至5℃下搅拌两小时，以产生固体。将所得固体过滤，用IPA(0.06L)洗涤，并在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体80g(收率70％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.15-8.11(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.27-7.21(m,3H),4.39(s,2H),MH+215.

步骤2：2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮的制备

在步骤1中获得1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(144g，1当量)，并将其溶解于CH₂Cl₂(1.4L)中，随后将HBr(2.88ml，0.01当量)滴加到反应溶液中，并冷却到0℃至5℃。将Br₂(34.56ml，2当量)用CH₂Cl₂(0.29L)稀释，并滴加到1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮溶液中。然后，将5％Na₂SO₃(0.29L)添加到反应溶液中，并在20℃至25℃下搅拌一小时。分离CH₂Cl₂层，并用5％Na₂SO₃(0.29L)进一步洗涤两次。添加5％NaHCO₃(0.29L)，并在20℃至25℃下搅拌一小时。分离CH₂Cl₂层，并用5％NaCl(0.29L)洗涤。将MgSO₄(30g)添加到有机层中，干燥，并过滤。将所得滤液减压浓缩，随后添加己烷(0.4L)，在20℃至30℃下搅拌一小时，并在0℃至5℃下搅拌两小时，以产生固体。将所得固体过滤，用己烷(0.2L)洗涤，并在25℃至30℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体184g(收率93％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.18-8.14(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.40-7.31(m,5H),7.18(s,1H).

实施例9：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯 甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

将实施例1中获得的4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺(52.6g)用丙酮(0.5L)稀释，随后添加K₂CO₃(31.2g，2当量)，并在20℃至30℃下搅拌。将实施例8中获得的2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(33.1g，1当量)添加到反应溶液中，并在相同温度下搅拌18小时和回流三小时。在反应完成后，滤去K₂CO₃并用CH₂Cl₂(0.1L)洗涤。然后，将反应溶液用蒸馏水(0.1L)和盐水(0.1L)洗涤，并减压浓缩。将MeOH(0.15L)添加到所得浓缩物中，在55℃至60℃下搅拌一小时，并在20℃至30℃下搅拌两小时，以产生固体。将所得固体过滤，用MeOH(20ml)洗涤，并在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体33g(收率42％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.21(NH,br s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,6H),7.37-7.34(m,8H),7.31-7.25(m,9H),7.23-7.20(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),5.43(d,J＝11.0Hz,1H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.96(s,2H),2.91(sep,J＝7.0Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例9-1：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-甲基-3-氧代-N-(4-((三 苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺的制备

将实施例1中获得的4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺(43.0g)用5％丙酮(0.25L)稀释，并通过在室温下搅拌20分钟而溶解。添加K₂CO₃(19.17g，1.56当量)，并搅拌10分钟。将实施例8中获得的2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(29.98g，1.1当量)添加到反应溶液中，并在25℃至35℃下搅拌12小时。在反应完成后，添加纯化水(0.25L)，搅拌一小时，并过滤所得固体。将所得产物用纯化水和甲醇的混合溶液洗涤。将甲醇(0.41L)添加到研制态的固体中，在60℃至65℃下回流一小时，冷却到20℃至30℃，并搅拌一小时，以产生固体。将所得固体过滤，用MeOH(30ml)洗涤，并在60℃至65℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体42.2g(收率68％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.21(NH,br s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,6H),7.37-7.34(m,8H),7.31-7.25(m,9H),7.23-7.20(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),5.43(d,J＝11.0Hz,1H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.96(s,2H),2.91(sep,J＝7.0Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例10：N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2-(2-(4-氟苯 基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的制备

将实施例2中获得的N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(605mg，1.73mmol)用丙酮(6.5ml)稀释，随后添加K₂CO₃(620mg，4.50mmol)，并在室温下搅拌。将在实施例8中获得并用丙酮(2ml)稀释的2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(530mg，1.78mmol)添加到反应溶液中。将所得溶液在相同温度下进一步搅拌66小时，并减压过滤以从其中移除K₂CO₃。将所得滤液减压浓缩，用EA稀释，用盐水洗涤若干次，随后通过添加Na₂SO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

白色固体381mg(收率39％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.16(NH,br s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.16-7.14(m,3H),5.42(d,J＝11.0Hz,1H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(s,2H),2.90(sep,J＝7.0Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H),MH+562.

实施例11：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧 基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的制备

将实施例4中获得的N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(620mg，1.74mmol)用丙酮(5.8ml)稀释，并在室温下搅拌。使K₂CO₃(626ml，4.54mmol)溶解于反应溶液中，随后将实施例8中获得的2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(510mg，1.74mmol)用丙酮(2ml)稀释，滴加，并在室温下搅拌31小时。然后，将EA添加到所得溶液中，稀释，并用盐水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

黄色油状物630mg(收率64％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.19(br s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.31-7.29(m,3H),7.27(d,J＝2.5Hz,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,4H),7.20(t,J＝9.0Hz,3H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.43(d,J＝11.0Hz,1H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.37(s,2H),3.74(s,3H),2.90(sep,J＝7.0Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),MH+568.

