一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法 (Synthetic method of alpha-fluoroacrylate ) 是由 陆晓雨 葛梦圆 陈星珂 于 2021-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成领域,公开了一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法,以醛与氟丙二酸二乙酯为原料,在氯化镁、N,N-二异丙基乙胺和微波加热条件下,于四氢呋喃溶剂中按下述反应式进行反应,得到具有Z构型α-氟代丙烯酸酯化合物。采用本发明方法合成的α-氟代丙烯酸酯反应操作简单,反应产率高、产物烯烃顺反比例高。反应所需试剂价格便宜、无需使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂。另外该方法底物兼容广泛,方法经济、成本低。(The invention belongs to the field of organic synthesis, and discloses a method for synthesizing alpha-fluoroacrylate, which takes aldehyde and diethyl fluoromalonate as raw materials, and reacts in tetrahydrofuran solvent under the conditions of magnesium chloride, N-diisopropylethylamine and microwave heating according to the following reaction formula to obtain the alpha-fluoroacrylate compound with Z configuration. The alpha-fluoroacrylate synthesized by the method has the advantages of simple reaction operation, high reaction yield and high cis-trans ratio of the product olefin. The reagents required by the reaction are cheap, and the reagents with high toxicity and expensive metal catalysts are not required to be used. In addition, the method has wide substrate compatibility, economic method and low cost.)
技术领域
本发明涉及化合物制备，属于有机合成领域。具体涉及α-氟代丙烯酸酯的合成方法。
背景技术
α-氟代丙烯酸酯是一类重要的有机结构骨架，广泛存在与各类生物活性分子和药物分子中，如止痛药Analgesic，抗痉挛药Anticonvusant，呼吸系统药物Respiratorydrug，抗肿瘤药Antitumor agents，抗炎药anti-inflammatory agents，抗感染药Anti-infectious，(式1)。因此α-氟代丙烯酸酯的合成具有极其重要的价值。
式1.含有α-氟代内烯酸的活性药物分子
目前α-氟代丙烯酸酯的合成主要有两类方法，传统的有机合成反应和过渡金属催化方法。如式(1)所报道的方法用二溴氟乙酸乙酯与醛类化合物在4当量二乙基锌的反应条件下合成α-氟代丙烯酸酯(J.Org.Chem.2009，74， 4124-4131)，该方法需要使用过量的二乙基锌(Et2Zn)，而二乙基锌不但价格昂贵，并且是一类管制试剂，遇空气、氧化剂能自燃爆炸，大量合成非常危险，并且二溴氟乙酸乙酯价格也很昂贵。
式(2)所报道的方法所用原料合成麻烦(K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65， 2800)，而且需要三步过程，并且还需要使用碱性很强的二异丙基氨基锂(LDA)，价格昂贵的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和具有强刺激性和腐蚀性的管制试剂磺酰氯(SO2Cl2)。因此该方法合成成本高、需要使用价格昂贵的试剂及强刺激性的磺酰氯。
式(3)所报道的方法用2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯与醛类化合物在丁基锂 (n-BuLi)的促进下合成α-氟代丙烯酸酯。丁基锂碱性强对水和空气敏感，遇空气极易自燃，并且反应需要很低的温度，操作麻烦且危险，合成经济成本大，应用价值有限(TetrahedronLett.2003，44，3987)。
式(4)所报道的方法用2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯和醛在强碱LDA低温下反应，LDA碱性强对水和空气敏感，操作麻烦，并且2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯昂贵，需要预先合成，且合成困难(J.Org.Chem.1990，55，4782)。因此该方法合成成本大。
式(5)所报道的方法需要预先合成原料，并且原料合成困难，价格昂贵，合成成本大，实际合成应用价值有限(Adv.Synth.Catal.2008，350，1823)。
式(6)是John Kallikat Augustine在Org.Biomol.Chem.，2013，11， 8065-8072上报道的方法，该方法用氟乙酸乙酯与醛类化合物在四氯化钛的促进下合成α-氟代丙烯酸酯，然而氟乙酸乙酯毒性大，属于高毒试剂。并且四氯化钛的毒性高，具有强烈刺激作用，可引起局部灼伤、化学性结膜炎、角膜炎、角膜混浊，亦可引起上呼吸道炎症及肺炎，是一类管制药品。
式(7)所报道的方法用2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯与醛类化合物在1当量无水溴化镁和三乙胺的条件下合成α-氟代丙烯酸酯，而无水溴化镁的合成需要使用毒性很大的液溴，Mg和Br2反应剧烈放热，并且无水溴化镁有强吸水性，极易吸水潮解、变质，不易保存。无水溴化镁价格昂贵，商业化价格1克需要200 元。因此用该方法大量制备α-氟代丙烯酸酯成本非常高。反应结束后需要固液分离，工业上合成操作麻烦。并且得到的产物烯烃选择性低，反式产物比顺式产物比例只有7∶1，产物需要分离，分离困难。且该方法只适用于单取代的苯甲醛类底物，反应适用底物少(Chem.Sci.2013，4，1674-1679)。
式(8)所报道的方法用2-氟-3-氧代-3-苯丙酸乙酯与醛类化合物在当量碳酸铯的条件下合成α-氟代丙烯酸酯。而2-氟-3-氧代-3-苯丙酸乙酯价格昂贵，需要预先合成，且合成中需要使用价格较贵的selectfluor或者毒性很大的氟气。另外该方法需要使用当量的碳酸铯，碳酸铯碱性强、价格贵。工业合成需要固液分离，操作麻烦。因此该反应是一个两步的过程，合成麻烦，成本大 (Synlett 2015，26，127-132)。
