一种4-（2-吡啶基）苯腈的合成方法
阅读说明：本技术 一种4-（2-吡啶基）苯腈的合成方法 (Synthesis method of 4- (2-pyridyl) benzonitrile ) 是由 顾学新 陈恬 程加铭 赵刘强 张锦涛 胡建涛 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法,属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的污染大和收率低的问题,提供一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法,其特征在于,该方法包括在无机碱存在下,在乙酰丙酮铁催化下使2-卤代吡啶与对氰基苯硼酸在醚类溶剂中进行反应,得到相应的产物4-(2-吡啶基)苯腈。本发明具有产物收率和纯度均较高的优点,产物收率达到80％以上,且能够有效的避免采用格氏试剂或锂试剂存在的反应选择性差的问题,且对环境友好的优点。(The invention relates to a method for synthesizing 4- (2-pyridyl) benzonitrile, and belongs to the technical field of synthesis of drug intermediates. In order to solve the problems of large pollution and low yield in the prior art, the method for synthesizing the 4- (2-pyridyl) benzonitrile is characterized by comprising the step of reacting 2-halopyridine with p-cyanobenzene boronic acid in an ether solvent in the presence of inorganic base under the catalysis of ferric acetylacetonate to obtain the corresponding product, namely the 4- (2-pyridyl) benzonitrile. The method has the advantages of high product yield and purity, high product yield of over 80 percent, capability of effectively avoiding the problem of poor reaction selectivity caused by the adoption of a Grignard reagent or a lithium reagent, and environmental friendliness.)
技术领域
本发明涉及一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，属于药物中间体合成
技术领域
。背景技术
阿扎那韦(商品名为Reyataz，锐艾妥)是第二代氮杂多肽类HIV蛋白酶抑制药，由百时美施贵宝(BMS)公司研制。2003年6月20日通过FDA批准首次在美国上市。该药可以选择性抑制病毒特异的Gap和Gap-Pol多聚蛋白，从而阻止成熟病毒颗粒的形成。体外试验表明，该药对奈韦拉平、阿巴卡韦等药物具有拮抗作用，与其他蛋白酶抑制剂以及去羟肌苷、拉米夫定等联用有加成作用而且不增加细胞毒性。阿扎那韦与其他抗逆转录酶药物联用治疗，耐受性较好，常见不良反应为轻度至中度的恶心、头痛、腹泻、皮疹等。
中间体4-(2-吡啶基)苯腈作为阿扎那韦的主要中间体，现有的大多通过采用2-氯吡啶与对氰基苯硼酸在钯、镍等贵金属的催化下进行反应，或是通过在膦配体或NHC配体等特殊配体催化作用下进行，但是，采用钯等贵金属虽具有较好的产物收率和质量要求，但是其价格昂贵，并不利于工业化生产，而采用镍催化，其本身具有毒性大的问题，对人体健康会有影响，并不利于安全生产；现有的也有通过格氏试剂或锂试剂进行反应，但是，该反应的选择性差，产物收率并不高，对环境的污染也较大。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，解决的问题是如何实现减少污染和提高产物收率。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
无机碱存在下，在乙酰丙酮铁催化下使式Ⅱ化合物2-卤代吡啶与式Ⅲ化合物对氰基苯硼酸在醚类溶剂中进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物4-(2-吡啶基)苯腈；
其中，式Ⅱ中，X为卤素。
通过在醚类溶剂中采用乙酰丙酮铁进行催化，能够有效的使乙酰丙酮铁与原料2-卤代吡啶中的卤素结合形成活性中间态，然后2-卤代吡啶进攻对氰基苯硼酸的硼酸基进行反应，无需采用其他配体辅助，具有很高的反应选择性，从而有效的形成产物，具体产物收率和纯度均较高的优点，产物收率达到80％以上；同时，通过采用乙酰丙酮铁进行催化，能够有效的解决现有采用钯等催化存在成本高的问题，也能够有效的避免采用格氏试剂或锂试剂存在的反应选择性差的问题，且采用的乙酰丙酮铁也具有无毒无污染的优点，具有环境友好，减少了对环境的污染。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述卤素为氯、溴或碘。具有原料易得的优点，也更有利于与乙酰丙酮铁形成活性中间态，提高反应效率，最好是卤素为溴。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述反应的温度为45℃～65℃。通过采用上述催化剂进行催化反应，能够使反应在较温和的温度下进行，更有利于生产操作，且也有利于减少杂质的产生，提高产物纯度质量的效果。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述醚类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚和甲基叔丁醚中的一种或几种。能够使反应温和进行，易于回收的优点。通过采用上述醚类溶剂能够更好的促进反应的进行，提高转化率和产物收率的效果。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，无机碱的存在能够促进反应的进行，能够避免原料的空间位阻对于反应的影响，使反应有效进行，这里的无机碱可以采用碱金属盐或碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；也可采用碳酸钠或碳酸钾等相对碱性弱一点的弱碱性物质。作为优选，所述无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。能够更好的减少副产物的产生，更好的保证产物的纯度质量要求。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，所述式Ⅱ化合物2-卤代吡啶与式Ⅲ化合物对氰基苯硼酸的摩尔比为1：1.0～1.1。使原料在基本摩尔当量的用量情况下进行反应，能够更充分的利用原料，减少原料的浪费和杂质的产生。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物2-卤代吡啶、乙酰丙酮铁和无机碱的摩尔比为1：0.05～0.15：2.0～2.5。