实施例12：2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯 基)氨甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3- 二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯的制备

将实施例10中获得的N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(258mg)溶解于庚烷/THF/甲苯(6ml/1.5ml/1.5ml)中，随后添加2-((4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(190mg，0.69mmol)和新戊酸(47mg，0.46mmol)，并在90℃下加热20.5小时。将在室温下冷却的反应溶液用EA稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液、盐水和蒸馏水洗涤。通过添加Na₂SO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

黄色固体190mg(收率52％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.78(NH,br s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.28-7.23(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.07(m,4H),7.02-6.98(m,1H),4.61(s,2H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.21(sep,J＝7.0Hz,1H),2.30(dd,J＝15.0Hz,5.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.50(m,2H),1.38(s,9H),1.38-1.31(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.94-0.89(m,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).

实施例13：2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-(((4-甲氧基苄 基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环 己烷-4-基)乙酸叔丁酯的制备

将实施例11中获得的2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(630mg，1.11mmol)用庚烷/THF/甲苯(16ml/4ml/3ml)稀释，并在室温下搅拌。使新戊酸(170mg，1.66mmol)溶解于反应溶液中。将2-((4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(455mg，1.66mmol)用甲苯(1ml)稀释，并滴加到反应溶液中。然后，使反应溶液在95℃下回流32小时，随后通过添加EA稀释所得反应溶液，并用NaHCO₃(水溶液)、蒸馏水和盐水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

浅黄色油状物350mg(收率40％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.81(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.27-7.25(m,4H),7.24-7.18(m,4H),7.08-7.07(m,4H),7.00-6.98(m,1H),6.92-6.89(m,2H),4.40(s,2H),4.38(s,2H),4.13-4.07(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.74(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.30(dd,J＝15.5Hz,5.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.5Hz,3.0Hz,1H),1.62-1.50(m,2H),1.38(s,9H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.34-1.32(m,1H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.92(q,J＝12.5Hz,1H),MH+805.

实施例14：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

步骤1：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基- 3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备

使实施例12中获得的2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(170mg)溶解于THF(5ml)中，随后添加1N HCl水溶液(5ml)，并在室温下搅拌17.5小时。将EA添加到反应溶液中，稀释，并用蒸馏水洗涤若干次。通过添加Na₂SO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化以获得标题化合物。

白色固体79mg(收率58％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.72(NH,br s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.06(m,4H),7.02-6.98(m,1H),5.03(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.66(OH,d,J＝5.5Hz,1H),4.60(OH,d,J＝5.5Hz,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.55-3.49(m,1H),3.23(sep,J＝7.0Hz,1H),2.24(dd,J＝14.8Hz,7.5Hz,1H),2.18(dd,J＝14.8Hz,7.5Hz,1H),1.65-1.59(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.38(s,9H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H),1.32-1.27(m,1H),MH+645

步骤2：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

使处于1:1(体积)比的MeOH和THF的混合物中的步骤1中获得的(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯冷却至0℃，并添加NaOH颗粒。然后，将反应溶液在环境温度下搅拌。在酯水解结束时，移除溶剂，随后将残余物溶解于水中，用乙醚洗涤水层。然后，将乙酸钙(0.55当量)的水溶液(1M)滴加到(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-(4-羟甲基-苯基氨基)羰基)-5-异丙基-3-苯基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸的钠盐水溶液中。获得白色沉淀，过滤，用大量水洗涤，并真空干燥，以制备标题化合物。

白色固体(收率63.4％)；

¹H NMR(DMSO-d₆):δ1.22-1.62(m,11H),1.98(dd,J＝15Hz,8.1Hz,1H),2.06-2.16(m,1H),3.25-3.37(m,2H),3.57(br s,2H),3.80(br s,1H),4.43(s,2H),7.03-7.28(m,12H),7.50(d,J＝6H,2H),9.80(s,1H).

MS(正离子模式):m/z 589(酸+1).