上述所述是一些合成α-氟代丙烯酸酯的传统合成方法，近来过渡金属催化合成α-氟代丙烯酸酯的一些反应被研究者报道。如Samuel Couve-Bonnaire报道的芳基碘苯和2-氟丙烯酸甲酯在三氟乙酸钯催化下的偶联反应(式9)，三氟乙酸钯价格昂贵，并且该反应需要使用2个当量的碳酸银，碳酸银价格贵，属于贵金属。因此该方法合成成本大，应用价值有限(Org.Lett.2016，18， 540-543)。
2019年Yu Da-Gang等人报道了铜催化谐二氟烯烃和二氧化碳的反应，用于合成α-氟代丙烯酸酯(式10)。该反应需要使用3.5个当量的叔丁醇锂和1.5 个当量的联硼酯，叔丁醇锂碱性强，价格贵。同时，联硼酯价格也比较昂贵，反应成本比较大。另外谐二氟烯烃需要预先从醛类化合物制备，因此该反应需要两步反应(ACS Catal.2019，9，6987-6992)。
α-氟代丙烯酸酯在药物活性分子中有着广泛的存在，α-氟代丙烯酸酯的高效、便捷、经济的合成有着巨大的价值。而前人合成α-氟代丙烯酸酯的方法都有很大的缺点。反应条件苛刻、需要使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂及当量的添加剂，合成成本大，操作危险。
发明内容
本发明针对α-氟代丙烯酸酯现有合成方法中存在的缺点，反应条件苛刻、需要使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂等缺点。本发明提供一种操作简单、原料便宜、无需使用昂贵的毒性大的试剂、反应时间短的合成α-氟代丙烯酸酯方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法，其特征在于：以醛与氟丙二酸二乙酯为原料，在氯化镁和微波加热条件下，于四氢呋喃溶剂中按下述反应式进行反应，得到具有通式(I)的Z构型α-氟代丙烯酸酯化合物，该方法产率高、原料价格便宜、产物选择性高。操作简单，合成应用价值高。
其中R为芳基或烯基取代基；
优选地，微波频率为2450MHz±15Hz；
优选地，所述氯化镁的物质的量为α，β-不饱和醛的物质的量的1倍。
优选地，所述N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量为α，β-不饱和醛的物质的量的1倍。
优选地，所述氟丙二酸二乙酯的物质的量为α，β-不饱和醛的物质的量的1 倍。
优选地，在四氢呋喃溶剂中微波条件下60℃反应30分钟。
该方法提供了一种原料经济、操作简单、反应时间短、无需使用毒性很大的试剂的α-氟代丙烯酸酯，该方法合成的α-氟代丙烯酸酯产物选择性高，无需分离。相比于前人的类似方法，该方法使用氯化镁为添加剂，极大的缩减了合成成本(无水溴化镁1克价格大约200元，而无水氯化镁1千克只要100元)。且该方法官能团兼容性广泛，产率高。为α-氟代丙烯酸酯供了高效、便捷、经济的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行做进一步说明：
实施例1，该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，间溴苯甲醛(10mmol)，氟丙二酸二乙酯(1当量)，氯化镁(1当量)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1当量)加入当100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，微波条件下60℃反应30分钟。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为98％，产物纯度100％，产物Z∶E ＝35∶1。
实施例2
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，间氰基苯甲醛(10mmol)，氟丙二酸二乙酯，氯化镁(1 当量)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1当量)加入当100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，微波条件下60℃反应30分钟。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为97％，产物纯度100％，产物Z∶E ＝32∶1。
实施例3
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，紫苏醛(10mmol)，氟丙二酸二乙酯(1当量)，氯化镁(1 当量)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1当量)加入当100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，微波条件下60℃反应30分钟。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为96％，产物纯度100％，产物Z∶E ＝30∶1。
实施例4
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，(E，E)-2，4-己二烯醛(10mmol)，氟丙二酸二乙酯(1当量)，氯化镁(1当量)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1当量)加入当100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，微波条件下60℃反应30分钟。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为95％，产物纯度100％，产物Z∶E＝31∶1。
实施例5
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，雌酮衍生物的醛(10mmol)，氟丙二酸二乙酯，氯化镁(1 当量)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1当量)加入当100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，微波条件下60℃反应30分钟。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，分离收率为97％，产物纯度100％，产物Z∶E ＝36∶1
所用的各物质的量及反应条件同实施例进行实验拓展，以说明本发明的技术方案具有良好的官能团兼容性。
以上已将本发明做一详细说明，以上所述，仅为本发明之较佳实施例而已，当不能限定本申请实施范围，即凡依本申请范围所作均等变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖范围。
以下是以次方法合成的α-氟代丙烯酸酯具体实例。
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