在上述4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法中，作为优选，所述反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括将反应液进行蒸馏除去溶剂，得到相应的浓缩物，再向浓缩物中加水和非水溶性溶剂进行搅拌后，静置、分层，收集有机层，再进行析晶，得到相应的式I化合物4-(2-吡啶基)苯腈。能够有效的分离出产物，以及通过水和非水溶性溶剂的加入，能够有效的除去无机盐等杂质，更好的提高产物的纯度质量。上述水和非水溶性有机溶剂的加入量根据需要加入即可，最好使水的加入量为原料式Ⅱ化合物质量的3～5倍；非水溶性有机溶剂的用量为原料式Ⅱ化合物质量的4～8倍均可。作为进一步的优选，所述非水溶性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
本4-(2-吡啶基)苯腈的合成方法，可采用以下化学反应方程式表示：
这里的乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)的结构示如下：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明具有很高的反应选择性，从而有效的形成产物，具体产物收率和纯度均较高的优点，产物收率达到80％以上。
2通过采用乙酰丙酮铁进行催化，能够有效的解决现有采用钯等催化存在成本高的问题，也能够有效的避免采用格氏试剂或锂试剂存在的反应选择性差的问题，且对环境友好的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在250ml三口瓶内加入2-溴吡啶15.8g(0.1mol)、对氰基苯硼酸16.17g(0.11mol)、乙酰丙酮铁5.29g(0.015mol)、碳酸钾27.6g(0.2mol)和溶剂乙二醇单甲醚100g，然后搅拌下加热升温至55℃进行保温反应4.5h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入50ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌10min，静置、分液，收集有机相，水层用20ml乙酸乙酯萃取，合并收集的有机相，用5g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入400ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.5g，收率80.7％，纯度达到98％以上。
实施例2
在250ml三口瓶内加入2-溴吡啶15.8g(0.1mol)、对氰基苯硼酸15.43g(0.105mol)、乙酰丙酮铁4.59g(0.013mol)、碳酸钾30.36g(0.22mol)和溶剂乙二醇单甲醚120g，然后搅拌下加热升温至60℃进行保温反应5h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入75ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌15min，静置、分液，收集有机相，水层用30ml乙酸乙酯萃取，合并收集的有机相，用7.5g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入600ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.62g，收率81.2％，纯度达到98.2％。
实施例3
在250ml三口瓶内加入2-溴吡啶15.8g(0.1mol)、对氰基苯硼酸16.17g(0.11mol)、乙酰丙酮铁3.53g(0.01mol)、碳酸钠26.5g(0.25mol)和溶剂乙二醇二甲醚130g，然后搅拌下加热升温至50℃进行保温反应5h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入75ml水和150ml二氯甲烷，搅拌15min，静置、分液，收集有机相，水层用30ml二氯甲烷萃取，合并收集的有机相，用7.5g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入600ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.52g，收率80.8％，纯度达到98.1％。
实施例4
在250ml三口瓶内加入2-溴吡啶15.8g(0.1mol)、对氰基苯硼酸15.43g(0.105mol)、乙酰丙酮铁4.24g(0.012mol)、碳酸钠24.4g(0.23mol)和溶剂甲基叔丁醚110g，然后搅拌下加热升温至45℃进行保温反应6h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入75ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌15min，静置、分液，收集有机相，水层用30ml乙酸乙酯萃取，合并收集的有机相，用7.5g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入600ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.78g，收率82.1％，纯度达到98.25％。
实施例5
在250ml三口瓶内加入2-溴吡啶15.8g(0.1mol)、对氰基苯硼酸16.17g(0.11mol)、乙酰丙酮铁4.59g(0.013mol)、碳酸钾30.36g(0.22mol)和溶剂甲基叔丁醚120g，然后搅拌下加热升温至65℃进行保温反应4h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入80ml水和150ml二氯甲烷，搅拌15min，静置、分液，收集有机相，水层用30ml二氯甲烷萃取，合并收集的有机相，用8g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入600ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.8g，收率82％，纯度达到98.5％。
实施例6
在250ml三口瓶内加入2-氯吡啶11.3g(0.1mol)、对氰基苯硼酸15.43g(0.105mol)、乙酰丙酮铁3.53g(0.01mol)、碳酸钠24.4g(0.23mol)和溶剂甲基叔丁醚110g，然后搅拌下加热升温至50℃进行保温反应5h，反应结束后，控制温度在45℃下进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，然后加入75ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌15min，静置、分液，收集有机相，水层用30ml乙酸乙酯萃取，合并收集的有机相，用8.0g硫酸镁干燥30min后，过滤，收集滤液，向滤液中加入600ml正己烷进行充分析晶，过滤，得到固体湿品进行烘干，得产物4-(2-吡啶基)苯腈14.7g，收率81.7％，纯度达到98.4％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
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