实施例15：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

步骤1：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3- 氧代戊酰胺的制备

使实施例9中获得的2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺(270g)溶解于CH₂Cl₂(5.4L)和MeOH(1.35L)中，随后添加TFA(300ml)，并在30℃至35℃下搅拌两小时。将反应溶液冷却至20℃，并用饱和NaHCO₃水溶液(3L)、蒸馏水(3L)和盐水(3L)洗涤。减压浓缩有机层，并添加甲苯(1.08L)。将所得溶液在55℃至60℃下搅拌30分钟，随后添加庚烷(1.62L)，并进一步搅拌。将反应溶液在55℃至60℃下搅拌一小时，在20℃至30℃下搅拌一小时，并在0℃至5℃下搅拌两小时，以产生固体。将所得固体过滤，并用庚烷(0.4L)洗涤。将所得产物在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体157.5g(收率90％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.12(NH,br s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.21(m,4H),7.16-7.12(m,3H),5.41(d,J＝11.0Hz,1H),5.06(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),2.90(sep,J＝7.0Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),MH+448.

步骤2：2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异 丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯的 制备

将步骤1中获得的2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(140g，1当量)、2-((4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(128g，1.5当量)和新戊酸(33g，1.03当量)添加到庚烷/甲苯/THF(1.18L/0.42L/0.42L)的混合溶剂中。使反应溶液在Dean-Stark分水器下回流过夜以移除水。使反应溶液冷却至20℃并减压浓缩，随后将CH₂Cl₂(1.4L)添加到所得浓缩物中并搅拌。将CH₂Cl₂层用蒸馏水(0.7L)洗涤两次。使CH₂Cl₂层减压浓缩，随后添加IPA(1.86L)，并搅拌直至所得混合物充分溶解。将反应溶液在60℃至65℃下进一步搅拌一小时。添加蒸馏水(0.56L)，冷却到20℃至30℃，在20℃至30℃下搅拌两小时，并在0℃至5℃下搅拌一小时，以产生固体。将所得固体过滤，用IPA(0.14L)和蒸馏水(0.14L)洗涤，并且在50℃至55℃下真空干燥12小时以获得标题化合物。

固体150g(70％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.74(NH,br s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.15(m,4H),7.08-7.07(m,4H),7.02-6.98(m,1H),5.03(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.21(sep,J＝7.0Hz,1H),2.30(dd,J＝15.0Hz,5.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.50(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.38(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.92(q,J＝12.0Hz,1H),MH+685.

步骤3：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基- 3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备

使步骤2中获得的2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(5g)溶解于甲醇(37ml)和THF(37ml)中，随后添加1NHCl水溶液(37ml)，并在室温下搅拌两小时。将EA添加到反应溶液中，稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤若干次。通过添加Na₂SO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩，随后添加EA和己烷，并通过重结晶纯化以获得标题化合物。

白色固体4.6g(收率定量)；

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):7.24-7.14(m,9H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.87(br s,1H),4.57(s,2H),4.45-4.08(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.58(sep,J＝7.0Hz,1H),2.32(d,J＝6.5Hz,2H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H),1.45(s,9H),1.27-1.22(m,2H),MH+645.

步骤4：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-((4-羟甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

使步骤3中获得的(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯(4.19g)溶解于MeOH(65ml)和THF(65ml)中，并在冰浴下搅拌。添加NaOH颗粒(5当量，1.3g)，并在室温下搅拌一小时。将反应溶液减压浓缩，随后添加蒸馏水(44ml)，直至所得固体完全溶解。将反应溶液减压浓缩，随后添加蒸馏水(430ml)，直至所得固体充分溶解。缓慢滴加1M Ca(OAc)₂水溶液(3.6ml)，并在室温下搅拌15.5小时。将所得固体减压过滤，并用蒸馏水洗涤若干次，随后在烘箱中干燥滤出的固体。

白色固体2.98g(收率76％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.78(br s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.19(t,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.05(m,4H),7.02-6.98(m,1H),6.41(br s,1H),5.04(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(br s,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.98-3.91(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.22(sep,J＝7.0Hz,1H),2.03(dd,J＝15.0Hz,4.0Hz,1H),1.90(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.57(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H),1.23-1.16(m,1H),MH+(酸+1)589.

实施例16：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

步骤1：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3- 氧代戊酰胺的制备

将实施例11中获得的2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(18.6mg，0.03mmol)滴加到TFA(0.2ml，2.62mmol)中，并在室温下搅拌44小时。将EA添加到反应溶液中，稀释，并用盐水洗涤若干次。通过添加MgSO₄干燥萃取的有机层，并减压过滤。将所得滤液减压浓缩以获得标题化合物。采用LC/质谱(LC/mass)证实以9％的收率获得标题化合物。

MH+448。

步骤2：2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异 丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯的 制备

标题化合物通过与实施例15的步骤2中所示相同的方法获得。

固体150g(收率70％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.74(NH,br s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.15(m,4H),7.08-7.07(m,4H),7.02-6.98(m,1H),5.03(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.21(sep,J＝7.0Hz,1H),2.30(dd,J＝15.0Hz,5.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.50(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.38(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.92(q,J＝12.0Hz,1H),MH+685.

步骤3：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基- 3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备

标题化合物通过与实施例15的步骤3中所示相同的方法获得。

白色固体(收率96％)；

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):7.24-7.14(m,9H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.87(br s,1H),4.57(s,2H),4.45-4.08(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.58(sep,J＝7.0Hz,1H),2.32(d,J＝6.5Hz,2H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H),1.45(s,9H),1.27-1.22(m,2H),MH+645.

步骤4：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-((4-羟甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

标题化合物通过与实施例15的步骤4中所示相同的方法制备。

白色固体(收率76％)；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.78(br s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.19(t,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.05(m,4H),7.02-6.98(m,1H),6.41(br s,1H),5.04(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(br s,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.98-3.91(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.22(sep,J＝7.0Hz,1H),2.03(dd,J＝15.0Hz,4.0Hz,1H),1.90(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.57(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.41-1.36(m,1H)1.37(d,J＝7.0Hz,6H),1.23-1.16(m,1H),MH+(酸+1)589.

实施例17：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

步骤1：N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的制备

将实施例1的步骤3中获得的4-甲基-3-氧代-N-(4-((三苯甲基氧基)甲基)苯基)戊酰胺(350.6g，0.734mol)添加到THF(1L)中。缓慢添加c-HCl(223.0g，2.202mol，3当量)，并在室温下搅拌两小时。浓缩反应物，并添加纯化水(300g)和CH₂Cl₂(500g)。添加45％KOH水溶液(166g)以将反应溶液的pH调节至12.0-12.5。将所得溶液在室温下搅拌一小时。将所得混合物静置，从其中分离有机(下)层并弃去。将c-HCl水溶液添加到水层中以将反应溶液的pH调节至5.0-6.0，并添加CH₂Cl₂(300g)进行萃取。将CH₂Cl₂层用纯化水洗涤，并浓缩有机层。将甲苯添加到反应溶液中，并搅拌两小时。将所得固体过滤，用甲苯洗涤，并在45℃至50℃下真空干燥12小时。

收率50％；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.01(NH,br s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),5.09(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.43(d,J＝5.5Hz,2H),3.60(s,2H),2.75(sep,J＝7.0Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),MH+236.

步骤2：2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3- 氧代戊酰胺的制备

将步骤1中获得的N-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(200.0g，0.850mol)、实施例8中获得的2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙-1-酮(249.2g，0.850mol)、K₂CO₃(352.4g，2.55mol，3当量)和KI(14.1g，0.085mol，0.1当量)添加到丙酮(3L)中。将反应混合物在室温下搅拌42小时并浓缩，随后添加纯化水(2L)和EA(3L)，并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物静置，从其中分离水(下)层并弃去。浓缩有机层，并用甲苯和庚烷结晶。将所得固体过滤，用甲苯洗涤，并在45℃至50℃下真空干燥12小时。

收率：40％；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.12(NH,br s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.21(m,4H),7.16-7.12(m,3H),5.41(d,J＝11.0Hz,1H),5.06(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),2.90(sep,J＝7.0Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),MH+448.

步骤3：2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟甲基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异 丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯的 制备

标题化合物通过与实施例15的步骤2中所示相同的方法制备。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.74(NH,br s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.15(m,4H),7.08-7.07(m,4H),7.02-6.98(m,1H),5.03(OH,t,J＝5.5Hz,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.21(sep,J＝7.0Hz,1H),2.30(dd,J＝15.0Hz,5.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.50(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.38(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),0.92(q,J＝12.0Hz,1H),MH+685.

步骤4：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)-5-异丙基- 3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备

标题化合物通过与实施例15的步骤3中所示相同的方法制备。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):7.24-7.14(m,9H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.87(br s,1H),4.57(s,2H),4.45-4.08(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.58(sep,J＝7.0Hz,1H),2.32(d,J＝6.5Hz,2H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H),1.45(s,9H),1.27-1.22(m,2H),MH+645

步骤5：(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-((4-羟甲基苯基氨基)羰 基)-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备

标题化合物通过与实施例15的步骤4中所示相同的方法制备。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.78(br s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.19(t,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.05(m,4H),7.02-6.98(m,1H),6.41(br s,1H),5.04(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(br s,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.98-3.91(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.22(sep,J＝7.0Hz,1H),2.03(dd,J＝15.0Hz,4.0Hz,1H),1.90(dd,J＝15.0Hz,8.0Hz,1H),1.63-1.57(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H),1.23-1.16(m,1H),MH+(酸+1)589.

已经参考本文的优选示例性实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员会理解，在不脱离如随附专利权利要求的范围中描述的本发明的精神和领域的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改。